Name: implantation of osmotic pumps and induction of stress to establish a symptomatic, pharmacological mouse model for dyt/park-atp1a3 dystonia
Uploaded: 2020-09-12T15:00:00
Duration: 10 min 41 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Implantation of Osmotic Pumps and Induction of Stress to Establish a Symptomatic, Pharmacological Mouse Model for DYT/PARK-ATP1A3 Dystonia at JoVE.com

इस काम को संघीय शिक्षा और अनुसंधान मंत्रालय (बीएमबीएफ डिस्ट्रेक्ट से सीडब्ल्यूआई) और इंटरडिसिप्लिनरी सेंटर फॉर क्लीनिकल रिसर्च (IZKF) द्वारा Würzburg विश्वविद्यालय (Z2-CSP3 से एलआर) में समर्थित किया गया था। लेखक लुइसा फ्रीस, केली रोह्म, वेरोनिका सेंगर और हेके मेंज़ेल और उनकी तकनीकी सहायता के साथ-साथ पशु देखभाल के लिए हेल्गा ब्रूनर का धन्यवाद करते हैं।

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	<li>DeAndrade, M. P., Yokoi, F., van Groen, T., Lingrel, J. B., Li, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterization+of+Atp1a3+mutant+mice+as+a+model+of+rapid-onset+dystonia+with+parkinsonism.">Characterization of Atp1a3 mutant mice as a model of rapid-onset dystonia with parkinsonism.</a> Behavioural Brain Research. 216 (2), 659-665 (2011).</li><li>Dang, M. 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W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Striatal+dopaminergic+dysregulation+and+dystonia-like+movements+induced+by+sensorimotor+stress+in+a+pharmacological+mouse+model+of+rapid-onset+dystonia-parkinsonism.">Striatal dopaminergic dysregulation and dystonia-like movements induced by sensorimotor stress in a pharmacological mouse model of rapid-onset dystonia-parkinsonism.</a> Experimental Neurology. 323, 113109 (2020).</li><li>Fernagut, P. O., Diguet, E., Bioulac, B., Tison, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MPTP+potentiates+3-nitropropionic+acid-induced+striatal+damage+in+mice:+reference+to+striatonigral+degeneration.">MPTP potentiates 3-nitropropionic acid-induced striatal damage in mice: reference to striatonigral degeneration.</a> Experimental Neurology. 185 (1), 47-62 (2004).</li><li>Guyenet, S. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+simple+composite+phenotype+scoring+system+for+evaluating+mouse+models+of+cerebellar+ataxia.">A simple composite phenotype scoring system for evaluating mouse models of cerebellar ataxia.</a> Journal of Visualized Experiments. 39, 1787 (2010).</li><li>Ip, C. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tor1a+/-+mice+develop+dystonia-like+movements+via+a+striatal+dopaminergic+dysregulation+triggered+by+peripheral+nerve+injury.">Tor1a+/- mice develop dystonia-like movements via a striatal dopaminergic dysregulation triggered by peripheral nerve injury.</a> Acta Neuropathologica Communications. 4, 108 (2016).</li></ol>

लेखकों के पास खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

यह DYT/PARK-ATP1A3 औषधीय माउस मॉडल बेसल गंगलिया और सेरिबैलम में सोडियम-पोटेशियम आयन पंप के अवरोध के साथ-साथ तनाव जोखिम से संबंधित परिवर्तनों के द्वारा प्रेरित इंट्रासैरेब्रल संरचनात्मक और न्यूरोकेमिकल परिवर्तनों के विस्तृत विश्लेषण के लिए अनुमति देता है। चूहों के मामले में, अधिकतम दो ऑस्मोटिक पंपों को चमड़े के नीचे प्रत्यारोपित किया जा सकता है। हम यहां एक कैनुला के अलावा एक विभाजन एडाप्टर से जुड़े डबल कैनुला को लागू करके कई मस्तिष्क संरचनाओं के लिए पुरानी दवा वितरण का ब्यौरा देने वाली एक विधि प्रस्तुत करते हैं। इस पद्धति का उपयोग किसी भी आवेदन के लिए किया जा सकता है जिसके लिए कई मस्तिष्क संरचनाओं को एक साथ और लंबे समय तक प्रेरित किया जा सकता है।
हम एक दुर्लभ आंदोलन विकार का एक माउस मॉडल पेश करते हैं, जहां रोगियों को तनाव के संपर्क में आने के बाद स्थायी लक्षण विकसित होते हैं। यह माना जीन पर्यावरण बातचीत अभी भी अच्छी तरह से समझ में नहीं आ रहा है, लेकिन DYT में प्रमुख pathomechanisms में से एक का प्रतिनिधित्व कर सकते है/ चूहों को तनाव से अवगत कराने के विभिन्न तरीके अतीत में प्रकाशित किए गए हैं और इसमें बिजली के पैर के झटके, निरोधक, ठंडा या गर्म वातावरण और विभिन्न गंध11,12,,13के संपर्क में शामिल हैं।, अनुवाद मूल्य के साथ एक हल्के तनाव कारक के लिए चूहों को बेनकाब करने के प्रयास में, हम यहां मोटर कार्यों को चुनौती देने के लिए चूहों के दोहराव वाले अधीनता का वर्णन करते हैं। ध्रुव परीक्षण के लिए, ouabain-perfused जानवरों सामने अंगों और हिंडलिम्ब्स के अनैच्छिक अतिव्यवसंगतता का पता चला । ये आंदोलन जानवरों की 4-मिनट वीडियो रिकॉर्डिंग के साथ-साथ पूंछ निलंबन परीक्षण के दौरान देखे गए डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों के समान थे। चुनौतीपूर्ण मोटर कार्यों के रूप में हल्के तनाव का उपयोग मोटर लक्षण या न्यूरोडिजेनरेशन दिखाने वाले अन्य माउस मॉडलों में उपयोगी साबित हो सकता है, जहां जीन-पर्यावरणीय बातचीत बड़े पैमाने पर रोग प्रगति की डिग्री को प्रभावित करती है।
चूहों में असामान्य आंदोलनों और मुद्राओं को वर्गीकृत करने के लिए पूर्वनिर्धारित व्यवहार कार्यों के साथ-साथ रेटिंग तराजू की सामान्य कमी है। अधिकांश उपलब्ध मोटर कार्यों से अविशिष्ट असामान्यताएं प्रकट होती हैं, जैसे कि हिंडलिब क्लैपिंग, जो न्यूरोडिजेनरेशन18, 19,19के साथ आंदोलन विकारों के कई माउस मॉडलों में एक प्रसिद्ध घटना है। फेनोटाइप के उचित लक्षण वर्णन के लिए, हालांकि यह विश्लेषण करना आवश्यक है कि माउस मॉडल बीमारी की मुख्य विशेषताओं को पुनः रीकैपिटुलेट करता है या नहीं। इसके साथ ही, हम डिस्टोनिया माउस मॉडल15,,16में मोटर विकलांगता के आकलन के लिए पहले उपयोग किए जाने वाले डिस्टोनिया रेटिंग स्केल का संशोधित संस्करण प्रस्तुत करते हैं। हमने इसके अतिरिक्त पूंछ निलंबन परीक्षण के लिए एक पर्यवेक्षक-आधारित स्कोरिंग प्रणाली विकसित की है, जिसे मानव डिस्टोनिया के नैदानिक रेटिंग तराजू के समान स्थापित किया गया था। दोनों रेटिंग तराजू ouabain-perfused में एक काफी अधिक स्कोर दिखाने के लिए, ouabain-perfused, गैर तनावग्रस्त जानवरों के साथ ही वाहन perfused जानवरों की तुलना में चूहों पर बल दिया । किसी भी पर्यवेक्षक आधारित स्कोरिंग प्रणाली की कमियां लगातार स्कोरिंग सुनिश्चित करने के लिए और पर्यवेक्षक परिवर्तनशीलता को कम करने के साथ-साथ रेटर के संभावित पूर्वाग्रह के खतरे को कम करने के लिए रेटर्स का आवश्यक प्रशिक्षण है, अगर समूह के विश्लेषण के लिए पूरी तरह से अंधा नहीं है । हालांकि, पर्यवेक्षक आधारित स्कोरिंग सिस्टम अभी भी फेनोटाइप की विशेषता के लिए एक आसानी से सुलभ विधि प्रस्तुत करते हैं और विश्लेषण किए गए माउस मॉडल के अनुकूल हो सकते हैं, जैसा कि डिस्स्टोनिया जैसे आंदोलनों के मूल्यांकन के लिए वर्तमान परियोजना में किया गया है। विभिन्न रेटर्स के बीच लगातार स्कोरिंग सुनिश्चित करने के लिए, प्रशिक्षण वीडियो उपलब्ध कराए जाने चाहिए। किसी भी संभावित पूर्वाग्रह को कम करने के लिए, यह सिफारिश की जाती है कि विभिन्न रेटर्स एक ही वीडियो क्लिप स्कोर करते हैं और व्यक्तिगत स्कोर औसत होते हैं। इस काम के भीतर उल्लिखित दोनों स्कोरिंग सिस्टम जानवरों में डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों की उपस्थिति दर्ज करते हैं। रेटिंग तराजू को एक परियोजना के भीतर विशिष्ट आवश्यकताओं के अनुसार अनुकूलित किया जा सकता है, जैसा कि पहले आईपी एट अल द्वारा किया गया था, जहां पूरी तरह से हिंडलंब्स को डिस्टोनिया 1 (DYT-TOR1A)20के लिए माउस मॉडल में डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों के लिए रन बनाए गए थे। रेटिंग तराजू को अन्य पहले प्रकाशित स्कोरिंग सिस्टम द्वारा पूरित किया जा सकता है, उदाहरण के लिए कृंतक में ब्रैडीकिनेसिया की डिग्री का आकलन किया जा सकता है जैसा कि काल्डेरॉन एट अल द्वारा लोकोमोशन विकलांगता स्कोर के साथ कियाजाताहै।

मस्तिष्क में सीधे एक निरंतर दवा वितरण के फायदे कई हैं। दोहराव और लगातार इंजेक्शन, जो जानवरों के लिए एक अनावश्यक तनाव कारक का प्रतिनिधित्व करते हैं, से बचा जा सकता है और दवा की अधिक स्थिर इंट्रासर्ब्रल एकाग्रता प्राप्त की जा सकती है। यह विशेष रूप से मान्य है जब व्यवस्थित रूप से प्रशासित दवाएं आसानी से रक्त मस्तिष्क बाधा में प्रवेश करने में विफल हो जाती हैं। इसके अलावा, ऑस्मोटिक पंपों के माध्यम से पुरानी दवा वितरण सब्सट्रेट्स के स्थानीयकृत वितरण के लिए अनुमति देता है जो अन्यथा सिस्टम-वाइड दुष्प्रभाव होंगे। दवाओं को वांछित मस्तिष्क संरचनाओं में लक्षित तरीके से वितरित किया जा सकता है, परिणामस्वरूप प्रभाव को सीधे पता लगाया जा सकता है। इसका उपयोग अनुप्रयोगों की एक सरणी के लिए किया जा सकता है, जैसे चिकित्सीय प्रभावों का अध्ययन और साथ ही रोगविज्ञान का अध्ययन। डिस्टोनिया के लिए एक औषधीय माउस मॉडल बनाने के लिए यहां परियोजना में इस अंतिम आवेदन का उपयोग किया गया था।
डिस्टोनिक सिंड्रोम का विश्लेषण और समझ, जो तीसरे सबसे आम आंदोलन विकार का प्रतिनिधित्व करता है, इस तथ्य से भारी सीमित रहा है कि आनुवंशिक पशु मॉडल रोगग्रस्त मानव के साथ-साथ रोगविज्ञान में पाए जाने वाले रोग फेनोटाइप को पुन: पेश करने में विफल रहते हैं। यह मुद्दा डिस्टोनिक सिंड्रोम तक ही सीमित नहीं है, लेकिन वास्तव में आंदोलन विकारों के क्षेत्र में कई ट्रांसजेनिक कृंतक मॉडल से संबंधित है1,,2। ट्रांसजेनिक कृंतक मॉडलों में फेनोटाइप की कमी का कारण अत्यधिक प्रभावी प्रतिपूरक तंत्र पर आधारित हो सकता है3. डिस्टोनिया के मामले में, बीमारी अनैच्छिक मांसपेशियों के संकुचन की विशेषता है जिससे घुमावदार आंदोलन और असामान्य मुद्राएं4होती हैं। डिस्टोनिक लक्षणों के माध्यमिक कारणों (यानी, मस्तिष्क की चोट) के अध्ययन ने इन मोटर असामान्यताओं की अभिव्यक्ति में शामिल संरचनाओं की पहचान करने में मदद की है, जैसे बेसल गैंगलिया5। डिस्टोनिया के वंशानुगत रूपों के ब्रेन इमेजिंग अध्ययनों में मोटर नियंत्रण और संवेदी एकीकरण6,7के लिए उत्तरदायी लगभग सभी मस्तिष्क क्षेत्रों में कार्यात्मक असामान्यताएं दिखाई गई हैं । हालांकि, कृंतक मॉडल अभी भी आणविक और बड़े पैमाने पर नेटवर्क स्तर पर तंत्रिका रोगों की समझ को गहरा करने के साथ-साथ चिकित्सीय विकल्पों के विकास के लिए आवश्यक हैं। यह वह जगह है जहां औषधीय माउस मॉडल एक बीमारी के नैदानिक और रोग सुविधाओं को अधिक सटीक तरीके से दोहराने की संभावना प्रदान करते हैं।
रैपिड-शुरुआत डिस्टोनिया-पार्किंसंसवाद (DYT/PARK-ATP1A3; आरडीपी; DYT12) डिस्टोनिया के वंशानुगत रूपों में से एक है। यह ATP1α3 जीन में नुकसान-समारोह म्यूटेशन के कारण होता है, जो एनए+ /K+-ATPase8के α3-subunit के लिए एन्कोड करता है ।+ इसके अलावा, यह माना जाता है कि जीन उत्परिवर्तन वाहक एक तनावपूर्ण घटना के संपर्क में आने के बाद लगातार सामान्यीकृत डिस्टोनिया और पार्किंसंस विकसित करने से पहले वर्षों तक लक्षणों से मुक्त हो सकते हैं। दरअसल, DYT/PARK-ATP1A3 की पेनेट्रेनेस अधूरी और तनावपूर्ण घटनाएं हैं जो शारीरिक अधिक परिश्रम और अत्यधिक तापमान से लेकर शराब और संक्रमण9,,10के अधिक उपभोग तक एक ट्रिगर के रूप में कार्य कर रही हैं । DYT/पार्क-ATP1A3 का अध्ययन करने और संभावित चिकित्सीय हस्तक्षेप खोजने के लिए, कृंतक मॉडलों में तनाव पर निर्भर रोग विकास की नकल करने के लिए कई बार कोशिश की गई है । हालांकि, एक मौजूदा आनुवंशिक DYT/PARK-ATP1A3 माउस मॉडल के अलावा, जहां क्षणिक असामान्य और आक्षेप की तरह आंदोलनों हाइपोथर्मिया द्वारा प्रेरित किया गया, DYT के लिए सभी प्रकाशित आनुवंशिक माउस मॉडल/पार्क-ATP1A3 को डिस्एंट्रोनिक लक्षण1, 11,,,12का उत्पादन करने में विफल रहे हैं। 11 Calderon एट अल पहले प्रदर्शन किया है कि बेसल ganglia और जंगली प्रकार चूहों में कार्डियक ग्लाइकोसाइड ouabain के माध्यम से सेरिबैलम में द्विपक्षीय α3-उपयूनिट अवरुद्ध हल्के चाल अशांति13में परिणाम है । एक गर्म वातावरण में बिजली के पैर के झटके के लिए अतिरिक्त जोखिम एक डिस्स्टोनिक और ब्रैडीकाइनेटिक फेनोटाइप के नेतृत्व में, इस प्रकार प्रदर्शन है कि पुरानी और ouabain के लक्षित परफ्यूजन तनाव के बाद सफलतापूर्वक DYT की नकल/
हालांकि, दो घंटे की अवधि में 38-40 डिग्री सेल्सियस के गर्म वातावरण में जानवरों को बिजली के पैर के झटके से उजागर करना जानवरों में दर्द और चिंता को प्रेरित करता है, जो विशेष रूप से डिस्टोनिया के विकास से संबंधित कैटेकोलामाइन प्रणाली में परिवर्तन के आकलन के लिए भ्रामक कारकों का प्रतिनिधित्व करते हैं। इस प्रकार, हम यहां उच्च अनुवाद मूल्य के साथ एक अलग तरह के तनाव प्रतिमान का वर्णन करते हैं, जो इस तथ्य से संबंधित है कि हल्के से मध्यम व्यायाम को DYT/PARK-ATP1A3 रोगियों में ट्रिगर के रूप में वर्णित किया गया है9। इसके अलावा, दोहराव व्यायाम फोकल डिस्टोनिया14के लिए एक प्रसिद्ध ट्रिगर है । चूहों को बार-बार चुनौतीपूर्ण मोटर कार्यों के अधीन किया गया था जिसमें लकड़ी के ध्रुव ("ध्रुव परीक्षण") के तीन उतरते हैं और रोटरोद उपकरण ("रोटारोड प्रदर्शन परीक्षण") पर तीन रन शामिल हैं। 50 सेमी लकड़ी के पोल के शीर्ष पर जानवरों की नियुक्ति जानवरों को नीचे उतरने के लिए मजबूर करने के लिए उपयोग की जाती थी, रोतारोड उपकरण चूहों को घूर्णन रॉड पर रखकर जबरन गतिविधि के अधीन करने के लिए नियोजित किया गया था।
डिस्टोनिया के लिए माउस मॉडल के मोटर फेनोटाइप का लक्षण वर्णन पूर्वनिर्धारित परीक्षणों और स्कोर की कमी के कारण विशेष रूप से चुनौतीपूर्ण है। हालांकि, कृंतक13, 15, 16,15,16में डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों की गंभीरता और वितरण का मूल्यांकन करने के लिए पिछले वर्षों में मोटर विकलांगता मूल्यांकन के एक भिन्नता का बार-बार उपयोग किया गया है। हम यहां डिस्टोनिया रेटिंग स्केल का एक संशोधित संस्करण प्रस्तुत करते हैं, जो चार मिनट की समय अवधि में मनाए जाने पर जानवरों के डिस्टोनिया जैसे फेनोटाइप का मूल्यांकन करने में प्रभावी साबित हुआ । डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों का आकलन करने की दूसरी विधि के रूप में, हम पूंछ निलंबन परीक्षण के दौरान असामान्य आंदोलनों के आकलन के लिए एक नव-विकसित स्कोरिंग प्रणाली पेश करते हैं। यह आगे के अंगों, हिंडिंबों के साथ-साथ ट्रंक की आवृत्ति और अवधि की अनुमति देता है।

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>0.9% saline</td>
			<td>Fresenius Kabi</td>
			<td></td>
			<td>PZN06178437</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alzet osmotic pumps</td>
			<td>Durect</td>
			<td>4317</td>
			<td>model 1002, &#64258;owrate 0.25 &#956;L/h</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anchor Screws</td>
			<td>AgnTho&#39;s</td>
			<td>MCS1x2</td>
			<td>2 mm long with a thread of 1mm O.D.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bulldog Clamps</td>
			<td>Agntho&#39;s</td>
			<td>13-320-035</td>
			<td>straight, 3.5 cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bupivacain 0.25% Jenapharm</td>
			<td>mibe GmbH Arzneimittel</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cannula and Minipump Holder</td>
			<td>Stoelting</td>
			<td>51636</td>
			<td>designed to hold 3.4 mm cannula heads</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cannula Bifurcation</td>
			<td>Plastics One</td>
			<td>21Y</td>
			<td>custom made</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cannula tubing</td>
			<td>Plastics One</td>
			<td>C312VT/PKG</td>
			<td>vinyl, 0.69 mm x 1.14 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dumont #5SF forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11252-00</td>
			<td>fine forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>eye cream Bepanthen</td>
			<td>Bayer Vital GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gas Anesthesia Mask for Stereotaxic, Mouse</td>
			<td>Stoelting</td>
			<td>56109M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hardened fine scissors</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14090-09</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High Speed Rotary Micromotor Kit</td>
			<td>Foredom</td>
			<td>K.1070-2</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane CP 1 mL/mL, 250 mL</td>
			<td>cp-pharma</td>
			<td>1214</td>
			<td>prescription needed</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane System Dr&#228;ger Vapor 19.3</td>
			<td>Dr. Wilfried M&#252;ller GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Kallocryl A/C</td>
			<td>Speiko</td>
			<td>1615</td>
			<td>dental cement, liquid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Kallocryl CPGM rot</td>
			<td>Speiko</td>
			<td>1692</td>
			<td>dental cement, red powder</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mouse and neonates adaptor</td>
			<td>Stoelting Co.</td>
			<td>51625</td>
			<td>adaptor for mice for a traditional U-frame</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>needle holder</td>
			<td>KLS Martin Group</td>
			<td>20-526-14</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Non-Rupture Ear Bars and Rubber Tips f/ Mouse Stereotaxic</td>
			<td>Stoelting Co.</td>
			<td>51649</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Octenisept</td>
			<td>Sch&#252;lke</td>
			<td>118211</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Osmotic Pump Connector Cannula for Mice, double</td>
			<td>Plastics One</td>
			<td>3280PD-3.0/SPC</td>
			<td>28 Gauge, length 4.0 mm, c/c distance 3.0 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Osmotic Pump Connector Cannula for Mice, single</td>
			<td>Plastics One</td>
			<td>3280PM/SPC</td>
			<td>28, Gauge, custom length 3.0 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ouabain octahydrate 250 mg</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>03125-250MG</td>
			<td>CAUTION: toxic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Precision balance</td>
			<td>Kern &#38; Sohn</td>
			<td>PFB 6000-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rectal Thermal Probe</td>
			<td>Stoelting</td>
			<td>50304</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rimadyl 50 mg/mL, injectable</td>
			<td>Zoetis</td>
			<td></td>
			<td>Carprofen, prescription needed</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rodent Warmer X1 with Mouse Heating Pad</td>
			<td>Stoelting</td>
			<td>53800M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>RotaRod Advanced</td>
			<td>TSE Systems</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>screw driver set</td>
			<td>Agntho&#39;s</td>
			<td>30090-6</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Burrs</td>
			<td>Agntho&#39;s</td>
			<td>HM71009</td>
			<td>0.9 mm &#216; burr</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Burrs</td>
			<td>Agntho&#39;s</td>
			<td>HM71014</td>
			<td>1.4 mm &#216; burr</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>StereoDrive</td>
			<td>Neurostar</td>
			<td></td>
			<td>software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stereotaxic instrument</td>
			<td>Stoelting Co.</td>
			<td></td>
			<td>custom made by Neurostar</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stereotaxic robot</td>
			<td>Neurostar</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>suture: coated vicryl, polyglatin 910</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>V797D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ThermoMixer C</td>
			<td>Eppendorf AG</td>
			<td>5382000015</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

implantation of osmotic pumps and induction of stress to establish a symptomatic, pharmacological mouse model for dyt/park-atp1a3 dystonia

आनुवंशिक रूप से संशोधित माउस मॉडल सीमाओं का सामना करते हैं, खासकर जब आंदोलन विकारों का अध्ययन करते हैं, जहां अधिकांश उपलब्ध ट्रांसजेनिक कृंतक मॉडल मानव रोग के नैदानिक पहलुओं जैसी मोटर फेनोटाइप पेश नहीं करते हैं। औषधीय माउस मॉडल रोगविज्ञान के अधिक प्रत्यक्ष अध्ययन और व्यवहार फेनोटाइप पर उनके प्रभाव की अनुमति देते हैं। मस्तिष्क कैनुलास से जुड़े ओस्मोटिक पंप स्थानीय और पुरानी दवा वितरण के माध्यम से औषधीय माउस मॉडल बनाने की संभावना को खोलते हैं। तेजी से शुरू होने वाले डिस्टोनिया-पार्किंसंस के वंशानुगत आंदोलन विकार के लिए, एनए +/K+-ATPaseके α3-सबयूनिट में नुकसान-समारोह उत्परिवर्तन ग्लाइकोसाइड ouabain के माध्यम से एक अत्यधिक विशिष्ट नाकाबंदी द्वारा नकली किया जा सकता है ।+ बेसल गंगलिया और सेरिबैलम में α3-उपइकाइकन को स्थानीय रूप से अवरुद्ध करने के लिए, जो दो मस्तिष्क संरचनाएं हैं जो तेजी से शुरू होने वाले डिस्टोनिया-पार्किंसंस के रोगजनन में भारी रूप से शामिल हैं, एक द्विपक्षीय कैनुला को स्टेरियोटैक्सिक रूप से स्ट्राइटम में प्रत्यारोपित किया जाता है और एक अतिरिक्त एकल कैनुला को सेरिबलम में पेश किया जाता है। कैनुलास विनाइल ट्यूबिंग के माध्यम से दो ऑस्मोटिक पंपों से जुड़े होते हैं, जिन्हें जानवरों की पीठ पर चमड़े के नीचे प्रत्यारोपित किया जाता है और आउबाइन की पुरानी और सटीक डिलीवरी के लिए अनुमति देते हैं। तेजी से शुरू होने वाले डिस्टोनिया-पार्किंसंस के लिए औषधीय माउस मॉडल स्पर्शोन्मुख और रोगसूचक उत्परिवर्तन वाहकों की नैदानिक और रोग सुविधाओं को पुनः रीकैपिटल करने का अतिरिक्त लाभ वहन करता है। तेजी से शुरुआत डिस्टोनिया पार्किंसंसिज्म के उत्परिवर्तन वाहकों की तरह, आउबाइन-परफ्यूस्ड चूहे तनाव के अतिरिक्त जोखिम के बाद ही डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों का विकास करते हैं। हम एक हल्के तनाव प्रतिमान प्रदर्शित करते हैं और मोटर फेनोटाइप के मूल्यांकन के लिए दो संशोधित स्कोरिंग सिस्टम पेश करते हैं।

चित्रा 4 को रौशेनबर्जर एट अल17से संशोधित किया गया है । डिस्टोनिया रेटिंग स्केल(ए)और टेल सस्पेंशन टेस्ट(बी)दोनों के डेटा विश्लेषण के लिए, प्रत्येक जानवर के लिए प्रत्येक बार बिंदु के लिए कुल स्कोर की गणना करें। प्रत्येक बार बिंदु और प्रत्येक समूह का मतलब एक उचित ग्राफ पर प्लॉट किया जाना चाहिए। मूल्यों के वितरण की जांच की जानी चाहिए और महत्व निर्धारित करने के लिए उपयुक्त सांख्यिकीय परीक्षण लागू किया जाना चाहिए । पर्याप्त संख्या में जानवरों के साथ, डिस्टोनिया रेटिंग स्केल के साथ-साथ पूंछ निलंबन परीक्षण में असामान्य आंदोलनों के आकलन के साथ एक मोटर फेनोटाइप का पता लगाया जा सकता है। डाइस्टोनिया की तरह फेनोटाइप को आउबाइन-परफ्यूस्ड, स्ट्रेसस्ड, गैर-तनावग्रस्त चूहों के साथ-साथ नियंत्रण चूहों की तुलना में दोनों आकलन में काफी अधिक मोटर स्कोर द्वारा प्रदर्शित किया जाता है।
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61635/61635fig1v2.jpg"> चित्रा 1: कैनुला और ऑस्मोटिक पंप प्रत्यारोपण के लिए मुख्य शल्य चिकित्सा कदम। (क)संकेतित निर्देशांक के लिए, बेसल गैंगलिया के लिए नामित दोहरे कैनुला के लिए और सेरिबैलम के मिडलाइन पर रखे गए एकल कैनुला के लिए छेदों को द्विपक्षीय रूप से ड्रिल करने की आवश्यकता है । जानवर के प्रत्येक तरफ दो पूरी तरह से निर्मित ऑस्मोटिक पंप दिखाए गए हैं। (ख)यह तस्वीर डेंटल सीमेंट के साथ तय किए गए सेरिबैलम में एक प्रत्यारोपित, सिंगल कैनुला दिखाती है । बेसल गैंगलिया के लिए डबल कैनुला को विभाजन एडाप्टर से जोड़ा जाना चाहिए और प्रत्यारोपण से पहले आउबिन के साथ पूर्व से भरा जाना चाहिए। (ग)तैयार प्रक्रिया की छवि । <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61635/61635fig1v2large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61635/61635fig02.jpg"> चित्रा 2: डिस्टोनिया रेटिंग स्केल के साथ डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों का आकलन। एक 4 मिनट के वीडियो के दौरान, शरीर के वितरण और अवधि के आधार पर डिस्टोनिया जैसी हरकतें की गईं । सामने के अंगों का अनैच्छिक हाइपरएक्सटेंशन, हिंडिंब के व्यापक रुख या हाइपरएक्सटेंशन के साथ-साथ किफोसिस को डिस्टोनिया की तरह आंका गया था। <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61635/61635fig02large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61635/61635fig03.jpg"> चित्र 3: पूंछ निलंबन परीक्षण के दौरान डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों का आकलन। 2 मिनट की पूंछ निलंबन परीक्षण के दौरान असामान्य आंदोलनों के लिए नव-विकसित स्कोरिंग सिस्टम कुल में 0-8 अंकों से सामने के अंगों, हिंडिंब और ट्रंक में डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों का मूल्यांकन करता है। सामने के अंगों के लिए, सामने के अंगों का एक हाइपरएक्सटेंशन और क्रॉसिंग के साथ-साथ ट्रंक की ओर एक टॉनिक फ्लेक्सन डिस्टोनिया जैसे योग्य है। हिंडलंबों के लिए अनैच्छिक हाइपरएक्सटेंशन के साथ-साथ मिडलाइन पर विस्तार के साथ रिऐक्शन को डिस्टोनिया की तरह बनाया गया था। दर्ज समय के 80% से अधिक एक ट्रंकल विरूपण एक बिंदु के साथ रन बनाए गए थे। <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61635/61635fig03large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61635/61635fig04.jpg"> चित्रा 4: डिस्टोनिया-रेटिंग स्केल और टेल सस्पेंशन टेस्ट के प्रतिनिधि ग्राफ। (क)ग्राफ में नैसीएल-परफ्यूस्ड, स्ट्रेस्ड चूहों (बिंदीदार काली रेखा), आउबाइन-परफ्यूस्ड, गैर-तनावग्रस्त चूहों (बिंदीदार नारंगी रेखा) और आउबाइन-परफ्यूस्ड, स्ट्रेस्ड चूहों (गहरे नीले रंग की रेखा) के लिए डिस्टोनिया-रेटिंग स्केल को दर्शाया गया है । हर बार बिंदु के लिए, मतलब (एसईएम) के औसत मूल्यों ± मानक त्रुटि को दिखाया जाता है। (ख)आरेख नैसीएल-perfused, तनावग्रस्त चूहों (बिंदीदार काली रेखा), ouabain-perfused, गैर तनावग्रस्त चूहों (बिंदीदार नारंगी रेखा) और ouabain-perfused, तनावग्रस्त चूहों (डार्क ब्लू लाइन) के लिए एक 2 मिनट पूंछ निलंबन परीक्षण के दौरान असामान्य आंदोलनों के आकलन से पता चलता है । सांख्यिकीय विश्लेषण डिस्टोनिया रेटिंग स्केल और पूंछ निलंबन परीक्षण स्कोरिंग के लिए किया गया था दो पूंछ मान-व्हिटनी परीक्षण का उपयोग कर । पी-वैल्यूज के बोनफेरोनी-होल्म सुधार (§) ने 72 घंटे की अवलोकन अवधि के लिए एक महत्वपूर्ण अंतर दिखाया। गहरे नीले * ouabain-perfused, जोर दिया चूहों और ouabain-perfused, गैर तनावग्रस्त चूहों चूहों, काले * NaCl-perfused, जोर दिया चूहों और ouabain-perfused के बीच महत्वपूर्ण मतभेदों को दर्शाता है, चूहों पर बल दिया के रूप में के रूप में अच्छी तरह से NaCl-perfused, जोर दिया चूहों और ouabain-perfused, गैर जोर दिया चूहों के बीच महत्वपूर्ण मतभेद । <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61635/61635fig04large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>

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Implantation of Osmotic Pumps and Induction of Stress to Establish a Symptomatic, Pharmacological Mouse Model for DYT/PARK-ATP1A3 Dystonia

हम एक फार्माकोलॉजिकल DYT/पार्क-ATP1A3 डिस्टोनिया माउस मॉडल को बेसल गैंगलिया और सेरिबैलम में कैनुलास के प्रत्यारोपण के माध्यम से उत्पन्न करने के लिए एक प्रोटोकॉल प्रदान करते हैं जो ऑस्मोटिक पंपों से जुड़ा हुआ है । हम एक मोटर चैलेंज के आवेदन और व्यवहार स्कोरिंग सिस्टम के माध्यम से फेनोटाइप के लक्षण वर्णन के माध्यम से डिस्टोनिया जैसे आंदोलनों के शामिल होने का वर्णन करते हैं।

डीवाईटी/पार्क-एटीपी1ए3 डिस्टोनिया के लिए एक लक्षण, औषधीय माउस मॉडल स्थापित करने के लिए ऑस्मोटिक पंपों का प्रत्यारोपण और तनाव का प्रेरण

Genetically modified mouse models face limitations, especially when studying movement disorders, where most of the available transgenic rodent models do ...

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Live Imaging of Nicotine Induced Calcium Signaling and Neurotransmitter Release Along Ventral Hippocampal Axons

निकोटीन प्रेरित कैल्शियम संकेतन और उदर Hippocampal Axons साथ neurotransmitter रिहाई के रहते इमेजिंग

Sustained enhancement of axonal signaling and increased neurotransmitter release by the activation of pre-synaptic nicotinic acetylcholine receptors ...

Implantation of Miniosmotic Pumps and Delivery of Tract Tracers to Study Brain Reorganization in Pathophysiological Conditions

Miniosmotic का आरोपण पंप्स और पथ Tracers की डिलिवरी pathophysiological शर्तों में ब्रेन पुनर्गठन का अध्ययन करने के लिए

Pharmacological treatment in animal models of cerebral disease imposes the problem of repeated injection protocols that may induce stress in animals and ...

Measurement &amp; Analysis of the Temporal Discrimination Threshold Applied to Cervical Dystonia

Measurement & Analysis of the Temporal Discrimination Threshold Applied to Cervical Dystonia

माप और लौकिक भेदभाव सीमा का विश्लेषण गर्भाशय ग्रीवा के दुस्तानता के लिए लागू

The temporal discrimination threshold (TDT) is the shortest time interval at which an observer can discriminate two sequential stimuli as being ...

Monitoring the Effect of Osmotic Stress on Secretory Vesicles and Exocytosis

स्रावी बुलबुले और Exocytosis पर आसमाटिक तनाव के प्रभाव की निगरानी

Amperometry recording of cells subjected to osmotic shock show that secretory cells respond to this physical stress by reducing the exocytosis activity ...

Laminectomy and Spinal Cord Window Implantation in the Mouse

माउस में लेमिनेक्टॉमी और स्पाइनल कॉर्ड विंडो प्रत्यारोपण

This protocol describes a method for spinal cord laminectomy and glass window implantation for in vivo imaging of the mouse spinal cord. An integrated ...

Autoradiography as a Simple and Powerful Method for Visualization and Characterization of Pharmacological Targets

स्वरांकन चित्रण और औषधीय लक्ष्यों के लक्षण वर्णन के लिए एक सरल और शक्तिशाली विधि के रूप में

In vitro autoradiography aims to visualize the anatomical distribution of a protein of interest in tissue from experimental animals as well as humans. The ...

Chronic Implantation of Multiple Flexible Polymer Electrode Arrays

एकाधिक लचीला पॉलिमर इलेक्ट्रोड अर्रेकेस का जीर्ण प्रत्यारोपण

Simultaneous recordings from large populations of individual neurons across distributed brain regions over months to years will enable new avenues of ...

Preparation of Peripheral Nerve Stimulation Electrodes for Chronic Implantation in Rats

चूहों में क्रोनिक इम्प्लांटेशन के लिए पेरिफेरल तंत्रिका उत्तेजना इलेक्ट्रोड की तैयारी

Peripheral nerve cuff electrodes have long been used in the neurosciences and related fields for stimulation of, for example, vagus or sciatic nerves. ...

Preparation and Implantation of Electrodes for Electrically Kindling VGAT-Cre Mice to Generate a Model for Temporal Lobe Epilepsy

It was discovered that electrical kindling of VGAT-Cre mice led to the spontaneous motor and electrographic seizures. A recent paper focused on how unique ...

Induction and Assessment of Levodopa-induced Dyskinesias in a Rat Model of Parkinson's Disease

पार्किंसंस रोग के एक चूहे मॉडल में लेवोडोपा-प्रेरित डिस्किनेसियास का प्रेरण और मूल्यांकन

Levodopa (L-DOPA) remains the gold-standard therapy used to treat Parkinson&#39;s disease (PD) motor symptoms. However, unwanted involuntary movements ...