Name: intratracheal administration of dry powder formulation in mice
Uploaded: 2020-07-25T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice at JoVE.com

Авторы хотели бы поблагодарить г-на Рэя Ли, г-на ХК Леунга и г-на Уоллеса Со за их добрую помощь в создании источника света и порошкового insufflator; и Основной фонд факультета для оказания помощи в визуализации животных. Работа была поддержана Советом по грантам на исследования, Гонконг (17300319).

Эксперименты, проведенные в этом исследовании, были одобрены Комитетом по использованию живых животных для обучения и исследований (CULATR), Университетом Гонконга. Сухой порошок формулировки, подготовленные спрей замораживания сушки (SFD), содержащий 0,5% люциферазы посыльного РНК (мРНК), 5% ...

<ol>
	<li>Newman, S. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Drug+delivery+to+the+lungs:+challenges+and+opportunities.">Drug delivery to the lungs: challenges and opportunities.</a> Therapeutic Delivery. 8 (8), 647-661 (2017).</li><li>Setter, S. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+dry+powder+insulin+for+the+treatment+of+diabetes+mellitus.">Inhaled dry powder insulin for the treatment of diabetes mellitus.</a> Clinical Therapeutics. 29 (5), 795-813 (2007).</li><li>Muralidharan, P., Hayes, D., Mansour, H. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dry+powder+inhalers+in+COPD,+lung+inflammation+and+pulmonary+infections.">Dry powder inhalers in COPD, lung inflammation and pulmonary infections.</a> Expert Opinion on Drug Delivery. 12 (6), 947-962 (2015).</li><li>de Boer, A. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dry+powder+inhalation:+past,+present+and+future.">Dry powder inhalation: past, present and future.</a> Expert Opinion on Drug Delivery. 14 (4), 499-512 (2017).</li><li>Das, S., Tucker, I., Stewart, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+dry+powder+formulations+for+treating+tuberculosis.">Inhaled dry powder formulations for treating tuberculosis.</a> Current Drug Delivery. 12 (1), 26-39 (2015).</li><li>Okamoto, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stability+of+chitosan-pDNA+complex+powder+prepared+by+supercritical+carbon+dioxide+process.">Stability of chitosan-pDNA complex powder prepared by supercritical carbon dioxide process.</a> International Journal of Pharmaceutics. 290 (1-2), 73-81 (2005).</li><li>He, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+inhaled+recombinant+human+insulin+dry+powders:+pharmacokinetics,+pharmacodynamics+and+14-day+inhalation.">Evaluation of inhaled recombinant human insulin dry powders: pharmacokinetics, pharmacodynamics and 14-day inhalation.</a> Journal of Pharmacy and Pharmacology. 71 (2), 176-184 (2019).</li><li>Durham, P. G., Young, E. F., Braunstein, M. S., Welch, J. T., Hickey, A. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+dry+powder+combination+of+pyrazinoic+acid+and+its+n-propyl+ester+for+aerosol+administration+to+animals.">A dry powder combination of pyrazinoic acid and its n-propyl ester for aerosol administration to animals.</a> International Journal of Pharmaceutics. 514 (2), 384-391 (2016).</li><li>Phillips, J. E., Zhang, X., Johnston, J. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dry+powder+and+nebulized+aerosol+inhalation+of+pharmaceuticals+delivered+to+mice+using+a+nose-only+exposure+system.">Dry powder and nebulized aerosol inhalation of pharmaceuticals delivered to mice using a nose-only exposure system.</a> JoVE (Journal of Visualized Experiments). (122), e55454 (2017).</li><li>Nahar, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vitro,+in+vivo+and+ex+vivo+models+for+studying+particle+deposition+and+drug+absorption+of+inhaled+pharmaceuticals).">In vitro, in vivo and ex vivo models for studying particle deposition and drug absorption of inhaled pharmaceuticals).</a> European Journal of Pharmaceutical Sciences. 49 (5), 805-818 (2013).</li><li>Price, D. N., Muttil, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Delivery+of+Therapeutics+to+the+Lung.">Delivery of Therapeutics to the Lung.</a> Methods in Molecular Biology. 1809, 415-429 (2018).</li><li>Chang, R. Y. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Proof-of-Principle+Study+in+a+Murine+Lung+Infection+Model+of+Antipseudomonal+Activity+of+Phage+PEV20+in+a+Dry-Powder+Formulation.">Proof-of-Principle Study in a Murine Lung Infection Model of Antipseudomonal Activity of Phage PEV20 in a Dry-Powder Formulation.</a> Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 62 (2), (2018).</li><li>Ito, T., Okuda, T., Takayama, R., Okamoto, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Establishment+of+an+Evaluation+Method+for+Gene+Silencing+by+Serial+Pulmonary+Administration+of+siRNA+and+pDNA+Powders:+Naked+siRNA+Inhalation+Powder+Suppresses+Luciferase+Gene+Expression+in+the+Lung.">Establishment of an Evaluation Method for Gene Silencing by Serial Pulmonary Administration of siRNA and pDNA Powders: Naked siRNA Inhalation Powder Suppresses Luciferase Gene Expression in the Lung.</a> Journal of pharmaceutical sciences. 108 (8), 2661-2667 (2019).</li><li>Patil, J. S., Sarasija, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+drug+delivery+strategies:+A+concise,+systematic+review.">Pulmonary drug delivery strategies: A concise, systematic review.</a> Lung India. 29 (1), 44-49 (2012).</li><li>Ihara, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Histological+Quantification+of+Gene+Silencing+by+Intratracheal+Administration+of+Dry+Powdered+Small-Interfering+RNA/Chitosan+Complexes+in+the+Murine+Lung.">Histological Quantification of Gene Silencing by Intratracheal Administration of Dry Powdered Small-Interfering RNA/Chitosan Complexes in the Murine Lung.</a> Pharmaceutical Research. 32 (12), 3877-3885 (2015).</li><li>Qiu, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effective+mRNA+pulmonary+delivery+by+dry+powder+formulation+of+PEGylated+synthetic+KL4+peptide.">Effective mRNA pulmonary delivery by dry powder formulation of PEGylated synthetic KL4 peptide.</a> Journal of Controlled Release. 314, 102-115 (2019).</li><li>Pfeifer, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dry+powder+aerosols+of+polyethylenimine+(PEI)-based+gene+vectors+mediate+efficient+gene+delivery+to+the+lung.">Dry powder aerosols of polyethylenimine (PEI)-based gene vectors mediate efficient gene delivery to the lung.</a> Journal of Controlled Release. 154 (1), 69-76 (2011).</li><li>Kim, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Doxorubicin-loaded+highly+porous+large+PLGA+microparticles+as+a+sustained-+release+inhalation+system+for+the+treatment+of+metastatic+lung+cancer.">Doxorubicin-loaded highly porous large PLGA microparticles as a sustained- release inhalation system for the treatment of metastatic lung cancer.</a> Biomaterials. 33 (22), 5574-5583 (2012).</li><li>Tonnis, W. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+novel+aerosol+generator+for+homogenous+distribution+of+powder+over+the+lungs+after+pulmonary+administration+to+small+laboratory+animals.">A novel aerosol generator for homogenous distribution of powder over the lungs after pulmonary administration to small laboratory animals.</a> European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 88 (3), 1056-1063 (2014).</li><li>Hoppentocht, M., Hoste, C., Hagedoorn, P., Frijlink, H. W., de Boer, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vitro+evaluation+of+the+DP-4M+PennCentury+insufflator.">In vitro evaluation of the DP-4M PennCentury insufflator.</a> European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 88 (1), 153-159 (2014).</li><li>Liao, Q., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Porous+and+highly+dispersible+voriconazole+dry+powders+produced+by+spray+freeze+drying+for+pulmonary+delivery+with+efficient+lung+deposition.">Porous and highly dispersible voriconazole dry powders produced by spray freeze drying for pulmonary delivery with efficient lung deposition.</a> International Journal of Pharmaceutics. 560, 144-154 (2019).</li><li>Ito, T., Okuda, T., Takashima, Y., Okamoto, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Naked+pDNA+Inhalation+Powder+Composed+of+Hyaluronic+Acid+Exhibits+High+Gene+Expression+in+the+Lungs.">Naked pDNA Inhalation Powder Composed of Hyaluronic Acid Exhibits High Gene Expression in the Lungs.</a> Molecular Pharmaceutics. 16 (2), 489-497 (2019).</li><li>Chaurasiya, B., Zhou, M., Tu, J., Sun, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Design+and+validation+of+a+simple+device+for+insufflation+of+dry+powders+in+a+mice+model.">Design and validation of a simple device for insufflation of dry powders in a mice model.</a> European Journal of Pharmaceutical Sciences. 123, 495-501 (2018).</li></ol>

В этой работе представлены изготовленные на заказ устройства для инауфляции сухого порошка и внутритрахеальной интратубации. В шаге погрузки порошка сухой порошок загружается в наконечник пипетки с гелем 200 йл. Важно, чтобы осторожно нажмите наконечник, чтобы свободные упаковки порош...

Легочный маршрут администрации предлагает различные преимущества в доставке терапевтических средств как для местных, так и для системных действий. Для лечения заболеваний легких высокая концентрация местных препаратов может быть достигнута путем доставки легочной артерии, тем самым уменьшая необходимую дозу и снижая частоту системных побочных эффектов. Кроме того, относительно низкая энзиматическая активность в легких может снизить преждевременный метаболизм наркотиков. Легкие также эффективны для поглощения препарата для системного действия из-за большой и хорошо пронизанной поверхности области, чрезвычайно тонкий слой эпителиальных клеток и высокий объем крови в легочныхкапиллярах 1.
Вдыхание сухого порошка формулировки были широко исследованы для профилактики и лечения различных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабети легочной вакцинации 2,3,4. Препараты в твердом состоянии, как правило, более стабильны, чем в жидком виде, а сухие порошковые ингаляторы более портативные и удобные для пользователя,чем небулайзеры 5,6. При разработке вдыхаемых сухих порошковых составов, безопасности, фармакокинетического профиля и терапевтической эффективности необходимо оценивать в доклинических животных моделях после легочнойадминистрации 7. В отличие от людей, которые могут активно вдыхать сухой порошок, легочная доставка сухого порошка мелким животным является сложной задачей. Необходимо установить эффективный протокол доставки сухого порошка в легкие животных.
Мыши широко используются в качестве научно-исследовательских моделей животных, потому что они экономичны, и они хорошо размножаются. Они также просты в обращении, и многие модели заболеваний хорошо зарекомендовали себя. Существует два основных подхода к введению сухого порошка в легкие мыши: ингаляция и внутритрашное введение. Для ингаляции мышь помещается в камеру только для всего тела или носа, где сухой порошок аэрозолизируется и животные дышат аэрозолем безпротеивания 8,9. Требуется дорогостоящее оборудование, а эффективность доставки лекарств низка. В то время как камера всего тела может быть технически менее сложной задачей, только нос воздействия камеры может свести к минимуму воздействие наркотиков на поверхность тела. Несмотря на это, по-прежнему трудно точно контролировать и определять дозу, доставленную в легкие. Сухой порошок в основном откладывается в области носоглотки, где слизистая оболочка имеет видное место10. Кроме того, мыши внутри камеры находятся под значительным стрессом во время процесса введения, потому что они ограничены и лишены пищи и водоснабжения11. Для внутритрахеального введения, как правило, относится к введению вещества непосредственно в трахею. Есть два различных метода для достижения этой цели: трахеотомия и оротрахеальная инотубация. Первый требует хирургической процедуры, которая делает разрез в трахее, которая является инвазивной и редко используется для порохового введения. Здесь описана только вторая методика. По сравнению с методом ингаляции, интратрахеальной администрации является более часто используемым методом для легочной доставки в мыши из-за его высокой эффективности доставки сминимальной потерей препарата 12,13. Это простой и быстрый метод, чтобы точно доставить небольшое количество порошка в течение нескольких миллиграммов к мыши. Хотя мышь анатомически и физиологически отличается от человека и анестезии требуется в процессе интубирования, внутритраковой администрации обходит верхних дыхательных путей и предлагает более эффективный способ оценки биологической деятельности сухой порошок формулировки, такие как легочное поглощение, биодоступностьи терапевтические эффекты 14,15.
Для введения сухого порошка внутритрахально, мышь должна быть интубирована, что может быть сложной задачей. В этой статье описано изготовление изготовленного на заказ сухого порошкового insufflator и устройства intubation. Продемонстрированы процедуры индубации и индуффлирования сухого порошка в легких мыши.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>BALB/c mouse</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Female; 7-9 weeks old; Body weight 20-25 g</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CleanCap Firefly Luciferase mRNA</td>
			<td>TriLink Biotechnology</td>
			<td>L-7602</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dry Powder Insufflator</td>
			<td>PennCentury</td>
			<td>Model DP-4M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ketamine 10%</td>
			<td>Alfasan International B.V.</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Light emitting diode (LED) torch</td>
			<td>Unilite Internation</td>
			<td>PS-K1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mannitol (Pearlitol 160C)</td>
			<td>Roquette</td>
			<td>450001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Non-filter round gel loading pipette tip (200 &#181;L)</td>
			<td>Labcon</td>
			<td>1034-800-000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nylon floss</td>
			<td>Reach</td>
			<td>30017050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>One milliliter syringe without needle</td>
			<td>Terumo</td>
			<td>SS-01T</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Optical fibre</td>
			<td>Fibre Data</td>
			<td>OMPF1000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PEG12KL4 peptide</td>
			<td>EZ Biolab</td>
			<td></td>
			<td>(PEG12)-KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK-NH2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plastic Pasteur fine tip pipette</td>
			<td>Alpha Labotatories</td>
			<td>LW4061</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Three-way stopcock</td>
			<td>Braun</td>
			<td>D201</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xylazine 2%</td>
			<td>Alfasan International B.V.</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zerostat 3 anti-static gun</td>
			<td>MILTY</td>
			<td>5036694022153</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

intratracheal administration of dry powder formulation in mice

При разработке ингаляционных сухих порошковых составов необходимо оценивать их биологическую деятельность в доклинковых моделях животных. В настоящем документе вводится неинвазивный метод внутритрахальной доставки сухого порошка у мышей. Представлено устройство для погрузки сухого порошка, которое состоит из наконечника трубы для загрузки геля 200 йл, подключенного к шприцу 1 мл через трехгосукайку. Небольшое количество сухого порошка (1-2 мг) загружается в наконечник пипетки и рассеивается на 0,6 мл воздуха в шприце. Поскольку советы пипетки одноразовые и недорогие, различные сухие порошковые составы могут быть загружены в различные советы заранее. Различные составы могут быть оценены в одном и том же эксперименте на животных без очистки устройства и заправки дозы, тем самым экономя время и устраняя риск перекрестного загрязнения из остаточного порошка. Степень дисперсии порошка может быть проверена количеством порошка, оставшегося в наконечнике пипетки. Протокол иносубации в мыши с пользовательским источником света и направляющей канюлей включен. Правильная инотубация является одним из ключевых факторов, влияющих на внутритрахеавную доставку сухой порошковой формулировки в глубокую область легких мыши.

Когда сухой порошок insufflator используется для доставки порошка аэрозоля в легкие животного, объем воздуха, используемого имеет решающее значение, поскольку это влияет на безопасность, а также эффективность дисперсии порошка. Для оптимизации метода для разгона сухого порошка (1 мг спрея с...

Watch this Scientific Journal Video about Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice at JoVE.com

Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice

Сухие порошковые составы для ингаляции имеют большой потенциал в лечении респираторных заболеваний. Перед поступлением в исследования на человека необходимо оценить эффективность формулировки сухого порошка в доклинических исследованиях. Представлен простой и неинвазивный метод введения сухого порошка у мышей по внутритрахийому маршруту.

Внутритрахийное администрирование сухой порошковой формулировки у мышей

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper ...

Research

JoVE Journal

Medicine

A Novel Surgical Approach for Intratracheal Administration of Bioactive Agents in a Fetal Mouse Model

Новый хирургический подход к интратрахеального введения биологически активных веществ в фетальный модель мыши

Prenatal pulmonary delivery of cells, genes or pharmacologic agents could provide the basis for new therapeutic strategies for a variety of genetic and ...

Intranasal Administration of CNS Therapeutics to Awake Mice

Интраназального введения ЦНС терапии, чтобы Awake Мыши

Intranasal administration is a method of delivering  therapeutic agents to the central nervous system (CNS). It is  non-invasive and allows large ...

Carotid Artery Infusions for Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Taxanes in Mice

Сонной артерии Настои для Фармакокинетические и фармакодинамические анализ Таксаны в мышах

When proposing the use of a drug, drug combination, or drug delivery into a novel system, one must assess the pharmacokinetics of the drug in the study ...

Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System

Сухой порошок и Небулайзерная Аэрозоль Вдыхание Pharmaceuticals Доставляется мышей Используя нос только экспозиционная система

Obstructive respiratory diseases like asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are currently treated by inhaled anti-inflammatory and ...

A Pleural Effusion Model in Rats by Intratracheal Instillation of Polyacrylate/Nanosilica

Модель плеврального выпота в крыс на трахею инстилляции полиакрилат/Nanosilica

Pleural effusion is a prevalent clinical finding of many pulmonary diseases. Having a useful animal pleural effusion model is very important to study ...

Inducing Acute Lung Injury in Mice by Direct Intratracheal Lipopolysaccharide Instillation

Индуцирование острая травма легких у мышей путем прямого внутричехального липополисахарида интиллация

Airway administration of lipopolysaccharide (LPS) is a common way to study pulmonary inflammation and acute lung injury (ALI) in small animal models. ...

Establishment of a Severe Dry Eye Model Using Complete Dacryoadenectomy in Rabbits

Создание тяжелой модели сухого глаза с использованием полной Dacryoadenectomy у кроликов

Dry eye disease (DED) is a complex disease with multiple etiologies and variable symptoms, having ocular surface inflammation as its key pathophysiologic ...

Intratracheal Instillation of Stem Cells in Term Neonatal Rats

Интрачехное закапывание стволовых клеток в термине неонатальных крыс

Prolonged exposure to high concentrations of oxygen leads to inflammation and acute lung injury, which is similar to human bronchopulmonary dysplasia ...

A Minimally Invasive Method for Intratracheal Instillation of Drugs in Neonatal Rodents to Treat Lung Disease

Минимально инвазивный метод интратрахеальной инстилляции препаратов у новорожденных грызунов для лечения заболеваний легких

Treatment of neonatal rodent with drugs instilled directly into the trachea could serve as a valuable tool to study the impact of a locally administered ...