Name: post-myocardial infarction heart failure in closed-chest coronary occlusion/reperfusion model in g&#246;ttingen minipigs and landrace pigs
Uploaded: 2021-04-17T14:00:00
Duration: 14 min 35 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in GÃƒÂ¶ttingen Minipigs and Landrace Pigs at JoVE.com

Deze studie werd gefinancierd door Quark Pharmaceuticals Inc. waar S.A. en E.F. werknemers zijn. Deze studie werd ook ondersteund door het Nationaal Bureau voor Onderzoek, Ontwikkeling en Innovatie van Hongarije (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 Nationaal Hartprogramma), en door het Higher Education Institutional Excellence Program van het Ministerie van Menselijke Capaciteiten in Hongarije, in het kader van het thematisch programma Therapeutische Ontwikkeling van de Semmelweis Universiteit. GB.B. werd ondersteund door EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 en Gedeon Richter Plc. Scholarship. Z.G. werd ondersteund door een János Bolyai Research Scholarships van de Hongaarse Academie van Wetenschappen en door het ÚNKP-19-4 New National Excellence Program van het Ministerie van Menselijke Capaciteiten.

13 gezonde en geslachtsrijpe vrouwelijke Göttingen minipigs (leeftijd tussen 12 en 14 maanden) en 10 gezonde en seksueel onvolwassen vrouwelijke Landrasvarkens (leeftijd tussen 2 en 3 maanden) werden ondergebracht in varkensstallen die voldoen aan de grootteaanbevelingen van de meest recente Gids voor de verzorging en het gebruik van proefdieren DHEW en EU-richtsnoeren 63/2010. Dieren waren niet gesterigd. De temperatuur van de dierenkamers werd gecontroleerd en de dieren werden op een 12-uur durende licht/donker cyclus en ongediertevrij gehouden. Ad libitum-voeding leidt tot openlijke gewichtstoename bij zowel Göttingen-minipigs als Landrace-varkens, daarom werden varkens van beide rassen gevoed met een beperkt dieetregime. Göttingen minipigs werden op beperkte voeding gezet zodra ze aankwamen bij de dierenfaciliteit en voor de hele studieduur. Special Diet Services pig chow 180-220 g/meal/animal werd tweemaal daags gegeven volgens de richtlijn "Goed zorgen voor Ellegaard Göttingen Minipigs" (revisiedatum: 13 maart 2013) in de eerste 2 dagen. Tussen dag 3 en 12 dieren kregen 50% Special Diet Services varkensvoer en 50% onderhoud minipig dieet. Vanaf dag 14 tot het einde van de studie kregen dieren een onderhoudsminipig dieet. Landrace varkens kregen zwangere zeug chow, 1,5% van het lichaamsgewicht twee keer per dag gegeven volgens PIC Wean to Finish Manual 2008 en 2013. Alle dieren kregen voedsel individueel verstrekt en de voedselinname werd gecontroleerd om concurrentie voor chow te voorkomen. Dieren met voederproblemen werden individueel gevoerd, geholpen door verzorgend personeel. Alle dieren kregen kraanwater ad libitum. Het experimentele protocol van post-MI HF in Göttingen minipigs en in Landrace varkens is weergegeven in figuur 1.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig1v2.jpg"> Figuur 1. Experimenteel protocol voor post-myocardinfarct-geïnduceerd hartfalen bij Landrace varkens en Göttingen minipigs. CMRI - cardiale magnetische resonantie beeldvorming. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig1v2large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
1. Basislijn CMRI
<ol><li>Trek voedsel van dieren ten minste 12 uur voor het begin van de anesthesie, maar veilige toegang tot water om uitdroging te voorkomen.</li>
	<li>Anesthesie<ol>
<li>Induceer anesthesie van de dieren met ketaminehydrochloride (12 mg/kg), xylazine (1 mg/kg) en atropine (0,04 mg/kg) als intramusculaire injectie in het nekgebied.</li>
		<li>Meet het lichaamsgewicht en de lengte van dieren. De berekening van de formules voor het lichaamsoppervlak (BSA) werd beschreven door Itok et al. voor Göttingen minipigs (BSA [m2] = (7,98 × BW [kg]2/3)/100)17 en door Swindle et al. voor Landracevarkens (BSA [m2] =(7,34× BW [kg]0,6).</li>
		<li>Intubeer dieren, handhaaf anesthesie met isofluraan (2% isofluraan, 2 L/min zuurstof). De grootte van de endotracheale buis hangt af van de individuele anatomische kenmerken van elk dier en varieert tussen 6,0- tot 7,5 mm.</li>
		<li>Canuleer de oorader met een naald van 18 G en begin met de toediening van 5% glucose in ringeroplossing (1 L/uur).</li>
	</ol>
</li>
	<li>CMRI<ol>
<li>Breng het dier over naar de CMRI-faciliteit en dien 0,4-0,5 mg/kg atracuriumsylaat i.v.m. toe. Atracurium besylaat is een niet-depolariserende, skeletspierverslaner die wordt gebruikt om ademhalingsartefacten te vermijden tijdens CMRI-metingen. Start positieve drukventilatie (16/min frequentie, 350 ml volume, 25-30 mmHg positieve druk).</li>
		<li>Plaats de dieren in de liggende stand. Plaats flexibele spoelen op de borst en 32-kanaals spoelen worden in cmri-bed geplaatst. Voer niet-contrasterende cardiale MRI uit met een 1,5T-scanner, met behulp van een gefaseerde arrayspoel en een vectorelektrocardiogram (ECG) om de hartfunctie en morfologie (ejectiefractie (EF), cardiale output (CO), kamer- en wandafmetingen) te beoordelen. Verkrijg cine MRI-beelden met behulp van een retrospectief ECG-gated, steady-state vrije precessie cine MRI-techniek in korte-as- en lange-asaanzichten van het hart met behulp van 1,2 ms echotijd, 40 ms herhalingstijd, 50-graden fliphoek, 300 mm gezichtsveld, 8 mm plakdikte en ten minste 256x256 beeldmatrix.</li>
		<li>Kwantificeer linker en rechter ventriculaire einddiastolische (LVEDV en RVEDV) en eind systolische volumes (LVESV en RVESV), slagvolumes (LVSV en RVSV), EF-s (LVEF en RVEF) en massa's door handmatige planimetrie van einddiastolische (LVED-massa) en eind-systolische (RVED-massa) kort-assige cinebeelden. Quantify liet een atriaal volume achter door de twee- en vierkamer cinebeelden te traceren. Corrigeer de linker atriale volumes naar BSA om het atriale volume te indexeren naar het lichaamsoppervlak (LAVi). Beoordeel de aanwezigheid van longoedeem op de lokalisatiebeelden.</li>
		<li>Gebruik voor de berekening van de cardiale index (CI) BSA en cardiale output.</li>
		<li>Beëindig de anesthesie door het terugtrekken van isofluraan. Wanneer de spontane ademhaling terugkeert, extubateer het dier, verwijder i.v. canule en breng het terug naar zijn kooi.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. Premedicatie, vasculaire toegang en coronaire slagader occlusie
<ol><li>Premedicatie<ol>
<li>Dien een dag voorafgaand aan de chirurgische ingreep 500 mg acetyl salicylzuur en 300 mg clopidogrel oraal toe.</li>
		<li>Breng analgesie (meloxicam 0,4 mg/kg lichaamsgewicht) en antibioticacocktail (benzylpenicilline-procaïne (24,8 mg/ml), benzylpenicilline-benzatine (83,6 mg/ml), dihidrostreptomycinesulfaat (156,3 mg/ml), 3 ml/50 kg lichaamsgewicht) aan door intramusculaire injecties op de kransslagader.</li>
		<li>Herhaal de stappen beschreven in de secties 1.2.1-1.2.4.</li>
		<li>Gebruik de canule van de oorader voor vloeistofvervanging en toediening van geneesmiddelen. Dien gedurende de hele procedure 1 g magnesiumsulfaat toe via de oorader om de 30 minuten om ventriculaire tachycardie (VT) en ventriculaire fibrillatie (VF) te voorkomen.</li>
	</ol></li>
	<li>Vasculaire toegang<ol>
<li>Plaats het dier op de operatietafel, bevestig de ledematen en breng wiggen aan om het dier in de liggende positie te immobiliseren.</li>
		<li>Desinfecteer de chirurgische site met povidone-jodium. De chirurgische plaats bevindt zich rond de huidplooi tussen de gracilis- en sartoriusspier.</li>
		<li>Verwijder het haar op de chirurgische plaats met een scheermes.</li>
		<li>Plaats oppervlakte-ECG-elektroden in de driehoek van Einthoven. Deze driehoek wordt gevormd door de twee voorste ledematen en linker achterpoten en de elektroden worden op ledematen geplaatst.</li>
		<li>Start positieve drukventilatie (16/min frequentie, 350 ml volume, 25-30 mmHg positieve druk).</li>
		<li>Isoleer het gedesinfecteerde operatiegebied met een chirurgisch laken.</li>
		<li>Benader het femurgebied zoals in detail beschreven door K. S. Ettrup et al.19. Kortom, maak een longitudinale incisie naar de huid tussen de gracilis- en sartoriusspieren. Scheid het onderhuidse weefsel en de fascia. Isoleer de femurslagader en plaats er twee chirurgische hechtingen onder om de bloeding onder controle te houden.</li>
		<li>Prik en canuleer de femurslagader met een 6F-ACT introducer met behulp van de Seldinger techniek20,21.</li>
		<li>Bevestig de huls aan de huid.</li>
		<li>Gebruik de slagader voor bloedafname voor verdere biochemische analyses.</li>
		<li>Dien 5000 IE heparine toe via de femurschede om een adequate antistolling te garanderen en trombose tijdens de chirurgische ingreep te voorkomen. Leesminister 2500 IE heparine elke 60 minuten gedurende de hele procedure. De dieren kregen ongeveer 370-440 IE/kg heparine tijdens de hele interventie.</li>
		<li>Bevestig een druksensor aan het femurvat om de arteriële bloeddruk tijdens de chirurgische ingreep te controleren.</li>
		<li>Plaats voor de kalibratie van de druk het drukregistratiesysteem op het niveau van het hart van elk dier. Na het verwijderen van de luchtbellen wordt de nuldrukkalibratie uitgevoerd wanneer de driewegkraan in de richting van de vrije lucht wordt geopend.</li>
	</ol></li>
	<li>Coronaire slagader occlusie, reperfusie en intracoronaire toediening van geneesmiddelen<ol><li>Merk op dat deze interventie alleen mag worden uitgevoerd door een getrainde interventionele cardioloog. Door de femurschede, introduceer en schuif de voerdraad naar de aortaboog en introduceer de 5F geleidekatheter over de voerdraad. Ga eerst verder met de voerdraad om aortawortel atraumatisch te benaderen. Voer diepe intubatie uit met een dunne, 5F geleidekatheter om significante obstructie van de bloedstroom te voorkomen.</li>
		<li>Plaats de fluoroscoop in een antero-posterieure positie.</li>
		<li>Zorg ervoor dat er geen trombus of luchtbel in de katheter zit met de aspiratie van ten minste 5 ml bloed, het volume van de katheter, waarbij de spuit op de katheter is aangesloten.</li>
		<li>Sluit het buitenste deel van de katheter aan op een spuit gevuld met radiocontrastmiddel (iobitridol 1,1 ml/50 kg lichaamsgewicht).</li>
		<li>Zorg ervoor dat de spuit verhoogd wordt gehouden om infusie van luchtbellen in de kransslagader te voorkomen.</li>
		<li>Om baseline angiografie uit te voeren, intubeer apart en vul selectief met contrastmiddel de ostia van de rechter kransslagader en de linker hoofdkransslagader. Raadpleeg voor meer technische details de leerboeken katheterisatie20,21.</li>
		<li>Voer BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) score uit na de baseline angiografie. Een score voor alle terminale slagaders (eindgedeelte van de linker voorste dalende, linker circumflex en rechter kransslagader, evenals de ramus, diagonalen, stompe marginalen, achterste dalende en posterolaterale takken) wordt toegewezen op basis van hun lengte en kaliber volgens specifieke criteria22,23. Een waarde van 0 vertegenwoordigt een bijna onbeduidende scheepsgrootte. Een waarde van 3 definieert daarentegen een grote slagader met een lengte van twee derde van de afstand tussen de basis en de harttop. Houd geen rekening met rechter ventriculaire marginalen en achterste dalende slagader septale takken.<ol>
<li>Bereken de uiteindelijke BARI-score (% van de linkerventrikel in gevaar) door de totale waarde van de infarctgerelateerde slagader te delen door de totale waarden van alle slagaders (figuur 2A-D) die de LV leveren. Kies de occlusieplaats op de linker voorste afstammeling (LAD) kransslagader om ongeveer 25-30% myocardium in risico te bereiken, zoals beoordeeld door BARI-score.</li>
		</ol></li>
		<li>Steek de percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) voerdraad door de geleidekatheter. Plaats het distaal op de geplande plaats van de occlusie onder fluoroscopische begeleiding en controleer angiografie op mogelijke complicaties (bijv. coronaire dissectie, perforatie).</li>
		<li>Bepaal door visuele schatting de optimale ballongrootte op basis van de diameter van de kransslagader.</li>
		<li>Plaats de ballonkatheter (ballondiameter 2,5 mm en ballonlengte 12 mm) over de PTCA-voerdraad en breng deze naar de geplande positie.</li>
		<li>Vul de ballon met contrastmiddel en controleer de positie van de ballonkatheter door middel van angiografie.</li>
		<li>Blaas de ballon op onder de nominale druk (7-9 atmosferen) van de ballon om de zachte aanraking tussen de zijwand van de ballon en het oppervlak van het vat te ontwikkelen. Soft-touch wordt gedefinieerd als interactie van ballon zijwand die voldoende is om het vat af te houden zonder letsel aan de vaatwand te veroorzaken.</li>
		<li>Bevestig de occlusie (TIMI 0) met angiografie door de stop van de contraststroom te visualiseren. Houd de voerdraad en de ballon op hun plaats en trek de geleidekatheter terug uit het ostium van de kransslagader om diffuse cardiale ischemie te voorkomen.</li>
		<li>Tape-instrumenten op het chirurgische doek om dislocatie van de intracoronaire ballon te voorkomen.</li>
		<li>Noteer en documenteer het ECG-teken van occlusie door ST-verhoging.</li>
		<li>Controleer tijdens de hele procedure zorgvuldig de vitale functies, hartslag (HR), bloeddruk, kerntemperatuur met behulp van rectale sonde en pulsoximetrie.</li>
		<li>Bedek het dier met een verwarmingsapparaat om de kerntemperatuur te handhaven.</li>
		<li>Dien 1 g magnesiumsulfaat toe als intraveneuze bolus als pulseloze VT of VF optreedt en start onmiddellijk borstcompressies met een frequentie van 100/min. Breng 300J DC shock en lidocaïne 2-4 mg/kg aan als intraveneuze bolus. Behandel asystole met 1 mg epinefrine als een intraveneuze bolus.</li>
		<li>Controleer de ballondruk elke 30 minuten tijdens de coronaire occlusie. Als de ballondruk met meer dan 0,5 bar afneemt, stelt u deze terug op de beginwaarden.</li>
		<li>Voer angiografie uit vlak voor het einde van coronaire occlusie om de gehandhaafde ballonplaatsing en afwezigheid van stroom distaal naar de occlusieplaats te verifiëren.</li>
		<li>Dien intracoronarily 2500 IE heparine en 1 g magnesiumsulfaat intracoronarily toe als een langzame bolus om trombose en hartritmestoornissen te voorkomen.</li>
		<li>Start de reperfusie met ballondeflatie na 120 min cardiale ischemie in Göttingen minipigs en na 90 min bij Landrace varkens.</li>
		<li>Verwijder de leeggelopen ballon.</li>
		<li>Bevestig het succes van reperfusie met coronaire angiografie om de bloedstroom in het distale deel van het kransslagader aan te tonen (TIMI 3).</li>
	</ol></li>
</ol>3. Intracoronaire toediening van geneesmiddelen
<ol><li>Om kransslagaderembolie te voorkomen, vult u de therapeutische perfusiemicrokatheter met zoutoplossing.</li>
	<li>Plaats de microkatheter over de PTCA voerdraad.</li>
	<li>Ga verder en bevestig de positie van de microkatheter. De punt van de microkatheter moet op het niveau van occlusie worden geplaatst.</li>
	<li>Verwijder de PTCA voerdraad.</li>
	<li>Verbind de microkatheter met de perfusiepomp en start intracoronaire toediening 5 minuten na het begin van de reperfusie.</li>
	<li>Verwijder na toediening van het medicijn de microkatheter.</li>
	<li>Maak controle-angiografie om de TIMI 3-grade stroom van het contrast te controleren en om uit te sluiten dat interventie leidde tot lucht emboli of coronaire dissectie.</li>
</ol>4. Wondsluiting en postoperatieve zorg
<ol><li>Verwijder de slagaderschede en bind de dijbeenslagader proximaal vast aan de punctieplaats. Occlusie van de femurslagader na de angiografische ingreep heeft geen effect op de functie van de poten bij varkens, zoals beoordeeld door dagelijkse observaties van dierenartsen.</li>
	<li>Sluit de wond met continue hechtingen en breng een antiseptische coating aan.</li>
	<li>Beëindig de anesthesie door het terugtrekken van isofluraan.</li>
	<li>Houd de dieren in de herstelperiode nauwlettend in de gaten en inspecteer ze elke 12 uur tot na operatiedag 3 en vervolgens om de 24 uur tot het einde van het onderzoek. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan eet- en drinkgedrag, lethargie, tekenen van infectie, pijnlijke toestand, gewichtsverandering, mobiliteit en algemene gezondheidsstatus. Na de procedure werden de dieren in kleine groepen in kooien met een busje vervoerd om onnodige stress in de vroege postoperatieve periode te voorkomen.</li>
</ol>5. Post-MI CMRI en de evaluatie ervan
<ol><li>Anesthesie<ol>
<li>Gebruik het verdovingsprotocol zoals beschreven in de punten 1.2.1-1.2.4.</li>
	</ol>
</li>
	<li>CMRI<ol>
<li>Dien een intraveneuze bolus van contrastmiddel toe, 0,2 mmol/kg gadobutrol met een snelheid van 4 ml/sec, met behulp van een handmatige injector.</li>
		<li>Maak vertraagde verbeteringsafbeeldingen met behulp van een door inversieherstel voorbereide verloop-echosequentie. Verkrijg beelden met korte en lange assen 10 tot 15 minuten na toediening van contrastmiddel.</li>
		<li>Evaluatie<ol>
<li>Voer evaluatie uit met MASS 7.6-analysesoftware op een verblinde manier.</li>
			<li>Beoordeel de segmentale wanddikte van het einddiastolische segment op korte-assige cinebeelden.</li>
			<li>Meet littekentransmuraliteit op korte-as vertraagde verbeteringsafbeeldingen.</li>
			<li>Kwantificeer myocardnecrose met handmatige planimetrie op de vertraagde contrastverbeteringsafbeeldingen door het myocardium af te bakenen met signaalintensiteit 5 SDs boven het gemiddelde signaal verkregen in het externe, niet-geinfarcteerde myocardium.</li>
		</ol>
</li>
	</ol>
</li>
</ol>6. Statistieken
<ol><li>Continue gegevens weergeven als gemiddelde ± standaardfout.</li>
	<li>Evalueer het verschil met behulp van herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs en gekoppelde t-test bij Landrace-varkens. BARI-scores werden vergeleken met ongepaarde t-test- en mortaliteitspercentages met de chi-kwadraattest tussen de twee rassen.</li>
	<li>Gebruik GraphPad Prism voor gegevensevaluatie. De verschillen zouden statistisch significant zijn als p<0,05.</li>
</ol>

PF is de oprichter en CEO van Pharmahungary Group, een groep R&D-bedrijven

Hier beschreven we een gedetailleerd protocol waarin de kritieke stappen van een inductietechniek van acute MI en de evaluatie van post-MI HF in een gesloten borstmodel van volwassen Göttingen-minipigs worden benadrukt. We beschreven ook de methode van intracoronaire toediening van geneesmiddelen, BARI-score, en rapporteerden links en rechts ventriculaire cardiale morfo-functionele veranderingen in een translationeel post-MI HF-model. Dit is de eerste karakterisering van post-MI HF in Göttingen minipigs in vergelijking met Landrace varkens, waaruit blijkt dat het Göttingen minipig model post-MI HF parameters weerspiegelt die vergelijkbaar zijn met mensen. We concluderen dat het Göttingen minipig-model superieur is aan het Landrace-varken om de ontwikkeling van post-MI HF op te volgen. Klinisch relevante varkensmodellen van post-MI HF zijn voorwaarden voor definitieve proof-of-conceptstudies voordat ze klinische proeven aangaan in de meeste ontwikkelingsprojecten voor cardiovasculaire geneesmiddelen en medische hulpmiddelen6,7,12. Varkensmodellen lijken inderdaad op mensen in anatomie, fysiologie en biochemische eigenschappen, met name op het gebied van MI-onderzoek, omdat ze trans-mural infarcten ontwikkelen vanwege het gebrek aan collaterale perfusie14. Daarom kunnen varkensmodellen dienen als modellen voor de analyse van cardioprotectieve therapieën en hun mechanismen24,25,26,27,28,29.
Hier hebben we ontdekt dat ondanks de gelijke littekengroottes, sterftecijfers en BARI-scores bij de twee rassen, linkerventrikeldisfunctie gekenmerkt door verminderde LVEF alleen werd waargenomen bij Göttingen minipigs. Hier zagen we een acute mortaliteit van 15,4% bij Göttingen minipigs en geen mortaliteit in de follow-up periode, dit laatste is vergelijkbaar met die in klinische studies. Inderdaad, een meta-analyse op patiëntniveau van 10 gerandomiseerde klinische studies vond dat de Kaplan-Meier geschatte 1-jaars sterfte door alle oorzaken zo laag was als 2,2% na myocardinfarct30. De hier gerapporteerde littekengroottes zijn vergelijkbaar met die in klinische onderzoeken. In klinische onderzoeken uitgevoerd door Lonborg et al en Stone et al bij patiënten die een ST-elevatie myocardinfarct overleefden, waren de mediane littekengrootten, gemeten als % van de linkerventrikel myocardmassa, respectievelijk 9,5% en 17,9%30,31. Bovendien komen de littekengroottes in deze studie overeen met die welke in eerdere publicaties in Göttingen minipigs werden gerapporteerd (12-25%)32,33,34,35,36,37 en bij Landrace varkens (14-18%)38,39,40. De huidige bevinding over de uitgangswaarde LVEF bij landrasvarkens is volgens gegevens die door anderen bij grote varkens zijn13,41,42. Deze waarden bij grote varkens zijn kleiner in vergelijking met gezonde menselijke LVEF-referentiebereiken (58-61%)43 en baseline (pre-infarct) waarden in Göttingen minipigs (55-73%)33,44,45. Niettemin is het vermeldensgerapporteerde dat alleen de gegevens na het infarct of deltawijzigingen van LVEF in de meeste publicaties worden gerapporteerd46,47,48,49,50. In overeenstemming met de huidige resultaten hebben eerdere studies van post-MI HF geïnduceerd door 45 tot 90 min LAD occlusie gevolgd door reperfusie of door permanente LAD occlusie geen vermindering of bescheiden vermindering van LVEF in Landrace of Yorkshire varkens aangetoond na 4-6 weken follow-up in vergelijking met baseline (pre-infarct) LVEF51,52,53. Schuleri et al. vergeleken echter morfofunctionele parameters tussen Göttingen minipigs en Yorkshire varkens en ontdekten dat beide rassen een afname van LVEF vertoonden 8 weken na inductie van MI met 120 tot 150 min LAD occlusie-reperfusie; de LVEF-waarden bij varkens in Yorkshire werden echter niet gerapporteerd54. In andere experimenten bij vrouwelijke Dalland Landrace varkens na MI werd een ongunstige remodellering geïnduceerd door 90 min LAD occlusie, maar LVEF werd niet gemeld na 4 weken follow-up55. In tegenstelling tot onze bevindingen, in een studie van de Jong et al., lvef duidelijk afgenomen in Landrace varkens onderworpen aan open borst LAD occlusie en gevolgd door een 12-weekse follow-up56. Dit verschil kan worden toegeschreven aan een aanzienlijk langere ischemische periode (150 min), wat resulteerde in een grotere infarctgrootte (23,4 ± 2,1% van lv). Elders leidde 120 minuten gesloten borst occlusie van linker circumflex (LCX) kransslagader bij Duitse Landrace varkens tot een significante vermindering van LVEF na acht weken reperfusie, wat suggereert dat de verschillende locatie van MI ook de wereldwijde linkerventrikelfunctie kan beïnvloeden57. Onze huidige bevindingen zijn consistent met andere bevindingen die een significante vermindering van LVEF in post-MI HF in Göttingen minipigs na langdurige follow-up33,44,45.
De vermindering van LVEF in Göttingen minipigs na MI is consistent met klinische gegevens waaruit cardiale disfunctie blijkt als gevolg van ventriculaire remodellering bij patiënten na AMI58. Concluderend, Göttingen minipigs beter nabootsen van de menselijke omstandigheden, omdat pre-infarct LVEF, littekengrootte, post-infarct LVEF, en mortaliteit zijn allemaal vergelijkbaar met deze parameters gevonden in de mens.
Hier zagen we een toename van 8% in LVED-massa na zes maanden in Göttingen minipigs en een duidelijk hogere (97%) toename van LVED-massa's bij Landrace-varkens na twee maanden. Vergelijkbare gegevens werden gemeld door Schuleri et al. bij varkens in Yorkshire, waar na twee maanden een toename van het hartgewicht met 40% werd waargenomen. In andere experimenten met post-MI HF met gesloten borstkas in Göttingen minipigs werden daarentegen geen significante veranderingen in linkerventrikelmassa 's waargenomen33,44. Daarom kunnen verschillen tussen de twee rassen met betrekking tot LVEF worden toegeschreven aan een intensieve hartgroeisnelheid bij Landrace-varkens en dus veranderde hartremodellering.
In klinische omgevingen, naast de LVEF, biedt het linkerventrikelvolume waardevol inzicht in de prognose en mortaliteit op lange termijn bij post-MI-patiënten59. LVESV is de primaire determinant van zowel vroege als late mortaliteit bij patiënten na AMI60,61. Hier hebben we aangetoond dat het ventriculaire volume beoordeeld door CMRI aanzienlijk is toegenomen bij beide rassen. Post-MI-remodellering veroorzaakte een meer uitgesproken toename van LVESV dan van LVEDV in Göttingen minipigs, terwijl zowel LVESV als LVEDV met een vergelijkbaar percentage werden verhoogd bij Landrace-varkens. Bijgevolg werd de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) significant verminderd na 3 en 6 maanden alleen bij Göttingen minipigs, maar niet bij Landrace-varkens na 2 maanden. Deze resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd bij Landrace-varkens, waar verhoogde LVESV, LVEDV en LVSV (berekend als het verschil tussen de LVESV en LVEDV) waarschijnlijker verband houden met een intensieve toename van de hartmassa. Verhoogde LVESV en LVEDV komen overeen met klinische gegevens van patiënten met post-MI HF62,63,64. Bovendien werd ongunstige linkerventrikelremodellering gedefinieerd als een toename van 15% of meer in de LVEDV in klinische studies65,66 en we vonden hier een toename van 28% na 3 maanden en een toename van 42% na 6 maanden in LVEDV in Göttingen minipigs die een klinisch relevante ongunstige remodellering vertoonden. Bovendien hebben we hier aangetoond dat LAVi alleen in Göttingen minipigs is toegenomen, maar niet bij Landrace-varkens. Toename van het linker atriale volume is een extra belangrijke structurele verandering in de context van HF en is een onafhankelijke voorspeller van overlijden en HF-ziekenhuisopname bij patiënten die MI67overleven .
De rechter ventriculaire functie wordt zelden bestudeerd in post-MI HF-modellen. Hier hebben we ontdekt dat de rechter ventriculaire ejectiefractie bij beide rassen is toegenomen. Hoewel RV praktisch niet betrokken was bij myocardnecrose, nam RVEF aanzienlijk toe bij beide rassen, wat wijst op overbelasting van het RV-volume en dus linkerventrikeldisfunctie. Evenzo toonde een klinische studie die 2008 patiënten met chronische systolische HF inschrijft aan dat 733 patiënten (37%) behoorde tot de normale rechterventrikelfunctiecategorie met RVEF≥40%68.
Concluderend hebben we hier aangetoond dat het volwassen Göttingen minipig-model met langdurige follow-up functionele en morfologische parameters van post-MI HF nabootst die vergelijkbaar zijn met die van de mens. Onze huidige gegevens tonen ook aan dat Landrace-varkens niet geschikt zijn voor de evaluatie van post-MI HF, voornamelijk vanwege de gevolgen van de snelle toename van het lichaamsgewicht en het hartgewicht die geen langdurige follow-up mogelijk maakt en interfereert met post-MI HF-pathologie. Landrasvarkens kunnen geschikt zijn om de gevolgen van een acuut myocardinfarct te beoordelen. De huidige uitgebreide karakterisering van de gesloten borstinfarctmodellen in Landrace en Göttingen minipigs zal nuttig zijn voor het kiezen van de optimale grote diermodellen om post-MI HF te bestuderen en het ontwikkelen van nieuwe therapieën tegen deze pathologie.
Beperkingen
Het huidige experiment werd alleen uitgevoerd bij vrouwelijke varkens, daarom blijft het potentiële effect van de verschillende geslachten op post-MI HF onbekend in deze modellen69. Tekenen van HF werden beoordeeld door CMRI, volgens aanbevelingen van een recente richtlijn over de relevantie van strengheid en reproduceerbaarheid in preklinische studies over cardioprotectie12. Het gebruik van meer gerichte angulatie van CMRI-beeldvormingsvlakken en meer gerichte sequentie kan echter resulteren in een betere schatting van linkertrial volumes en longoedeem. Hoewel we in deze studie geen biomarkers en histologische tekenen van post-MI HF hebben gemeten, zijn deze modellen geschikt voor analyse van biomarkers sinds de beschikbaarheid van plasma- en weefselmonsters. Vanwege de verschillende gevoeligheid van de 2 rassen voor ischemie / reperfusieletsel, werden hier verschillende duur van coronaire occlusies geselecteerd die de vergelijking van de 2 modellen kunnen beperken, maar door deze aanpak bereikten we vergelijkbare infarctgrootte. De follow-uptijd bij de 2 rassen was anders, omdat bij de Landrace-varkens slechts 2 maanden follow-uptijd kan worden bereikt vanwege technische redenen, d.w.z. een snelle toename van het lichaamsgewicht die een grote beperking van het Landrace-model vertoont. Een verdere beperking is het ontbreken van verschillende risicofactoren en comorbiditeiten en dus bootsen de huidige grote diermodellen de klinische situatie niet volledig na in termen van de aanwezigheid van meerdere risicofactoren, waaronder co-morbiditeiten en hun medicijnen. Momenteel zijn er echter geen gevestigde grote diermodellen met meerdere comorbiditeiten voor routinematig gebruik. Deze grote diermodellen kunnen niet worden aangedreven voor sterfteanalyse vanwege ethische redenen van dieren en de hoge kosten van deze studies.

Ondanks de dalende mortaliteit van acuut myocardinfarct (MI), is de incidentie van post-myocardinfarct hartfalen (post-MI HF) in de loop van de tijd niet veranderd1. Hartfalen (HF) is een van de krachtigste voorspellers van overlijden bij MI-patiënten2. Tot op heden is reperfusietherapie de enige beschikbare behandelingsoptie om de grootte van het myocardinfarct te beperken en het risico op een volgende HF3,4,5te verminderen . HF en andere complicaties kunnen optreden als gevolg van reperfusieletsel; daarom is er nog steeds een onvervulde behoefte aan de ontwikkeling van cardioprotectieve therapieën die verder gaan dan tijdige reperfusie6,7,8. Talrijke cardioprotectieve therapieën die zelfs in grote diermodellen effectief zijn, zijn beschreven, maar alleen ischemische conditionering op afstand (RIC) leek de klinische resultaten van post-MI HF te verbeteren in een kleine klinische studie9. Dit bemoedigende resultaat over de werkzaamheid van RIC werd echter in twijfel getrokken in een enkelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie (CONDI-2/ERIC-PPCI) uitgevoerd in 33 centra in heel Europa bij STEMI-patiënten, waarbij RIC er niet in slaagde de klinische resultaten te verbeteren10. Mogelijke redenen voor de mislukte vertaling van de preklinische gegevens kunnen het gebruik zijn van suboptimale post-MI HF-diermodellen met een lage klinische relevantie11.
Cardiovasculaire (patho)morfologie en (patho)fysiologie van de varkensmodellen lijken op menselijke omstandigheden; aldus, wordt het wijd gebruikt en goedgekeurd in translationeel cardiovasculair onderzoek12,13,14. Varkensrassen die worden gebruikt in cardiovasculair onderzoek behoren tot de zeer diverse tamme varkenssoorten (Sus scrofa domestica) die varkens omvatten die variëren in grootte, uiterlijk en genetische achtergrond15,16. Hoewel post-MI HF uitgebreid is onderzocht bij varkens, is er geen studie gepubliceerd met als doel het effect van MI op de uitkomst van post-MI HF bij Landrace-varkens en Göttingen-minipigs te karakteriseren en te vergelijken. De intensieve groeisnelheid van Landrace-varkens kan de cardiale morfofunctionele resultaten beïnvloeden; Göttingen minipigs met beperkte groeipatronen kunnen deze zorgen echter overwinnen en kunnen dienen als een haalbaar model voor langetermijnopvolging bij de beoordeling van post-MI HF. Bovendien beveelt een richtlijn over de relevantie van strengheid en reproduceerbaarheid in preklinische studies over cardioprotectie het gebruik aan van cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMRI) als klinisch relevant model voor de meting van de ventriculaire functie bij varkens12.
Om de wetenschappelijke interesse op post-MI HF bij varkens te analyseren, voerden we literatuuronderzoek uit op PubMed met behulp van de volgende zoekreeks: "(varken OF varkens OF varkens OF sus-scrofa OF minipig OF minivarken OF miniatuurvarken OF miniatuurvarkens) EN (infarct* OF ischem* OF ischaem* OF reperfus*) EN (hart OF cardi* OF myocard*) EN (LAD OF linker-anterieure* OF LCX OF links -circumflex OR RCA) EN (hartfalen OF lvef OF ejectiefractie OF infarctgrootte OF infarctgrootte)" en stelde vast dat varkensmodellen van cardiale ischemie/reperfusie vaak worden gebruikt om MI en post-MI HF te bestuderen, maar slechts 17% (71 van de 425 artikelen) van de studies betrof minipigs en 7% (30 van de 425 artikelen) gebruikte Göttingen minipigs. Slechts ongeveer 1% (5 van de 425) van de studies gebruikte Göttingen minipigs en klinisch relevante protocollen met langdurige follow-up (1-9 maanden reperfusie) en CMRI om de hartfunctie te analyseren. Het kleine aantal klinisch relevante studies benadrukt de translationele kloof tussen fundamenteel onderzoek en klinische studies. Daarom is een uitgebreide karakterisering van de post-MI HF-modellen met gesloten borstkas in Göttingen-minipigs en Landrace-varkens met herhaalde beoordeling van de linker- en rechterventrikelfunctie en anatomie met behulp van CMRI tijdens langdurige follow-up vereist. Hier wilden we ons richten op de technische haalbaarheid en klinische relevantie van twee post-MI HF-modellen om gestandaardiseerde en reproduceerbare experimentele protocollen te beschrijven voor post-MI HF-studies die kunnen worden gebruikt om cardioprotectieve geneesmiddelen en / of therapieën voor medische hulpmiddelen te beoordelen.
De huidige studie is de eerste in de literatuur die een klinisch relevant model van post-MI HF met behulp van volwassen Göttingen minipigs karakteriseert en morfologische en cardiale linker- en rechterventrikel functionele parameters vergelijkt met die van de adolescente Landrace-varkens.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:627px;" width="628">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">Special Diet Services pig chow&#160;</td>
			<td style="width:274px;">SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft.</td>
			<td style="width:66px;"></td>
			<td style="width:66px;"></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">maintenance minipig diet&#160;</td>
			<td style="width:274px;">no. 9023, Altromin</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">pregnant sow chow</td>
			<td style="width:274px;">Bonafarm-B&#225;bolna Takarm&#225;ny Plc</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">ketamine hydrochloride</td>
			<td style="width:274px;">Richter Pharma AG</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">xylazine</td>
			<td style="width:274px;">Medicus Partner</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">atropine</td>
			<td style="width:274px;">Egis</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">endotracheal tube&#160;</td>
			<td style="width:274px;">Portex</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">isoflurane</td>
			<td style="width:274px;">Abbot</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">anesthetic machine</td>
			<td style="width:274px;">Dr&#228;ger Julian</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">18 G needle</td>
			<td style="width:274px;">Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd.</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">5% glucose in Ringer solution</td>
			<td style="width:274px;">B Braun</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">atracurium besylate</td>
			<td style="width:274px;">GSK</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">cardiac magnetic resonance machine</td>
			<td style="width:274px;">Siemens Healthineers Medical GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">acetyl salicylic acid</td>
			<td style="width:274px;">Bayer</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">clopidogrel</td>
			<td style="width:274px;">Zentiva</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">meloxicam (meloxidyl)</td>
			<td style="width:274px;">Ceva</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">antibiotic coctail (tardomyocel) comp III.</td>
			<td style="width:274px;">Norbrook</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">ear vein cannula</td>
			<td style="width:274px;">B Braun Melsungen AG</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">magnesium sulfate</td>
			<td style="width:274px;">W&#246;rwag Pharma GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">povidone-iodine</td>
			<td style="width:274px;">Egis</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">ECG electrodes</td>
			<td style="width:274px;">Leonhard Lang GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">6F-ACT introducer</td>
			<td style="width:274px;">St Jude Medical</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">heparin</td>
			<td style="width:274px;">TEVA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">arterial pressure sensor and monitoring system</td>
			<td style="width:274px;">GE Healthcare</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="24">
			<td height="24" style="height:24px;width:223px;">guidewire</td>
			<td style="width:274px;">&#160;PT2MS Boston Scientific</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">5F guiding catheter</td>
			<td style="width:274px;">Medtronic Launcher, 5F</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">fluoroscope, C-bow</td>
			<td style="width:274px;">Siemens Medical GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">Iobitridol (Xenetix)</td>
			<td style="width:274px;">Guerbet</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">balloon catheter</td>
			<td style="width:274px;">Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">heating device</td>
			<td style="width:274px;">3M</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">rectal probe</td>
			<td style="width:274px;">Vatner Kft</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">pulse oxymeter</td>
			<td style="width:274px;">Comen medical</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">epinephrine</td>
			<td style="width:274px;">Richter Gedeon Rt.</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">lidocaine</td>
			<td style="width:274px;">EGIS</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">microcatheter</td>
			<td style="width:274px;">Caravel ASAHI</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">defibrillator</td>
			<td style="width:274px;">GE Marquette Responder 1100</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">perfusion pump&#160;</td>
			<td style="width:274px;">TSE system</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">antiseptic coating</td>
			<td style="width:274px;">Friedrich Huber aeronova GmbH&#38;Co</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">gadobutrol</td>
			<td style="width:274px;">Bayer</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">MASS 7.6 analysis software</td>
			<td style="width:274px;">Medis Medical Imaging Software, Leiden</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

post-myocardial infarction heart failure in closed-chest coronary occlusion/reperfusion model in g&#246;ttingen minipigs and landrace pigs

De ontwikkeling van hartfalen is de krachtigste voorspeller van langdurige mortaliteit bij patiënten die een acuut myocardinfarct (MI) overleven. Er is een onvervulde klinische behoefte aan preventie en therapie van post-myocardinfarct hartfalen (post-MI HF). Klinisch relevante varkensmodellen van post-MI HF zijn voorwaarden voor definitieve proof-of-concept studies voordat ze klinische proeven aangaan in de ontwikkeling van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen.
Hier wilden we een varkensmodel met gesloten borstkas van post-MI HF in volwassen Göttingen-minipigs met langdurige follow-up inclusief seriële cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMRI) karakteriseren en vergelijken met het veelgebruikte Landrace-varkensmodel.
MI werd geïnduceerd door intraluminale ballon occlusie van de linker voorste dalende kransslagader gedurende 120 min in Göttingen minipigs en gedurende 90 min bij Landrace varkens, gevolgd door reperfusie. CMRI werd uitgevoerd om de cardiale morfologie en functie bij aanvang bij beide rassen te beoordelen en na 3 en 6 maanden bij Göttingen minipigs en na 2 maanden bij Landrace-varkens.
Littekengroottes waren vergelijkbaar in de twee rassen, maar MI resulteerde in een significante afname van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) alleen in Göttingen minipigs, terwijl Landrace-varkens geen vermindering van LVEF vertoonden. Rechter ventriculaire (RV) ejectiefractie nam toe bij beide rassen, ondanks de verwaarloosbare RV-littekengroottes. In tegenstelling tot de significante toename van de linker ventriculaire einddiastolische (LVED) massa bij Landrace varkens na 2 maanden, vertoonden Göttingen minipigs een lichte toename van de LVED-massa slechts na 6 maanden.
Samengevat is dit de eerste karakterisering van post-MI HF in Göttingen minipigs in vergelijking met Landrace-varkens, waaruit blijkt dat het Göttingen minipig-model post-MI HF-parameters weerspiegelt die vergelijkbaar zijn met de menselijke pathologie. We concluderen dat het Göttingen minipig-model superieur is aan het Landrace-varkensmodel om de ontwikkeling van post-MI HF te bestuderen.

Sterfte
Van de 13 Göttingen-minipigs die aan een myocardinfarct werden blootgesteld, stierven twee dieren (15,4% mortaliteit), één tijdens de ischemische periode als gevolg van onomkeerbare VT en één als gevolg van asystole in reperfusie. In Göttingen minipigs werd één dier met succes gereanimeerd tijdens cardiale ischemie. Het sterftecijfer was 0% bij Landrace-varkens, tien van de tien dieren overleefden, twee van hen moesten worden gereanimeerd vanwege VF in de ischemische periode. De mortaliteit verschilde niet significant tussen de twee rassen.
Myocardlittekengroottes waren vergelijkbaar tussen de twee rassen
Om de omvang van het hartlitteken als gevolg van MI te meten, werd CMRI uitgevoerd. Littekengroottes en BARI-scores waren vergelijkbaar tussen de twee rassen gemeten in de 2e maand van follow-up bij Landrace-varkens en op de 3e en 6e maand in Göttingen minipigs (figuur 2E,F). Er werden geen verschillen waargenomen wanneer littekengroottes gerelateerd waren aan de BARI-scores bij Landrace-varkens op respectievelijk 2 maanden (0,55 ± 0,1) en in Göttingen minipigs op respectievelijk 3 maanden en 6 maanden (0,75 ± 0,12 en 0,57 ± 0,08). De littekens werden gelokaliseerd in de voorste, anteroseptale, septale, anteroapische en apicale segmenten van het hart bij beide rassen. De zijmuur werd beïnvloed slechts in minipigs Göttingen. Het rechter ventriculaire infarct was verwaarloosbaar, trof slechts één dier op de elf overlevende Göttingen-minipigs en één op de tien Landrace-varkens (2,11 ± 2,11 vs. 0,97 ± 0,97).
Toename van de linkerventrikelmassa was meer uitgesproken bij Landrace-varkens tijdens de follow-up
De cardiale groeisnelheid werd gemeten door CMRI. LVED-massa in Göttingen minipigs slechts matig gestegen (8%) na 6 maanden (figuur 3A). Bij landrasvarkens daarentegen steeg de LVED-massa met bijna 100% na 2 maanden (figuur 3B).
Linker ventriculaire ejectiefractie daalde alleen in Göttingen minipigs
LVEF, als de meest gebruikte parameter van linkerventrikel systolische functie, werd gemeten door CMRI. MI resulteerde in een significante daling van lvef in minipigs na 3 maanden en 6 maanden (figuur 4A). Bij Landrace-varkens veranderde LVEF na 2 maanden niet (figuur 4B).
Na het infarct namen LVESV en LVEDV bij beide rassen aanzienlijk toe (tabel 1). LVESV steeg met respectievelijk 69% en 80% in Göttingen minipigs na respectievelijk 3 en 6 maanden, en met 80% bij Landrace varkens na 2 maanden. LVEDV vertoonde een toename van 28% na 3 maanden en een toename van 42% na 6 maanden in Göttingen minipigs en een toename van 82% in Landrace varkens na 2 maanden. LVSV van Landrace varkens steeg met 85% in 2 maanden en LVSV van Göttingen minipigs nam zelfs na 6 maanden niet significant toe.
Linker atriaal volume geïndexeerd aan lichaamsoppervlak nam alleen toe in Göttingen minipigs, maar beide rassen ontwikkelden longoedeem na myocardinfarct
Om tekenen van HF verder te onderzoeken, hebben we het linker atriale volume geïndexeerd aan het lichaamsoppervlak (LAVi) uitgevoerd. LAVi steeg na 6 maanden met 34% in Göttingen minipigs (figuur 5A) en veranderde na 2 maanden niet significant bij landrasvarkens (figuur 5B). Representatieve afbeeldingen tonen de tracering van de linker atria (Figuur 5C-D). Bovendien werd de aan- of afwezigheid van longoedeem beoordeeld door CMRI op de lokalisatiebeelden (Figuur 5E). Longoedeem werd bij beide rassen waargenomen als gevolg van hartdecompensatie. Tien van de elf Göttingen minipigs en negen van de tien Landrace varkens vertoonden duidelijke tekenen van longoedeem.
Toename van het lichaamsgewicht was meer uitgesproken bij Landrace-varkens tijdens de follow-up
In Göttingen minipigs was de gewichtstoename slechts 8% na 3 maanden en 30% na 6 maanden (figuur 6A), terwijl een verhoogd hartgewicht gepaard ging met een bijna 100% toename van het lichaamsgewicht bij Landrace-varkens na 2 maanden (figuur 6B).
Trends in cardiale functionele parameters verschillen tussen Göttingen minipigs en Landrace varkens
Coronaire slagader occlusie leidde tot een bijna significante daling van de gemiddelde arteriële druk (MAP) in Göttingen minipigs (57,9 ± 3,98 mmHg vs. 49,89 ± 1,24 mmHg) en daalde aanzienlijk bij Landrace varkens (65,4 ± 5,97 mmHg vs. 45,47 ± 4,77 mmHg)
CI is een betrouwbare indicator van cardiale prestaties, die linkerventrikel CO relateert aan BSA. In Göttingen minipigs veranderde ci niet op de gemeten tijdstippen (figuur 7A), terwijl bij Landrace-varkens een neiging tot toename werd waargenomen in de cardiale index (figuur 7B).
HR van Göttingen minipigs nam significant toe met 3 (20%) en 6 maanden (22%) na MI in vergelijking met basiswaarden (tabel 2).
De HR van Landrace-varkens veranderde daarentegen niet significant tijdens de follow-upperiode. In Göttingen vertoonde minipigs CO een significante toename van 32% alleen na 6 maanden follow-up, terwijl CO na 2 maanden met 76% werd verhoogd bij Landrasvarkens als gevolg van een significante toename van LVSV (Tabel 2). BSA nam bij beide rassen aanzienlijk toe op de gemeten tijdstippen (Tabel 2). BSA steeg met 4% en 19% in Göttingen minipigs na respectievelijk 3 en 6 maanden, en met 54% bij Landrace varkens na 2 maanden.
Toename van de juiste ventriculaire morfofunctionele parameters werd waargenomen bij zowel Göttingen minipigs als Landrace varkens
MI beïnvloedde niet alleen de linkerventrikelfunctie, maar resulteerde ook in een significante toename van RVEF bij beide rassen (figuur 8) gemeten door CMRI, ondanks de verwaarloosbare grootte van het rechterventrikellitteken. Rved-massa alleen bij landrasvarkens toegenomen (tabel 3).
RVESV veranderde niet tijdens de follow-up bij een van de rassen. RVEDV is alleen bij landrasvarkens aanzienlijk gestegen met 37% (tabel 3). Terwijl RVSV in Göttingen minipigs pas na 6 maanden significant met 23% steeg, werd bij Landrace varkens een significante toename van 80% in RVSV waargenomen na 2 maanden.
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig2.jpg"> Figuur 2. Schatting van het risico myocardium op basis van de BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) score (A-D). De totale waarde van de infarct-gerelateerde slagader wordt gedeeld door de som van de 3 totale waarden van elke kransslagader, de rechter kransslagader (RCA), de linker circumflex kransslagader (LCX) en de linker voorste dalende kransslagader (LAD). Linker ventriculaire littekengroottes in Göttingen minipigs en Landrace varkens gemeten door cardiale magnetische resonantie beeldvorming (E). Littekengrootte wordt weergegeven als een verhouding tussen de massa van het infarct en de massa van de linkerventrikel aan het einde van de diastole (LVED). BARI-scores in Göttingen minipigs en Landrace-varkens gemeten vóór coronaire occlusie (F). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig2large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig3.jpg"> Figuur 3. Linker ventriculaire einddiastolische (LVED) massa (g) van Göttingen minipigs (A) en Landrace varkens (B) gemeten door cardiale magnetische resonantie beeldvorming. *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs; gekoppelde t-test bij Landrace-varkens). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig3large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig4.jpg"> Figuur 4. Linker ventriculaire (LV) ejectiefractie (%) van Göttingen minipigs (A) en Landrace varkens (B) gemeten door cardiale magnetische resonantie beeldvorming. *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs; gekoppelde t-test bij Landrace-varkens). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig4large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td rowspan="2">Gemeten parameter</td>
			<td colspan="3">Minipigs van Göttingen</td>
			<td colspan="2">Landras varkens</td>
		</tr>
<tr>
<td>Basislijn</td>
			<td>3 maanden</td>
			<td>6 maanden</td>
			<td>Basislijn</td>
			<td>2 maanden</td>
		</tr>
<tr>
<td>LVESV [ml]</td>
			<td>25,77 ± 1,73</td>
			<td>43,65 ± 4,53*</td>
			<td>46,28 ± 4,35*</td>
			<td>54,59 ± 2,00</td>
			<td>98,26 ± 8,60*</td>
		</tr>
<tr>
<td>LVEDV [ml]</td>
			<td>55,49 ± 3,14</td>
			<td>71,08 ± 5,25*</td>
			<td>78,81 ± 5,46*</td>
			<td>93,99 ± 3,85</td>
			<td>171,20 ± 11,50*</td>
		</tr>
<tr>
<td>LVSV [ml]</td>
			<td>29,71 ± 1,65</td>
			<td>27.44 ± 1.97</td>
			<td>32,52 ± 2,37</td>
			<td>39.40 ± 3.05 uur</td>
			<td>72,94 ± 3,99*</td>
		</tr>
</tbody></table>Tabel 1. Linker ventriculaire eind systolische volume (LVESV), linker ventriculaire einddiastolische volume (LVEDV), en linker ventriculaire slag volume (LVSV) op de gemeten tijdspunten in Landrace varkens en Göttingen minipigs. *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs; gekoppelde t-test bij Landrace-varkens).
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig5.jpg"> Figuur 5. Linker atriaal volume geïndexeerd aan lichaamsoppervlak (LAVi) in ml/m2 in Göttingen minipigs (A) en Landrace varkens (B) gemeten door cardiale magnetische resonantie beeldvorming. Representatieve beelden van linkse atriale volumes, tracings werden gemaakt op de twee- (C) en vier kamer (D) cine beelden. De witte pijlen tonen de aanwezigheid van longoedeem op de representatieve lokalisatieafbeelding (E). *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (gekoppelde t-test bij Göttingen minipigs en Landrace varkens). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig5large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig6v2.jpg"> Figuur 6. Lichaamsgewicht (kg) van Göttingen minipigs (A) en Landrace varkens (B). *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs; gekoppelde t-test bij Landrace-varkens). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig6v2large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig7.jpg"> Figuur 7. Linkerventrikel (LV) cardiale indexen (L/min/m2) van Göttingen minipigs (A) en Landrace varkens (B). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig7large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td rowspan="2">Gemeten parameter</td>
			<td colspan="3">Minipigs van Göttingen</td>
			<td colspan="2">Landras varkens</td>
		</tr>
<tr>
<td>Basislijn</td>
			<td>3 maanden</td>
			<td>6 maanden</td>
			<td>Basislijn</td>
			<td>2 maanden</td>
		</tr>
<tr>
<td>HR [1/min]</td>
			<td>79,64 ± 4,03</td>
			<td>95,55 ± 5,34*</td>
			<td>97,00 ± 4,46*</td>
			<td>93,44 ± 2,73</td>
			<td>88,00 ± 2,52</td>
		</tr>
<tr>
<td>CO [L/min]</td>
			<td>2.37 ± 0.16 uur</td>
			<td>2,58 ± 0,20</td>
			<td>3.12 ± 0.24*</td>
			<td>3,65 ± 0,25</td>
			<td>6,41 ± 0,39*</td>
		</tr>
<tr>
<td>BSA [m2]</td>
			<td>0,70 ± 0,01</td>
			<td>0,73 ± 0,01*</td>
			<td>0,83 ± 0,03*</td>
			<td>0,70 ± 0,01</td>
			<td>1.08 ± 0.03*</td>
		</tr>
</tbody></table>Tabel 2. Hartslag (HR), cardiale output (CO) en lichaamsoppervlak (BSA) van Göttingen minipigs en Landrace varkens. *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs; gekoppelde t-test bij Landrace-varkens).
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61901/61901fig8.jpg"> Figuur 8. Rechter ventriculaire (RV) ejectiefracties (%) van Göttingen minipigs (A) en Landrace varkens (B). *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs; gekoppelde t-test bij Landrace-varkens). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61901/61901fig8large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td rowspan="2">Gemeten parameter</td>
			<td colspan="3">Minipigs van Göttingen</td>
			<td colspan="2">Landras varkens</td>
		</tr>
<tr>
<td>Basislijn</td>
			<td>3 maanden</td>
			<td>6 maanden</td>
			<td>Basislijn</td>
			<td>2 maanden</td>
		</tr>
<tr>
<td>RVED-massa [g]</td>
			<td>8,64 ± 0,68</td>
			<td>8,98 ± 0,76</td>
			<td>7,94 ± 0,77</td>
			<td>16.49 ± 0,90</td>
			<td>23,61 ± 1,40*</td>
		</tr>
<tr>
<td>RVESV [ml]</td>
			<td>18.27 ± 1.47</td>
			<td>16,91 ± 1,80</td>
			<td>14.57 ± 1.02</td>
			<td>43,59 ± 3,68</td>
			<td>42,65 ± 2,37</td>
		</tr>
<tr>
<td>RVEDV [ml]</td>
			<td>44.16 ± 2.61</td>
			<td>42,14 ± 2,83</td>
			<td>46,27 ± 3,45</td>
			<td>83,03 ± 3,42</td>
			<td>113,72 ± 5,12*</td>
		</tr>
<tr>
<td>RVSV [ml]</td>
			<td>25,82 ± 1,72</td>
			<td>25.25 ± 1.67</td>
			<td>31,71 ± 2,99*</td>
			<td>39,44 ± 3,52</td>
			<td>71,06 ± 3,38*</td>
		</tr>
</tbody></table>Tabel 3. Rechter ventriculaire einddiastolische (RVED) massa, rechter ventriculaire eind systolische volume (RVESV), rechter ventriculaire einddiastolische volume (RVEDV), en rechter ventriculaire slag volume (RVSV) in Göttingen minipigs en Landrace varkens. *p<0,05 vs. overeenkomstige uitgangswaarde (herhaalde metingen eenrichtings ANOVA gevolgd door Fisher's LSD-test in Göttingen minipigs; gekoppelde t-test bij Landrace-varkens).

Watch this Scientific Journal Video about Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in GÃƒÂ¶ttingen Minipigs and Landrace Pigs at JoVE.com

Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in GÃƒÆ’Ã‚Â¶ttingen Minipigs and Landrace Pigs

Het algemene doel van de huidige studie is om de technieken van inductie van myocardinfarct (MI) en post-myocardinfarct hartfalen (post-MI HF) in gesloten borst, volwassen Göttingen minipigs en de karakterisering van post-MI HF model in Göttingen minipigs in vergelijking met Landrace varkens te presenteren.

Post-Myocardinfarct Hartfalen in gesloten borst Coronaire Occlusie/Reperfusie Model in Göttingen Minipigs en Landrace Varkens

The development of heart failure is the most powerful predictor of long-term mortality in patients surviving acute myocardial infarction (MI). There is an ...

Het algemene doel van de huidige studie is om de technieken van inductie van myocardinfarct en post-myocardinfarct geïnduceerd hartfalen in gesloten borst volwassen Gottingen minipigs te presenteren. We streven er ook naar om het post-myocardinfarct geïnduceerde hartfalenmodel te karakteriseren bij minipigs en Landrace-varkens. Als eerste om de myocardfunctie en morfologie aan het begin van het onderzoek te beoordelen, wordt de baseline cardiale magnetische resonantie beeldvorming uitgevoerd een dag voorafgaand aan de inductie van myocardinfarct.Dan wordt myocardinfarct veroorzaakt door intraluminale occlusie van de linker voorste dalende kransslagader. Na ballondeflatie wordt reperfusie van het myocardium geïnduceerd en wordt intercoronaire medicamenteuze therapie, in dit geval thecal, toegediend met behulp van microkatheter. Als gevolg van een myocardinfarct zullen de varkens hartfalen ontwikkelen.Chronische morfo-functionele gevolgen van acuut myocardinfarct worden geëvalueerd door cardiale magnetische resonantie beeldvorming na drie en zes maanden in Gottingen minipigs en na twee maanden bij Landrace varkens. De Landrace varkens worden na twee maanden beëindigd en Gottingen minipigs na acht maanden reperfusie. De klinische uitkomst van post-myocardinfarct geïnduceerd hartfalen kan verder worden verbeterd door de ontwikkeling van nieuwe cardioprotectieve therapieën.Dergelijke cardioprotectieve therapieën die effectief zijn in preklinische diermodellen faalden tot nu toe om verschillende redenen in klinische vertaling. Een voormalige Hongaarse groep biedt, samen met academische en andere partners, een breed scala aan innovatieve preklinische onderzoeks- en ontwikkelingsdiensten die zich richten op, maar niet beperkt tot, nieuwe geneesmiddelen en medische hulpmiddelen voor hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld myocardinfarct en hartfalen. Verder ontwikkelen we verschillende cardioprotectieve technologieën in eigen huis.Dus het falen van de klinische ontwikkeling van cardio-beschermende therapieën kan ten minste gedeeltelijk worden toegeschreven aan de lage translationele waarde van myocardinfarctmodellen bij kleine dieren. Grote diermodellen met een goede vertaalwaarde zijn essentieel voor de succesvolle ontwikkeling van cardio-beschermende therapieën. In tegenstelling tot klinische proeven met cardiobeschermende therapieën bij knaagdieren en Landrace-varkens, de meeste waarde als groot diermodel, kan het cardiale functionele resultaat tot slechts één tot twee maanden bij deze dieren worden beoordeeld.Het gebruik van andere minipigs stelt ons in staat om langere, vollere periodes tot enkele maanden te implementeren, die de klinische situatie beter weerspiegelen. Na anesthesie en lichaamsgewichtmeting wordt cardiale magnetische resonantiebeeldvorming uitgevoerd voor evaluatie van de cardiale morfologie bij aanvang, zoals kamer- en wandafmetingen en hartfunctie, zoals ejectiefractie en cardiale output. Induceer anesthesie van de dieren met ketaminehydrochloride xylazine als een intramusculaire injectie in het nekgebied.Gebruik de E-ader canule voor voedselvervanging en toediening van geneesmiddelen om ventriculaire aritmieën te voorkomen of te behandelen. Wanneer de operatiekamer is voorbereid, plaatst u het dier op de operatietafel. Bevestig de ledematen en breng wiggen aan om het dier in liggende positie te immobiliseren.Desinfecteer de chirurgische site met povidonjodium. De chirurgische plaats in dit geval is rond de huidplooi tussen de gracilis en sartorius spier. Verwijder het haar op de chirurgische plaats met een scheermes.Plaats oppervlakte-ECG-elektroden in de driehoek van Einthoven. Stel de anesthesiemachine in en start de ventilatie onder positieve druk. Isoleer het gedesinfecteerde operatiegebied met een chirurgisch laken.Benader het femurgebied en maak een longitudinale incisie naar de huid tussen de gracilis- en sartoriusspieren. Ontleed het onderhuidse weefsel en de fascia. Isoleer de dijbeenslagader.Plaats twee chirurgische hechtingen onder de femurslagader om de bloeding onder controle te houden. Prik door de dijbeenslagader. Cannulate de femurslagader met behulp van Seldinger techniek.Bevestig de huls aan de huid. Gebruik de slagader voor bloedafname voor verdere biochemische analyse. Dien 5.000 IE heparine toe via de femurschede om voldoende anticoagulatie te garanderen en trombose tijdens de chirurgische ingreep te voorkomen.Bevestig de druksensor aan het femurvat om de arteriële bloeddruk tijdens de chirurgische ingreep te controleren. Voor de kalibratie van de druk plaatst u het drukregistratiesysteem op het niveau van het hart van elk dier. Na het verwijderen van de luchtbellen wordt de nuldrukkalibratie uitgevoerd wanneer de driewegkraan openstaat voor de richting van de vrije lucht.Na herstel van het dier wordt het myocardinfarct veroorzaakt door intraluminale occlusie van de linker voorste dalende kransslagader door de femurschede, introduceert en schuift de geleidingsdraad naar de aortaboog en introduceert de geleidekatheter over de geleidedraad. Nadat u de fluoroscoop in anteroposteriorpositie hebt geplaatst, moet u ervoor zorgen dat er geen trombus of luchtbel in de katheter zit, met aspiratie van ten minste vijf milliliter bloed, het volume van de katheter, de spuit die op de katheter is aangesloten. Sluit het andere deel van de katheter aan op een spuit gevuld met radiocontrastmiddel.Zorg ervoor dat de spuit verhoogd wordt gehouden om infusie van luchtbellen in de kransslagader te voorkomen. Voer baseline angiografie uit door selectieve vulling van de rechter en linker kransslagaders met contrastmiddel. Voer BARI-scores uit na de baseline-angiografie, die uiteindelijk een schatting van het risicopercentage van de myocardspier mogelijk maakt.Steek de percutane transluminale coronaire angioplastiekgeleidingsdraad door de geleidekatheter. Plaats het distaal op de geplande plaats van de occlusie. Controleer de positie van de PTCA-geleidingsdraad door middel van angiografie.Bepaal door visuele schatting de optimale ballongrootte op basis van de diameter van de kransslagader. Plaats de ballonkatheter over de PTCA-geleidedraad en breng deze naar de geplande positie. Controleer de positie van de ballonkatheter door middel van angiografie.Blaas de ballon op en bevestig de totale occlusie door de stop van de contraststroom te visualiseren. Tape-instrumenten op het chirurgische doek om dislocatie van de intracoronaire ballon te voorkomen. Noteer en documenteer het ECG-teken van occlusie door ST-verhoging.Bedek het dier met een verwarmingsapparaat om de kerntemperatuur te handhaven. In geval van ventriculaire aritmieën, volg het protocol zoals beschreven in de tekst. Controleer de ballondruk elke 30 minuten tijdens de twee uur van coronaire occlusie.Als de ballondruk met meer dan 0,5 bar afneemt, stelt u deze terug op de beginwaarden. Voer controle-angiografie uit vlak voor het einde van coronaire occlusie om de gehandhaafde ballonplaatsing en afwezigheid van stroom distaal naar occlusieplaats te verifiëren. Dien intracoronarily 2.500 IE heparine en één gram magnesiumsulfaat intracoronarily toe als een langzame bolus om trombose en hartritmestoornissen te voorkomen.Start de reperfusie met ballondeflatie. Verwijder de leeggelopen ballon. Bevestig het succes van volledige reperfusie met coronaire angiografie om de bloedstroom in het distale deel van het kransslagader aan te tonen.Bereid u voor op intracoronaire toediening van geneesmiddelen na aanvang van myocardreperfusie. Om kransslagaderembolie te voorkomen, vult u de therapeutische perfusiemicrokatheter met zoutoplossing. Plaats de microkatheter over de PTCA-geleidingsdraad.Ga verder en bevestig de positie van de microkatheter. De punt van de microkatheter moet op het niveau van occlusie worden geplaatst. Verwijder de PTCA-geleidingsdraad.Verbind de microkatheter met de perfusiepomp. Initiëren van intercoronaire toediening. Verwijder na toediening van geneesmiddelen de microkatheter en voer controle-angiografie uit om uit te sluiten dat interventie heeft geleid tot luchtverduistering of coronaire dissectie.Verwijder de slagaderschede en bind de dijbeenslagader proximaal vast aan de punctieplaats. Sluit de wond met behulp van continue hechtingen. Breng een antiseptische coating aan.Beëindig de anesthesie door het terugtrekken van isofluraan. Chronische morfo-functionele gevolgen van acuut myocardinfarct worden geëvalueerd door cardiale MRI na drie en zes maanden in Gottingen minipigs en twee maanden bij Landrace varkens. Het sterftecijfer verschilde niet significant tussen de twee rassen.Hartlittekengroottes en BARI-scores waren vergelijkbaar tussen de twee rassen. Linker ventriculaire einddiastolische massa's bij aanvang en tijdens de follow-upperiode verschillen tussen de twee rassen. LVED-massa in Gottingen minipigs nam slechts matig toe na zes maanden.Bij Landrace-varkens steeg de LVED-massa daarentegen met bijna 100% na twee maanden. Myocardinfarct resulteerde in een significante afname van de ejectiefractie in minipigs na drie maanden en zes maanden. Bij Landrace-varkens veranderde de ejectiefractie echter niet na twee maanden.Verschillen tussen de twee rassen met betrekking tot ejectiefractie kunnen worden toegeschreven aan een intensieve cardiale groeisnelheid bij Landrace-varkens, en dus veranderde hartremodellering. Verhoogd hartgewicht ging gepaard met bijna 100% toename van het lichaamsgewicht bij Landrace-varkens na twee maanden. Terwijl in Gottingen minipigs, lichaamsgewichtstoename slechts 8% na drie maanden en 30% na zes maanden was.Om tekenen van hartfalen verder te onderzoeken, hebben we metingen uitgevoerd van het linker atriale volume geïndexeerd aan het lichaamsoppervlak. LAVi steeg met 34% in Gottingen minipigs na zes maanden, maar veranderde niet significant bij Landrace varkens na twee maanden. De aan- of afwezigheid van longoedeem werd beoordeeld door cardiale MRI op de lokalisatiebeelden.Longoedeem werd waargenomen bij beide rassen als gevolg van cardiale decompensatie. In Gottingen minipigs vertoonde de cardiale index geen significante veranderingen op de gemeten tijdspunten. Terwijl bij Landrace-varkens de cardiale index bijna aanzienlijk steeg.Myocardinfarct leidde niet alleen tot een linkerventrikelfunctie, maar resulteerde ook in een significante toename van de rechter ventriculaire ejectiefractie in beide stammen. We hebben aangetoond dat het ideale Gottingen minipig-model functionele en morfologische post-myocardinfarct hartfalenparameters nabootst die vergelijkbaar zijn met die van mensen. Dit is een haalbaar, produceerbaar en translationeel model om de effectiviteit van de behandeling van zowel acuut als chronisch myocardinfarct en de gevolgen daarvan te beoordelen.We toonden ook methode voor lokale medicijnafgifte aan de kransslagaders met behulp van microkatheters. De uitgebreide karakterisering van de gesloten borstinfarctmodellen in Landrace en minipigs zal nuttig zijn voor het kiezen van de meest geschikte grote diermodellen om nieuwe therapieën voor hartfalen na het infarct te ontwikkelen.

Research

JoVE Journal

Medicine

Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in G&#246;ttingen Minipigs and Landrace Pigs

Coronary Artery Ligation and Intramyocardial Injection in a Murine Model of Infarction

Kransslagader Ligatie en Intramyocardial Injectie in een muizenmodel van Infarction

Mouse models are a valuable tool for studying acute injury and chronic remodeling of the myocardium in vivo.  With the advent of genetic modifications to ...

Gene Transfer for Ischemic Heart Failure in a Preclinical Model

Gene Transfer voor ischemisch hartfalen in een preklinisch model

Various emerging technologies are being developed for patients with heart failure. Well-established preclinical evaluations are necessary to determine ...

A Murine Closed-chest Model of Myocardial Ischemia and Reperfusion

Een murine Closed-borst Model van myocardiale ischemie en reperfusie

Surgical trauma by thoracotomy in open-chest models of coronary ligation induces an immune response which modifies different mechanisms involved in ...

Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs

Myocardinfarct en Functional Outcome Assessment in Pigs

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One ...

Permanent Ligation of the Left Anterior Descending Coronary Artery in Mice: A Model of Post-myocardial Infarction Remodelling and Heart Failure

Permanente Ligatie van de linker anterior Aflopend Kransslagader in Muizen: Een model van Post-myocardinfarct Remodelling en hartfalen

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It ...

Improvement of a Closed Chest Porcine Myocardial Infarction Model by Standardization of Tissue and Blood Sampling Procedures

Verbetering van een gesloten borst varkens myocardiaal infarct Model door standaardisatie van weefsel en bloed bemonsteringsprocedures

Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury contributes to almost half of the necrotic area after myocardial infarction. To date there is no approved ...

Tachycardia-Induced Cardiomyopathy As a Chronic Heart Failure Model in Swine

Tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie, als een Model van chronisch hartfalen in varkens

A stable and reliable model of chronic heart failure is required for many experiments to understand hemodynamics or to test effects of new treatment ...

A Closed-chest Model to Induce Transverse Aortic Constriction in Mice

Een gesloten-borst-Model voor het opwekken van transversale aorta vernauwing in muizen

Research on cardiac hypertrophy and heart failure is frequently based on pressure overload mouse models induced by TAC. The standard procedure is to ...

A Cryoinjury Model to Study Myocardial Infarction in the Mouse

Een Cryoblessure model om myocardinfarct in de muis te bestuderen

The use of animal models is essential for developing new therapeutic strategies for acute coronary syndrome and its complications. In this article, we ...

Establishing a Swine Model of Post-myocardial Infarction Heart Failure for Stem Cell Treatment

Vaststelling van een varkensmodel van post-myocard hartinfarct voor stamcelbehandeling

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major ...