Name: post-myocardial infarction heart failure in closed-chest coronary occlusion/reperfusion model in g&#246;ttingen minipigs and landrace pigs
Uploaded: 2021-04-17T14:00:00
Duration: 14 min 35 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in GÃƒÂ¶ttingen Minipigs and Landrace Pigs at JoVE.com

מחקר זה מומן על ידי Quark תרופות Inc שבו S.A. ו E.F. הם עובדים. מחקר זה נתמך גם על ידי משרד המחקר, הפיתוח והחדשנות הלאומי של הונגריה (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 תוכנית הלב הלאומית), ועל ידי התכנית למצוינות מוסדית להשכלה גבוהה של משרד היכולות האנושיות בהונגריה, במסגרת התוכנית נושאית פיתוח טיפולי של אוניברסיטת Semmelweis. GB.B. נתמך על ידי EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 ו Gedeon ריכטר Plc. מלגת. Z.G. נתמך על ידי מלגות מחקר של ינוס בוליאי של האקדמיה ההונגרית למדעים ועל ידי ÚNKP-19-4 תוכנית מצוינות לאומית חדשה של משרד היכולות האנושיות.

PF היא המייסדת והמנכ"לית של Pharmahungary Group, קבוצת חברות מו"פ

כאן תיארנו פרוטוקול מפורט המדגיש את השלבים הקריטיים של טכניקה של אינדוקציה של MI חריפה והערכה של HF שלאחר MI במודל חזה סגור של מיניפיגים בוגרים של גטינגן. תיארנו גם את השיטה של מינהל תרופות תוך-קורוני, ניקוד BARI, ודיווחנו על שינויים במורפו-פונקציונליות של חדרים על ימין ועל שמאל במודל HF מתורגמי שלאחר MI. זהו האפיון הראשון של HF פוסט MI ב Göttingen ממזער בהשוואה חזירי Landrace, מראה כי מודל Göttingen למזער משקף פרמטרים שלאחר MI HF דומה לבני אדם. אנו מסיקים כי מודל מיניפיג Göttingen עדיף על חזיר Landrace כדי לעקוב אחר הפיתוח של לאחר MI HF. מודלים חזיר רלוונטי קלינית של HF שלאחר MI הם תנאים מוקדמים למחקרים הוכחת הרעיון הסופי לפני הכניסה לניסויים קליניים ברוב התרופות הקרדיווסקולריות ופיתוח מכשירים רפואיים פרויקטים6,7,12. אכן, מודלים חזיר דומים לבני אדם באנטומיה, פיזיולוגיה, תכונות ביוכימיות בפרט בתחום המחקר MI כפי שהם מפתחים אוטמים טרנס-ציוריים בשל היעדר זלוף בטחונות14. לכן, מודלים חזיר יכול לשמש מודלים לניתוח של טיפולים cardioprotective ואת המנגנונים שלהם24,25,26,27,28,29.
כאן מצאנו שלמרות גודל הצלקות השווה, שיעורי התמותה, וציוני BARI בשני הגזעים, תפקוד לקוי של החדר השמאלי המאופיין בירידה ב- LVEF נצפתה רק במיני-פיגים של גטינגן. כאן ראינו 15.4% תמותה חריפה במיניפיגים של גטינגן וללא תמותה בתקופת המעקב, האחרון דומה לזה במחקרים קליניים. ואכן, מטא-אנליזה ברמת המטופל של 10 ניסויים קליניים אקראיים מצאה כי שיעור התמותה של קפלן-מאייר לשנה אחת היה נמוך עד כדי 2.2% בעקבות אוטם שריר הלב30. גודלי צלקת שדווחו כאן דומים לאלה בניסויים קליניים. בניסויים קליניים שבוצעו על ידי Lonborg et al ו- Stone et al בחולים ששרדו אוטם שריר הלב בגובה ST גדלי הצלקת החציוניים, שנמדדו כאחוז ממסת שריר הלב בחדר השמאלי היו 9.5% ו -17.9% בהתאמה30,31. יתר על כן, גודל הצלקות במחקר הנוכחי תואם את אלה שדווחו בפרסומים קודמים ב- Göttingen minipigs (12-25%)32,33,34,35,36,37 ובחזירי לנדרייס (14-18%)38,39,40. הממצא הנוכחי על בסיס LVEF ב חזיר Landrace הוא על פי נתונים שדווחו על ידי אחרים חזיר גדול13,41,42. ערכים אלה ב החזירים הגדולים קטנים יותר בהשוואה לטווחי התייחסות LVEF אנושי בריא (58-61%)43 וערכי קו בסיס (אוטם מראש) במיני-פיגים של Göttingen (55-73%)33,44,45. עם זאת, ראוי לציין כי רק הנתונים שלאחר אוטם או שינויים דלתא של LVEF מדווחים ברוב הפרסומים46,47,48,49,50. בהתאם לתוצאות הנוכחיות, מחקרים קודמים של HF שלאחר MI המושרה על ידי 45 עד 90 דקות חסימת LAD ואחריו רפרופוזיה או על ידי חסימת LAD קבועה הוכיחו או אין הפחתה או הפחתה צנועה של LVEF ב Landrace או חזיר יורקשייר לאחר 4-6 שבועות מעקב לעומת בסיסי (אוטם מראש) LVEF51,52,53. עם זאת, Schuleri et al. השווה פרמטרים morphofunctional בין Göttingen minipigs ו חזיר יורקשייר ומצא כי שני הגזעים הראו ירידה של LVEF 8 שבועות לאחר אינדוקציה של MI על ידי 120 עד 150 דקות LAD חסימה-reperfusion; עם זאת, ערכי LVEF בסיסיים ב החזיר יורקשייר לא דווחו54. בניסויים אחרים נקבה Dalland Landrace חזירים לאחר MI שיפוץ שלילי היה המושרה על ידי 90 דקות חסימת LAD, עם זאת, LVEF לא דווח לאחר 4 שבועות של מעקב55. בניגוד לממצאים שלנו, במחקר של דה יונג ואח ', LVEF ירד במידה ניכרת חזירי Landrace נתון לחסימת LAD חזה פתוח ואחריו מעקב של 12 שבועות56. הבדל זה ניתן לייחס לתקופה איסכמית ארוכה משמעותית (150 דקות), אשר הביא גודל אוטם גדול יותר (23.4 ± 2.1% של LV). במקום אחר, חסימה של 120 דקות בחזה סגור של עורקים כליליים עקיפה שמאלית (LCX) בחזירי Landrace הגרמניים הובילה לירידה משמעותית ב- LVEF לאחר שמונה שבועות של רפרושופ, מה שמרמז כי המיקום השונה של MI עשוי להשפיע גם על תפקוד החדר השמאלי העולמי57. הממצאים הנוכחיים שלנו עולים בקנה אחד עם אחרים המראים ירידה משמעותית ב- LVEF ב- HF שלאחר MI ב- Göttingen minipigs לאחר מעקב ארוך טווח33,44,45.
ההפחתה של LVEF ב Göttingen minipigs בעקבות MI עולה בקנה אחד עם נתונים קליניים המראים תפקוד לקוי של הלב כתוצאה של שיפוץ חדרי בחולים לאחר AMI58. לסיכום, Göttingen minipigs טוב יותר לחקות את התנאים האנושיים, מאז LVEF טרום אוטם, גודל צלקת, LVEF שלאחר אוטם, ותמותה כולם דומים לפרמטרים אלה נמצאו בבני אדם.
כאן ראינו עלייה של 8% במסת LVED לאחר שישה חודשים במיניפיגים של גטינגן וגבוה משמעותית (97%) עלייה בגושי LVED בחזירי Landrace לאחר חודשיים. נתונים דומים דווחו על ידי Schuleri et al. בחזירי יורקשייר, שם נצפתה עלייה של 40% במשקל הלב לאחר חודשיים. לעומת זאת, בניסויים אחרים של חזה סגור שלאחר MI HF ב Göttingen minipigs אין שינויים משמעותיים בגושים חדריים שמאל נצפו33,44. לכן, ניתן לייחס הבדלים בין שני הגזעים לגבי LVEF לקצב גידול לב אינטנסיבי בחזירי לנדאיס ובכך לשנות את שיפוץ הלב.
בהגדרות קליניות, מלבד LVEF, נפח החדר השמאלי מספק תובנה חשובה לתוך פרוגנוזה ארוכת טווח ושיעור התמותה בחולים שלאחר MI59. LVESV הוא הקובע העיקרי של תמותה מוקדמת ומאוחרת בחולים לאחר AMI60,61. כאן הראינו כי נפח החדר מוערך על ידי CMRI גדל באופן משמעותי בשני הגזעים. לאחר MI שיפוץ המושרה עלייה בולטת יותר LVESV מאשר ב LVEDV ב minipigs Göttingen, בעוד הן LVESV ו LVEDV הוגדלו בשיעור דומה חזירים Landrace. כתוצאה מכך, שבר פליטה חדרי שמאלי (LVEF) ירד באופן משמעותי ב 3 ו 6 חודשים רק ב minipigs Göttingen אבל לא חזירים Landrace לאחר 2 חודשים. תוצאות אלה חייבות להתפרש בזהירות חזירי Landrace, שם LVESV מוגברת, LVEDV, ו LVSV (מחושב כמו ההבדל בין LVESV ו LVEDV) נוטים יותר הקשורים לעלייה אינטנסיבית במסת לב. LVESV מוגברת ו LVEDV עולים בקנה אחד עם נתונים קליניים של חולים עם לאחר MI HF62,63,64. יתר על כן, שיפוץ חדרי שמאל שלילי הוגדר כעלייה של 15% או יותר ב LVEDV במחקרים קליניים65,66 ומצאנו כאן עלייה של 28% לאחר 3 חודשים ועלייה של 42% לאחר 6 חודשים ב LVEDV ב Göttingen minipigs מראה שיפוץ שלילי רלוונטי קלינית. בנוסף, כאן הראינו כי LAVi גדל רק במיניפיגים של גטינגן, אך לא בחזירי לנדראס. הגדלת נפח האשכים השמאלי הוא שינוי מבני מפתח נוסף בהקשר של HF והוא מנבא עצמאי של מוות ואשפוז HF בחולים ששרדו MI67.
תפקוד החדר הימני נחקר לעתים רחוקות בדגמי HF שלאחר MI. כאן מצאנו כי שבר פליטה חדרית נכונה גדל בשני הגזעים. למרות RV היה כמעט לא מעורב נמק שריר הלב, RVEF גדל באופן משמעותי בשני הגזעים המציין עומס נפח RV ומכאן עזב תפקוד לקוי של החדר. באופן דומה, מחקר קליני שנרשם 2008 חולים עם HF סיסטולי כרוני הראה כי 733 חולים (37%) שייך לקטגוריית פונקציית חדר ימנית רגילה עם RVEF≥40%68.
לסיכום, הראינו כאן כי מודל מיניפיג Göttingen הבוגר עם מעקב ארוך טווח מחקה פרמטרים פונקציונליים ומורפולוגיים של HF פוסט MI דומה לבני אדם. הנתונים הנוכחיים שלנו מראים גם כי חזירי Landrace אינם מתאימים להערכת HF שלאחר MI בעיקר בשל ההשלכות של העלייה המהירה במשקל הגוף והלב שאינו מאפשר מעקב ארוך טווח ומפריע לפתולוגיה שלאחר MI HF. חזירי Landrace עשוי להיות מתאים להעריך את ההשלכות של אוטם שריר הלב חריפה. האפיון המקיף הנוכחי של מודלי האוטם בחזה הסגור ב Landrace ו Göttingen minipigs יהיה שימושי לבחירת מודלים בעלי חיים גדולים אופטימלית ללמוד לאחר MI HF ופיתוח טיפולים חדשניים נגד פתולוגיה זו.
מגבלות
הניסוי הנוכחי בוצע רק אצל נקבות חזירים, ולכן ההשפעה הפוטנציאלית של המינים השונים על HF שלאחר MI עדיין לא ידועה בדגמים אלה69. סימנים של HF הוערכו על ידי CMRI, על פי המלצות של קו מנחה האחרון על הרלוונטיות של הקפדה ושחזור במחקרים פרה-קוליניים על cardioprotection12. עם זאת, השימוש בזווית ממוקדת יותר של מטוסי הדמיה CMRI ורצף ממוקד יותר עלול לגרום להערכת טוב יותר של נפחי פרוזדוריים שמאליים, ובצקת ריאות. למרות שלא מדדנו סמנים ביולוגיים וסימנים היסטולוגיים של HF שלאחר MI במחקר זה, מודלים אלה מתאימים לניתוח של סמנים ביולוגיים כלשהם מאז הזמינות של דגימות פלזמה ורקמות. בשל הרגישות השונה של 2 גזעים לפגיעה איסכמיה / רפרופוזיה, משכי זמן שונים של חסימות כלילית נבחרו כאן שעשויים למרות להגביל את ההשוואה של 2 מודלים, עם זאת, על ידי גישה זו השגנו גודל אוטם דומה. זמן המעקב בשני הגזעים היה שונה כמו חזירי Landrace רק 2 חודשים מעקב זמן ניתן להשיג מסיבות טכניות, כלומר עלייה מהירה במשקל הגוף המציג מגבלה גדולה של מודל Landrace. מגבלה נוספת היא היעדר גורמי סיכון ותחלואה שונים ולכן המודלים הנוכחיים של בעלי חיים גדולים אינם מחקים לחלוטין את המצב הקליני מבחינת נוכחותם של גורמי סיכון מרובים, כולל תחלואה משותפת ותרופותיהם. עם זאת, כיום, אין מודלים בעלי חיים גדולים הוקמה עם מחלות רקע מרובות לשימוש שגרתי. מודלים גדולים אלה של בעלי חיים אינם יכולים להיות מופעלים לניתוח תמותה מסיבות אתיות של בעלי חיים והעלות הגבוהה של מחקרים אלה.

למרות התמותה ההולכת ופוחתת של אוטם שריר הלב החריף (MI), השכיחות של אי ספיקת לב אוטם לאחר שריר הלב (לאחר MI HF) לא השתנה עם הזמן1. אי ספיקת לב (HF) הוא אחד מנבאים החזקים ביותר של מוות בחולי MI2. עד כה, טיפול reperfusion היא אפשרות הטיפול הזמינה היחידה להגביל את גודל אוטם שריר הלב כדי להפחית את הסיכון של HF הבאים3,4,5. HF וסיבוכים אחרים עלולים להתרחש כתוצאה מפגיעת רפרופוזיה; לכן, יש עדיין צורך unmet לפיתוח של טיפולים cardioprotective מעבר רפרופוזיה בזמן6,7,8. טיפולים קרדיו-פרוטקטיביים רבים יעילים אפילו במודלים גדולים של בעלי חיים תוארו, אך רק מיזוג איסכמי מרחוק (RIC) נראה לשפר את התוצאות הקליניות של HF שלאחר MI בניסוי קליני קטן9. עם זאת, תוצאה מעודדת זו על היעילות של RIC נחקרה בניסוי מבוקר חד-עיוור, אקראי (CONDI-2/ERIC-PPCI) שבוצע ב 33 מרכזים ברחבי אירופה בחולי STEMI, שם RIC לא הצליח לשפר את התוצאות הקליניות10. סיבות אפשריות לתרגום כושל של הנתונים הפרה-קליניים עשויות להיות השימוש במודלים תת-אופטימליים של בעלי חיים שלאחר MI HF עם רלוונטיות קלינית נמוכה11.
מורפולוגיה קרדיווסקולרית (פאתולוגית) ופיזיולוגיה (פאתו) של מודלים חזיר דומים לתנאים אנושיים; לכן, הוא נמצא בשימוש נרחב ומקובל במחקר לב וכלי דם תרגום12,13,14. גזעי חזירים המשמשים במחקר לב וכלי דם שייכים למינים מגוונים מאוד של חזירים ביתיים (Sus scrofa domestica) הכוללים חזירים המשתנים בגודלם, במראהם וברקע הגנטי15,16. למרות שלאחר MI HF נחקרה חזירים בהרחבה, שום מחקר לא פורסם במטרה לאפיין ולהשוות את ההשפעה של MI על התוצאה של פוסט MI HF חזירים Landrace ו Göttingen minipigs. קצב הצמיחה האינטנסיבי של חזירי Landrace עשוי להשפיע על תוצאות morphofunctional הלב; עם זאת, Göttingen minipigs עם דפוסי צמיחה מוגבלים עשוי להתגבר על חששות אלה והוא יכול לשמש מודל ריאלי למעקב ארוך טווח בהערכת HF שלאחר MI. יתר על כן, קו מנחה על הרלוונטיות של הקפדה ושחזור במחקרים פרה-קליניים על cardioprotection ממליץ על שימוש בהדמיית תהודה מגנטית לבבית (CMRI) כמודל רלוונטי קלינית למדידת תפקוד החדר בחזירים12.
כדי לנתח את העניין המדעי על HF פוסט MI בחזירים ביצענו חיפוש ספרות על PubMed באמצעות מחרוזת החיפוש הבאה: "(חזיר או חזיר או חזיר או חזיר או sus-scrofa או מיני פיג או מיני חזיר או מיני חזיר או מיניאטורי חזיר או מיניאטורי-חזירים) ו (אוטם* או איסכם * או ischaem * או רפרטוס *) ו (לב או לב או קרדי * או שריר הלב *) ו (LAD או שמאלי-anterior * או LCX או שמאל-cir או RCA) ו (אי ספיקת לב או lvef או פליטה-שבר או גודל אוטם או גודל אוטם)" ומצא כי מודלים חזיר של איסכמיה לב / רפרושופ משמשים לעתים קרובות כדי ללמוד MI ו- HF שלאחר MI, אבל רק 17% (71 מתוך 425 מאמרים) של מחקרים מעורבים minipigs ו 7% (30 מתוך 425 מאמרים) השתמשו Göttingen minipigs. רק כ -1% (5 מתוך 425) של מחקרים השתמשו Göttingen minipigs ופרוטוקולים רלוונטיים קלינית עם מעקב ארוך טווח (1-9 חודשים של reperfusion) ו CMRI כדי לנתח את תפקוד הלב. המספר הקטן של מחקרים רלוונטיים קלינית מדגיש את הפער התרגומי בין מחקר בסיסי לניסויים קליניים. לכן, אפיון מקיף של החזה הסגור שלאחר MI HF מודלים Göttingen minipigs ו Landrace חזירים עם הערכה חוזרת ונשנית של תפקוד חדרים שמאלה וימינה ואנטומיה באמצעות CMRI במהלך מעקב ארוך טווח נדרש. כאן אנו שואפים להתמקד ההיתכנות הטכנית והרלוונטיות הקלינית של שני מודלים שלאחר MI HF לתאר פרוטוקולים ניסיוניים סטנדרטיים לשחזור עבור מחקרים שלאחר MI HF שעשויים לשמש להערכת תרופות cardioprotective ו / או טיפולים במכשור רפואי.
המחקר הנוכחי הוא הראשון בספרות שמאפיין מודל רלוונטי קלינית של HF פוסט MI באמצעות מיניפיגים בוגרים של גטינגן ולהשוות פרמטרים מורפולוגיים ולב שמאליים וימניים חדריים עם זה של חזירי Landrace המתבגרים.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:627px;" width="628">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">Special Diet Services pig chow&#160;</td>
			<td style="width:274px;">SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft.</td>
			<td style="width:66px;"></td>
			<td style="width:66px;"></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">maintenance minipig diet&#160;</td>
			<td style="width:274px;">no. 9023, Altromin</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">pregnant sow chow</td>
			<td style="width:274px;">Bonafarm-B&#225;bolna Takarm&#225;ny Plc</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">ketamine hydrochloride</td>
			<td style="width:274px;">Richter Pharma AG</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">xylazine</td>
			<td style="width:274px;">Medicus Partner</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">atropine</td>
			<td style="width:274px;">Egis</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">endotracheal tube&#160;</td>
			<td style="width:274px;">Portex</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">isoflurane</td>
			<td style="width:274px;">Abbot</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">anesthetic machine</td>
			<td style="width:274px;">Dr&#228;ger Julian</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">18 G needle</td>
			<td style="width:274px;">Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd.</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">5% glucose in Ringer solution</td>
			<td style="width:274px;">B Braun</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">atracurium besylate</td>
			<td style="width:274px;">GSK</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">cardiac magnetic resonance machine</td>
			<td style="width:274px;">Siemens Healthineers Medical GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">acetyl salicylic acid</td>
			<td style="width:274px;">Bayer</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">clopidogrel</td>
			<td style="width:274px;">Zentiva</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">meloxicam (meloxidyl)</td>
			<td style="width:274px;">Ceva</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">antibiotic coctail (tardomyocel) comp III.</td>
			<td style="width:274px;">Norbrook</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">ear vein cannula</td>
			<td style="width:274px;">B Braun Melsungen AG</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">magnesium sulfate</td>
			<td style="width:274px;">W&#246;rwag Pharma GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">povidone-iodine</td>
			<td style="width:274px;">Egis</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">ECG electrodes</td>
			<td style="width:274px;">Leonhard Lang GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">6F-ACT introducer</td>
			<td style="width:274px;">St Jude Medical</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">heparin</td>
			<td style="width:274px;">TEVA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">arterial pressure sensor and monitoring system</td>
			<td style="width:274px;">GE Healthcare</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="24">
			<td height="24" style="height:24px;width:223px;">guidewire</td>
			<td style="width:274px;">&#160;PT2MS Boston Scientific</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">5F guiding catheter</td>
			<td style="width:274px;">Medtronic Launcher, 5F</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">fluoroscope, C-bow</td>
			<td style="width:274px;">Siemens Medical GmbH</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">Iobitridol (Xenetix)</td>
			<td style="width:274px;">Guerbet</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">balloon catheter</td>
			<td style="width:274px;">Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">heating device</td>
			<td style="width:274px;">3M</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">rectal probe</td>
			<td style="width:274px;">Vatner Kft</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">pulse oxymeter</td>
			<td style="width:274px;">Comen medical</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">epinephrine</td>
			<td style="width:274px;">Richter Gedeon Rt.</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">lidocaine</td>
			<td style="width:274px;">EGIS</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">microcatheter</td>
			<td style="width:274px;">Caravel ASAHI</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">defibrillator</td>
			<td style="width:274px;">GE Marquette Responder 1100</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">perfusion pump&#160;</td>
			<td style="width:274px;">TSE system</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">antiseptic coating</td>
			<td style="width:274px;">Friedrich Huber aeronova GmbH&#38;Co</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:223px;">gadobutrol</td>
			<td style="width:274px;">Bayer</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:223px;">MASS 7.6 analysis software</td>
			<td style="width:274px;">Medis Medical Imaging Software, Leiden</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

post-myocardial infarction heart failure in closed-chest coronary occlusion/reperfusion model in g&#246;ttingen minipigs and landrace pigs

התפתחות אי ספיקת לב היא המנבא החזק ביותר של תמותה ארוכת טווח בחולים ששרדו אוטם שריר הלב חריף (MI). יש צורך קליני unmet למניעה וטיפול של אי ספיקת לב אוטם לאחר שריר הלב (לאחר MI HF). דגמי חזירים רלוונטיים קלינית של HF שלאחר MI הם תנאים מוקדמים למחקרים סופיים של הוכחת הרעיון לפני הכניסה לניסויים קליניים בפיתוח תרופות ומכשירים רפואיים.
כאן אנו שואפים לאפיין דגם חזירי בחזה סגור של HF פוסט MI במיניפיגים בוגרים של גטינגן עם מעקב ארוך טווח כולל הדמיית תהודה מגנטית לבבית סדרתית (CMRI) ולהשוות אותו לדגם חזיר Landrace הנפוץ.
MI נגרם על ידי חסימת בלון תוך-אלומיניום של העורק הכלילי השמאלי היורד במשך 120 דקות במיניפיגים של גטינגן ובמשך 90 דקות בחזירי לנדראס, ואחריו רפרושופ. CMRI בוצע כדי להעריך מורפולוגיה לב ותפקוד בבסיס בשני הגזעים ב 3 ו 6 חודשים ב minipigs Göttingen ב 2 חודשים חזירים Landrace, בהתאמה.
גודל הצלקות היה דומה בשני הגזעים, אבל MI הביא לירידה משמעותית של שבר פליטה חדרי שמאלי (LVEF) רק במיניפיגים של גטינגן, בעוד חזירי לנדרס לא הראו הפחתה של LVEF. החלק הימני של פליטת חדרים (RV) גדל בשני הגזעים למרות גודל צלקת הקרוואנים הזניח. בניגוד לעלייה המשמעותית במסת הקצה הדיאסטולית השמאלית (LVED) בחזירי לנדראסה בגיל חודשיים, גטינגן מיניפיגס הראה עלייה קלה במסת LVED רק בגיל 6 חודשים.
לסיכום, זהו האפיון הראשון של HF פוסט MI ב Göttingen ממזער בהשוואה חזירי Landrace, מראה כי מודל Göttingen למזער משקף פרמטרים שלאחר MI HF דומה הפתולוגיה האנושית. אנו מסיקים כי מודל מיניפיג Göttingen עדיף על מודל חזיר Landrace ללמוד את הפיתוח של HF שלאחר MI.

Watch this Scientific Journal Video about Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in GÃƒÂ¶ttingen Minipigs and Landrace Pigs at JoVE.com

Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in GÃƒÆ’Ã‚Â¶ttingen Minipigs and Landrace Pigs

המטרה הכוללת של המחקר הנוכחי היא להציג את הטכניקות של אינדוקציה של אוטם שריר הלב (MI) ואי ספיקת לב אוטם לאחר שריר הלב (לאחר MI HF) בחזה סגור, מבוגר Göttingen minipigs ואפיון של מודל HF פוסט MI ב Göttingen ממזער לעומת חזירי Landrace.

אי ספיקת לב אוטם לאחר שריר הלב בחזה סגור חסימה / רפרופוזיה מודל ב Göttingen Minipigs ו חזירי Landrace

The development of heart failure is the most powerful predictor of long-term mortality in patients surviving acute myocardial infarction (MI). There is an ...

המטרה הכוללת של המחקר הנוכחי היא להציג את הטכניקות של אינדוקציה של אוטם שריר הלב ואוטם לאחר שריר הלב המושרה אי ספיקת לב אצל מבוגר חזה סגור Gottingen minipigs. אנו גם שואפים לאפיין את המודל שלאחר אוטם שריר הלב המושרה אי ספיקת לב ב minipigs וחזירי Landrace. ראשית כדי להעריך את תפקוד שריר הלב ומורפולוגיה בתחילת המחקר, הדמיית תהודה מגנטית לב בסיסית מבוצעת יום אחד לפני אינדוקציה של אוטם שריר הלב.אז אוטם שריר הלב הוא המושרה על ידי חסימה תוך-עינית של העורק השמאלי הראשי יורד. לאחר דפלציה בלון, רפרופוזיה של שריר הלב הוא המושרה, טיפול תרופתי בין-קורוני, במקרה זה, thecal, מנוהל באמצעות microcatheter. כתוצאה מאוטם שריר הלב, החזירים יפתחו אי ספיקת לב.השלכות מורפו-תפקודיות כרוניות של אוטם שריר הלב אקוטי מוערכות על ידי הדמיית תהודה מגנטית לב בשלושה ושישה חודשים במיני-פיגים של גוטינגן ובחודשיים בחזירי לנדראס. חזירי Landrace הם הופסקו לאחר חודשיים ו Gottingen minipigs לאחר שמונה חודשים של רפרופוזיה. התוצאה הקלינית של אוטם לאחר שריר הלב המושרה אי ספיקת לב יכול להשתפר עוד יותר על ידי פיתוח של טיפולים קרדיו-פרוטקטיביים חדשים.טיפולים קרדיו-פרוטקטיביים כאלה יעילים במודלים פרה-קליניים של בעלי חיים נכשלו בתרגום קליני עד כה מכמה סיבות. קבוצה הונגרית לשעבר, יחד עם שותפים אקדמיים ואחרים, מספקת מגוון רחב של שירותי מחקר ופיתוח פרה-קליניים חדשניים המתמקדים, אך לא רק, בתרופות חדשניות ובמכשירים רפואיים למחלות לב וכלי דם, למשל, אוטם שריר הלב ואי ספיקת לב. יתר על כן, אנו מפתחים מספר טכנולוגיות cardioprotective בתוך הבית.אז הכישלון של התפתחות קלינית של טיפולים מגן אירובי ניתן לייחס לפחות בחלקו בשל הערך התרגומי הנמוך של מודלים אוטם שריר הלב בבעלי חיים קטנים. מודלים גדולים של בעלי חיים בעלי ערך תרגום טוב חיוניים להתפתחות מוצלחת של טיפולים מגן אירובי. בניגוד לניסויים קליניים של טיפולים מגן אירובי מכרסמים וחזירי Landrace, הערך ביותר כמו מודל בעלי חיים גדול, התוצאה תפקודית הלב ניתן להעריך עד חודש עד חודשיים בבעלי חיים אלה.השימוש במיני-פיגים אחרים מאפשר לנו ליישם תקופות ארוכות ומלאות יותר עד מספר חודשים, המשקפות טוב יותר את המצב הקליני. לאחר הרדמה ומדידת משקל גוף, הדמיית תהודה מגנטית לבבית מבוצעת להערכת מורפולוגיה לבבית בסיסית, כגון מידות תא וקיר ותפקוד לבבי, כגון שבר פליטה ותפוקת לב. לגרום להרדמה של בעלי החיים עם קטמין הידרוכלוריד xylazine כמו זריקה תוך שרירית לאזור הצוואר.השתמש בקנולה E-vein להחלפת מזון ומינהל תרופות כדי למנוע או לטפל הפרעות קצב חדריות. כאשר חדר הניתוח מוכן, מניחים את החיה על שולחן הניתוחים. לתקן את הגפיים ולהחיל טריזים כדי לשתק את החיה במצב סופי.לחטא את האתר הכירורגי עם יוד povidone. האתר הכירורגי במקרה זה הוא סביב כיסוי העור בין השריר gracilis ו sartorius. הסר את השיער באתר הכירורגי עם סכין גילוח.הנח אלקטרודות א.ק.ג במשולש של איינתיובן. הגדר את מכונת ההרדמה ולהתחיל אוורור בלחץ חיובי. לבודד את האזור הכירורגי מחוטא עם וילון כירורגי.לגשת לאזור הירך ולעשות חתך אורך לעור בין השרירים gracilis ו sartorius. לנתח את הרקמה התת עורית ואת הפאשיה. לבודד את עורק הירך.שים שני תפרים כירורגיים מתחת לעורק הירך כדי לשלוט על הדימום. לנקב את עורק הירך. ניתן לתמצת את עורק הירך בטכניקת סלדינגר.תתקן את הנדן לעור. השתמש בעורק לדגימת דם לניתוח ביוכימי נוסף. לנהל 5, 000 הפרין IU באמצעות נדן הירך כדי להבטיח קרישה נאותה ולמנוע פקקת במהלך ההתערבות הכירורגית.חבר חיישן לחץ לכלי הירך כדי לפקח על לחץ הדם העורקי לאורך כל ההתערבות הכירורגית. לכיול הלחץ, הניחו את מערכת הקלטת הלחץ על רמת הלב של כל בעל חיים. לאחר הסרת בועות האוויר, הכיול בלחץ אפס מבוצע כאשר העצירה המשולשת פתוחה לכיוון האוויר החופשי.לאחר פיצוי של החיה, אוטם שריר הלב הוא המושרה על ידי חסימה תוך-עינית של העורק הכלילי השמאלי יורד דרך נדן הירך, להציג ולקדם את חוט המדריך לקשת אבי העורקים ולהציג את הקטטר המנחה על חוט המדריך. לאחר מיקום הפלואורוסקופ בתנוחת אנטרופוסטריור, ודא שאין פקקת או בועת אוויר בתוך הקטטר, עם שאיפה של לפחות חמישה מיליליטר של דם, נפח הקטטר, המזרק המחובר לקטטר. חבר את החלק השני של הקטטר למזרק מלא בסוכן רדיו-קונטרסט.יש לדאוג כי המזרק מוחזק מוגבה כדי למנוע עירוי של בועות אוויר לתוך העורק הכלילי. בצע אנגיוגרפיה בסיסית על ידי מילוי סלקטיבי של העורקים הימניים והשמאליים הכליליים עם חומר ניגודיות. בצע ניקוד BARI לאחר אנגיוגרפיה בסיסית, אשר סוף סוף מאפשר הערכה של אחוז שריר הלב בסיכון.הכנס את חוט מדריך האנגיופלסטיקה הטראנס-לומינית המהורהרת דרך הקטטר המנחה. מקם אותו באופן ברור לאתר המתוכנן של החסימה. בדוק את המיקום של חוט מדריך PTCA על ידי אנגיוגרפיה.קבעו על פי הערכה חזותית את גודל הבלון האופטימלי בהתבסס על קוטר העורק הכלילי. מניחים את קטטר הבלון מעל חוט מדריך PTCA ולקדם אותו למיקום המתוכנן. בדוק את המיקום של קטטר הבלון על ידי אנגיוגרפיה.לנפח את הבלון ולאשר את החסימה הכוללת על ידי הדמיה של עצירת זרימת הניגוד. מכשירי קלטת לווילון הכירורגי כדי למנוע נקע של הבלון התוך-קורוני. רשום ותיעד את סימן ה-ECG של חסימה באמצעות העלאת ST.מכסים את החיה עם מכשיר חימום כדי לשמור על טמפרטורת הליבה. במקרה של הפרעות קצב חדריות, בצע את הפרוטוקול כמתואר בטקסט. בדוק את לחץ הבלון כל 30 דקות במהלך שעתיים של חסימה כלילית.אם יש ירידה של יותר מ- 0.5 בר בלחץ בלון, הגדר אותו בחזרה לערכים ראשוניים. בצע אנגיוגרפיה שליטה רק לפני סוף החסימה כלילית כדי לאמת את מיקום הבלון המתוחזק והיעדר זרימה distally לאתר חסימה. ניהול 2, 500 הפרין IU ואחד גרם מגנזיום גופרתי intracoronarily כמו בולוס איטי כדי למנוע פקקת והפרעות קצב.ליזום את הרפרופוזיה עם דפלציה בלון. הסר את הבלון המנוטרל. אשר את ההצלחה של רפרופוזיה מלאה עם אנגיוגרפיה כלילית כדי להדגים את זרימת הדם בחלק הדיסטלי של כלי הדם.היכונו למינהל תרופות תוך-קורוני לאחר ייזום של עירוי שריר הלב. כדי למנוע תסחיף עורקים כליליים, מלאו את המיקרו-קתאטר הטיפולי במזעור מלוחים. מניחים את המיקרו-קתאטר מעל חוט המדריך של PTCA.להתקדם ולאשר את המיקום של המיקרו-קתטר. קצה המיקרוקתטר צריך להיות ממוקם ברמת החסימה. הסר את חוט מדריך PTCA.חבר את המיקרו-קתטר עם משאבת הזלוף. ליזום ניהול בין-קורוני. לאחר מתן התרופה, להסיר את microcatheter ולבצע אנגיוגרפיה שליטה להוציא התערבות זו הובילה אמברולי אוויר או ניתוח כלילית.מוציאים את נדן העורקים וקושרים את עורק הירך קרוב לאתר הניקוב. סגור את הפצע באמצעות תפרים מתמשכים. יש למרוח ציפוי חיטוי.לסיים את ההרדמה באמצעות נסיגה של isoflurane. השלכות מורפו-תפקודיות כרוניות של אוטם שריר הלב אקוטי מוערכות על ידי MRI לב בשלושה ושישה חודשים במיניפיגים של גוטינגן וחודשיים בחזירי לנדרייס. שיעור התמותה לא היה שונה באופן משמעותי בין שני הגזעים.מידות צלקת לב וציוני BARI היו דומים בין שני הגזעים. גושים דיאסטוליים שמאליים בקצה החדר בבסיס ובתקופת המעקב שונים בין שני הגזעים. מסה LVED במיניפיגים של גוטינגן עלתה רק במתינות בשישה חודשים.לעומת זאת, אצל חזירי לנדאס, מסת LVED עלתה בכמעט 100% בחודשיים. אוטם שריר הלב הביא לירידה משמעותית של שבר פליטה במיני-פיגים בשלושה חודשים ושישה חודשים. עם זאת, בחזירי Landrace, שבר הפליטה לא השתנה לאחר חודשיים.הבדלים בין שני הגזעים לגבי שבר פליטה ניתן לייחס קצב גידול לב אינטנסיבי חזירי Landrace, ובכך שינה שיפוץ לב. משקל לב מוגבר לווה כמעט 100% עלייה במשקל הגוף חזירי Landrace בחודשיים. בעוד ב Gottingen minipigs, עלייה במשקל הגוף היה רק 8%אחרי שלושה חודשים ו 30% לאחר שישה חודשים.על מנת לבחון עוד יותר סימנים לאי ספיקת לב, ביצענו מדידות של נפח הפטרון השמאלי צמוד לאזור פני הגוף. LAVi עלה ב 34% ב Gottingen minipigs לאחר שישה חודשים, אבל לא השתנה באופן משמעותי חזירי Landrace לאחר חודשיים. נוכחות או היעדר בצקת ריאות הוערך על ידי MRI לב על תמונות localizer.בצקת ריאות נצפתה בשני הגזעים כתוצאה של פיצוי לב. במיני-פיגים של גוטינגן, מדד הלב לא הראה שינויים משמעותיים בנקודות הזמן הנמדדות. בעוד שבחזירי לנדרייס, מדד הלב עלה כמעט באופן משמעותי.אוטם שריר הלב השפיע לא רק על תפקוד חדרית שמאל, אבל זה גם הביא לעלייה משמעותית של שבר פליטה חדרית ימין בשני הזנים. הראינו כי המודל האידיאלי של גוטינגן מיניפיג מחקה פרמטרים פונקציונליים ומורפולוגיים שלאחר אוטם הלב הדומה לבני אדם. זהו מודל ריאלי, מתמשך ותרגום להערכת יעילות הטיפול באוטם שריר הלב החריף הכרוני ובהשלכותיהם.הראינו גם שיטה להעברת תרופות מקומיות לקורונה באמצעות מיקרו-קתאטרים. האפיון המקיף של מודלי האוטם בחזה הסגור ב Landrace ו minipigs יהיה שימושי לבחירת מודלים בעלי חיים גדולים המתאימים ביותר לפתח טיפולים חדשניים לאי ספיקת לב לאחר אוטם.

Research

JoVE Journal

Medicine

Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in G&#246;ttingen Minipigs and Landrace Pigs

Coronary Artery Ligation and Intramyocardial Injection in a Murine Model of Infarction

קשירת עורקים כלילית לבין הזרקת Intramyocardial ב מודל Murine של אוטם

Mouse models are a valuable tool for studying acute injury and chronic remodeling of the myocardium in vivo.  With the advent of genetic modifications to ...

Gene Transfer for Ischemic Heart Failure in a Preclinical Model

Gene Transfer לאי ספיקת לב איסכמי במודל פרה

Various emerging technologies are being developed for patients with heart failure. Well-established preclinical evaluations are necessary to determine ...

A Murine Closed-chest Model of Myocardial Ischemia and Reperfusion

דגם Murine סגור החזה של איסכמיה של שריר הלב reperfusion

Surgical trauma by thoracotomy in open-chest models of coronary ligation induces an immune response which modifies different mechanisms involved in ...

Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs

אוטם שריר לב והערכת תוצאה תפקודית בחזירים

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One ...

Permanent Ligation of the Left Anterior Descending Coronary Artery in Mice: A Model of Post-myocardial Infarction Remodelling and Heart Failure

קשירת קבע של העורק השמאלי קדמי יורד כלילית בעכברים: דגם של Remodelling אוטם שריר לב ופוסט-אי ספיקת לב

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It ...

Improvement of a Closed Chest Porcine Myocardial Infarction Model by Standardization of Tissue and Blood Sampling Procedures

שיפור של מודל חזירי אוטם שריר החזה סגור על ידי סטנדרטיזציה של רקמות ופרוצדורות דגימה דם

Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury contributes to almost half of the necrotic area after myocardial infarction. To date there is no approved ...

Tachycardia-Induced Cardiomyopathy As a Chronic Heart Failure Model in Swine

טכיקרדיה-Induced קרדיומיופתיה כמודל אי ספיקת לב כרונית, חזיר

A stable and reliable model of chronic heart failure is required for many experiments to understand hemodynamics or to test effects of new treatment ...

A Closed-chest Model to Induce Transverse Aortic Constriction in Mice

דגם סגור-החזה לזירוז רוחבי. התרחבות אבי העורקים בעכברים

Research on cardiac hypertrophy and heart failure is frequently based on pressure overload mouse models induced by TAC. The standard procedure is to ...

A Cryoinjury Model to Study Myocardial Infarction in the Mouse

מודל לפציעה בהקפאה לחקור אוטם שריר הלב בעכבר

The use of animal models is essential for developing new therapeutic strategies for acute coronary syndrome and its complications. In this article, we ...

Establishing a Swine Model of Post-myocardial Infarction Heart Failure for Stem Cell Treatment

הקמת מודל חזירים של אי ספיקת לב לאחר שריר הלב לטיפול בתאי גזע

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major ...