Name: direct drug delivery to kidney via the renal artery
Uploaded: 2021-04-17T15:00:00
Duration: 11 min 18 s
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एक विशेष डिजाइन कैथेटर के उत्पादन में सहयोग के लिए तकनीक और इंस्टेक प्रयोगशालाओं को बेहतर बनाने में मेरी मदद करने के लिए आरआरएसएससी में रेने रेमी के लिए धन्यवाद। ध्वनि के साथ वीडियो को पूरा करने के लिए टिप्स और ट्रिक्स के साथ-साथ ज़ेरॉक्स के साथ उत्पादक चर्चाओं के लिए एस्ट्राजेनेका आर एंड डी में सभी सहयोगियों के लिए एक बड़ा धन्यवाद भी।

स्वीडन के गोथेनबर्ग की क्षेत्रीय प्रयोगशाला पशु आचार समिति द्वारा प्रायोगिक प्रक्रियाओं को मंजूरी दी गई ।
1. प्रीऑपरेटिव केयर
<ol><li>संक्रमण से बचने के लिए बाँझ तकनीकों का प्रयोग करें।<ol>
<li>संज्ञाहरण (जैसे, आइसोफ्लुन) के तहत और सबसे संभावित तरीके से काम करना, सर्जरी क्षेत्र को शेव करें और बाल हटाने वाली क्रीम के साथ फर को हटा दें। क्रीम को लगभग 1 मिनट (त्वचा-जलने से बचने के लिए अधिकतम 2 मिनट) के लिए छोड़ दें। पानी से ध्यान से धोएं। सर्जरी से ठीक पहले जानवर के अतिरिक्त ठंडा होने से बचने के लिए यह पहला कदम अधिमानतः सर्जरी से 1-2 दिन पहले किया जा सकता है।</li>
		<li>सूखापन को रोकने के लिए आंखों पर नेत्र स्नेहक लगाएं।</li>
		<li>संक्रमण से बचने के लिए, एंटीसेप्टिक त्वचा क्लीनसर के साथ सर्जिकल क्षेत्र को धोएं और सर्जरी से ठीक पहले कीटाणुनाशक (क्लोरहेक्सीडीन) के साथ क्षेत्र को मिटा दें।</li>
	</ol>
</li>
	<li>एनाल्जेसिया<ol>
<li>यदि यह एक टर्मिनल प्रक्रिया नहीं है तो एनाल्जेसिक के साथ जानवर को प्री-डोज करें: बुप्रेनोरफिन (जैसे, टेमजेसिक) 0.05-0.1 मिलीग्राम/किलोग्राम एस.c.)</li>
	</ol>
</li>
	<li>एंटीकोगुलेंट<ol>
<li>रक्त के थक्के से बचने के लिए एंटीकोगुलेंट का उपयोग करें: सर्जरी से ठीक पहले पूंछ नस के माध्यम से हेपरिन के 10 आईयू (अधिकतम 5 एमएल/किलो) ।</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. सर्जिकल प्रक्रिया
<ol><li>उपकरणों को ऑटोक्लेव करें और बाँझ कैथेटर का उपयोग करें। साबुन और हिबिस्क्रब के साथ सर्जेंट वॉश करें और फेसमास्क, हेयरनेट और बाँझ सर्जिकल गाउन और दस्ताने पहनें। एक दूसरे व्यक्ति जानवरों और सभी "गंदे" कार्यों को संभालने के लिए है ।</li>
	<li>एनेस्थीसिया के लिए आइसोफ्लुन का इस्तेमाल करें। माउस को 5% आइसोफ्लुन के साथ एनेस्थीसिया-बॉक्स में रखकर संज्ञाहरण को प्रेरित करें। इंडक्शन के बाद सजगता और सांस लेने की जांच कर एनेस्थीसिया की गहराई की जांच करें।<ol>
<li>सर्जरी के दौरान, माउस पर फेसमास्क रखें ताकि 2% आइसोफलून की रखरखाव खुराक दी जा सके।</li>
	</ol></li>
	<li>सर्जिकल टेबल पर डालने से पहले जानवर को हिबिस्क्रब और क्लोरेक्सिडीन से धोएं।</li>
	<li>एनेस्थेटाइजिंग के बाद, माउस को एक रीढ़ की स्थिति में गर्म सर्जिकल पैड पर रखें और कम टैक चिपकने वाले टेप का उपयोग करके ऊपरी और निचले अंगों को पैड पर ठीक करें। सुनिश्चित करें कि फेफड़ों के संपीड़न को रोकने के लिए ऊपरी हाथ-पैरों को सामान्य स्थिति में बनाए रखा जाता है। यदि संभव हो, तो गैर-बिजली गर्मी स्रोत का उपयोग करें। नोट: हम सर्जरी के दौरान आसान समायोजन के लिए साँस लेना संज्ञाहरण (जैसे, आइसोफ्लाणे) का उपयोग करते हैं।</li>
	<li>प्लास्टिक की चादर (जैसे, Press'n सील) के साथ माउस को कपड़ा करें और सर्जिकल माइक्रोस्कोप के साथ काम करें।</li>
	<li>सर्जरी क्षेत्र में लगातार खारा जोड़कर ऊतकों को सूखने से बचाएं। यह ऊतक लोचदार रखने में भी मदद करता है और सर्जरी करते समय नुकसान के जोखिम को कम करता है। जानवर को ठंडा करने से बचने के लिए खारा 37 डिग्री सेल्सियस के आसपास होना चाहिए।</li>
	<li>संदंश और कैंची के साथ एक मिडलाइन चीरा के साथ पेट गुहा खोलने के बाद, सर्जरी क्षेत्र पर एक अच्छा दृश्य प्राप्त करने के लिए अन्य सभी अंगों को एक तरफ धकेलने के लिए एक नम, मुड़ा हुआ, संपीड़न का उपयोग करें।</li>
	<li>सर्जरी क्षेत्र (5 मिमी कुंद हुक) का एक अच्छा सिंहावलोकन करने के लिए रिट्रैक्टर का उपयोग करें।</li>
	<li>महाधमनी और बाईं किडनी को स्थानीयकृत करें।</li>
	<li>दो माइक्रोसर्जरी संदंश का उपयोग करके, धीरे-धीरे महाधमनी को साफ करें, दोनों कपाल (2.10.1 देखें) और गुर्दे से कौडाली (2.10.2 देखें) आसपास के ऊतकों से और इसके नीचे एक लिगेचर रखें (6-0 सिल्क)। किसी भी संरचनाओं को चुटकी न लेने के लिए सावधान रहें। धीरे खींच और ऊतकों खींच द्वारा में अपना रास्ता काम करते हैं, के रूप में संभव के रूप में गुर्दे की धमनी के करीब हो रही है । जहाजों के आसपास कई तंत्रिकाएं आसानी से खोजी नहीं जाती हैं। इस बात को ध्यान में रखें क्योंकि क्षतिग्रस्त तंत्रिकाएं पक्षाघात या अन्य मुद्दों को ऑपरेटिव के बाद जन्म ले सकती हैं।<ol>
<li>कपाल (ऊपर) गुर्दे, इस लिगेचर का उपयोग करने के लिए महाधमनी उठाने के लिए क्षण भर में रक्त प्रवाह occlude जबकि इंजेक्शन प्रदर्शन । इस स्थिति में, जहां गुर्दे की धमनी, विपरीत दिशा में महाधमनी शाखाएं (आंतों के लिए, चित्र 1देखें) के ठीक ऊपर। इस तरह से इंजेक्शन को धक्का देने से बचने के लिए, इस शाखा के नीचे लिगामेंट डाल दें। इंजेक्शन प्रक्रिया शुरू होने तक बिना किसी तनाव के लिगेचर छोड़ दें।</li>
		<li>कौडाली (नीचे) गुर्दे, चीरा के करीब जगह है जहां महाधमनी गुर्दे के लिए शाखाओं/ किडनी से कौड़ी महाधमनी पेट की नस के बहुत करीब होती है। नस को नुकसान न पहुंचाने के लिए बहुत सावधान रहें।</li>
	</ol></li>
	<li>इंजेक्शन<ol>
<li>जब सभी लिगेचर जगह में होते हैं; पहले गुर्दे को इंजेक्शन तरल पदार्थ को निर्देशित करने के लिए रक्त प्रवाह को ऑक्सीलेड करने के लिए निचले और दूसरे ऊपरी लिगेचर को फैलाएं।</li>
		<li>एक्यूपंक्चर सुई (Ø 0.25 मिमी) का उपयोग करना, महाधमनी में कैथेटर (32GA) की (गोल) टिप को पंचर और गाइड करें और इसे लिगेचर पर एक गाँठ के साथ सुरक्षित करें ताकि यह इंजेक्शन के दौरान स्थानांतरित या रिसाव न हो। (चित्रा 1)। कैंची के बजाय एक्यूपंक्चर सुई का उपयोग करने से पोत में न्यूनतम प्रवेश छेद बनाने में सक्षम होता है।</li>
		<li>तरल पदार्थ के 50 माइक्रोन इंजेक्ट करें। गुर्दे को पीला होना चाहिए, यह दर्शाता है कि इंजेक्शन ने गुर्दे को छिद्रित कर दिया है और किस्मत वाली जगह पर समाप्त हो गया है।</li>
		<li>इस बिंदु पर दो अलग-अलग परिदृश्य संभव हैं।<ol>
<li>एंट्री होल को बंद करने से पहले ऊपरी लिगेचर में तनाव को सावधानी से ढीला करके किडनी को कुछ सर्कुलेशन वापस दें। इस तरह इस्केमिया को सुधारा जाता है लेकिन ध्यान रखें कि इंजेक्शन तरल पदार्थ को संभवतः गुर्दे की नस के माध्यम से तेजी से साफ किया जा सकता है और इस प्रकार पर्याप्त समय की अनुमति नहीं दी जा सकती है।</li>
			<li>या रक्त प्रवाह वापस दिए बिना सर्जरी के साथ आगे बढ़ें।</li>
		</ol>
</li>
		<li>ऊपरी लिगेचर को फिर से कसने के बाद कैथेटर वापस ले लें, महाधमनी को सीवन करें और वापस पूरा सर्कुलेशन दें।<ol>
<li>कैथेटर पकड़े हुए लिगामेंट को हटा दें।</li>
			<li>कैथेटर वापस ले लें।</li>
			<li>एक एकल सिलाई (एथिलॉन 11-0, गोल सुई) के साथ प्रवेश छेद सीवन।</li>
			<li>पहले निचले लिगेचर को ढीला करें और फिर ऊपरी हिस्से को बहुत धीरे-धीरे ढीला करें। यदि लीकेज है तो लिगेचर को फिर से कस दें, कुछ सेकंड के लिए प्रतीक्षा करें और फिर से प्रयास करें। इस्कीमिक डैमेज से बचने के लिए टोटल इस्केमिया टाइम को अधिकतम 5-10 मिनट तक रखें।</li>
			<li>क्षेत्र को आगे बढ़ाकर दृढ़ता का परीक्षण करें और स्पंदन की तलाश करें और देखें कि गुर्दे को पुनः प्राप्त करने के लिए "सामान्य रंग" में लौटता है कि रिसर्चर की स्थापना की जाती है।</li>
			<li>धागे काटें और महाधमनी के नीचे लिगेचर हटा दें।</li>
			<li>सेक निकालें और आंतों को जगह में वापस धकेलें। पेट की गुहा में खारा जोड़कर और धातु क्लिप के साथ त्वचा को बंद करने से पहले पेरिटोनिया (विक्रिल 6-0) को सीवन करके कुछ तरल पदार्थ वापस दें।</li>
			<li>जागने से पहले जानवरों को रेहिड्रेक्स के 0.7-1 एमसीएल को चमड़े के साथ दिया जाता है। नोट: पूरी प्रक्रिया एक अच्छी तरह से प्रशिक्षित सर्जेंट के लिए लगभग 30-45 मिनट लगते हैं ।</li>
		</ol>
</li>
	</ol></li>
</ol>3. पश्चात देखभाल
<ol><li>जानवरों को 2-3 दिनों के बाद ऑपरेटिव के लिए पिंजरे के हिस्से के नीचे एक हीटिंग पैड (लगभग 38 डिग्री सेल्सियस) रखकर गर्म वातावरण में जागने की अनुमति दें।</li>
	<li>एनाल्जेसिया (बुप्रेनोरफिन, उदाहरण के लिए, टेम्सेसिक 0.05-0.1 मिलीग्राम/किलोग्राम एस.c) 2-3 बार/दिन प्रदान करना जारी रखें।</li>
	<li>10 एमएल/किलो रेहाइड्रेक्स एस.c दें । कभी-कभार अगर जानवरों में डिहाइड्रेशन के लक्षण दिखाई देते हैं ।</li>
</ol>

<ol>
	<li>Porvasnik, S. L., Mah, C., Polyak, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Targeting+Murine+Small+Bowel+and+Colon+Through+Selective+Superior+Mesenteric+Artery+Injection.">Targeting Murine Small Bowel and Colon Through Selective Superior Mesenteric Artery Injection.</a> Microsurgery. 30 (6), 487-493 (2010).</li><li>Rocca, C. J., Ur, S. N., Harrison, F., Cherqui, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=rAAV9+combined+with+renal+vein+injection+is+optimal+for+kidney-targeted+gene+delivery:+conclusion+of+a+comparative+study.">rAAV9 combined with renal vein injection is optimal for kidney-targeted gene delivery: conclusion of a comparative study.</a> Gene Therapy. 21 (6), 618-628 (2014).</li><li>Cai, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Maximum+efficacy+of+mesenchymal+stem+cells+in+rat+model+of+renal+ischemia-reperfusion+injury:+renal+artery+administration+with+optimal+numbers.">Maximum efficacy of mesenchymal stem cells in rat model of renal ischemia-reperfusion injury: renal artery administration with optimal numbers.</a> PLoS One. 9 (3), 92347 (2014).</li><li>Leda, A. R., Dygert, L., Bertrand, L., Toborek, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mouse+Microsurgery+Infusion+Technique+for+Targeted+Substance+Delivery+into+the+CNS+via+the+Internal+Carotid+Artery.">Mouse Microsurgery Infusion Technique for Targeted Substance Delivery into the CNS via the Internal Carotid Artery.</a> Journal of Visualized Experiments. (119), e54804 (2017).</li><li>Monteiro Carvalho Mori da Cunha, M. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Surgical+Technique+for+Homogenous+Renal+Distribution+of+Substances+in+Rats.">A Surgical Technique for Homogenous Renal Distribution of Substances in Rats.</a> European Surgical Research. 51, 58-65 (2013).</li><li>De Jong, W. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Particle+size-dependent+organ+distribution+of+gold+nanoparticles+after+intravenous+administration.">Particle size-dependent organ distribution of gold nanoparticles after intravenous administration.</a> Biomaterials. 29 (12), 1912-1919 (2008).</li><li>Ullah, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Novel+Approach+to+Deliver+Therapeutic+Extracellular+Vesicles+Directly+into+the+Mouse+Kidney+via+Its+Arterial+Blood+Supply.">A Novel Approach to Deliver Therapeutic Extracellular Vesicles Directly into the Mouse Kidney via Its Arterial Blood Supply.</a> Cells. 9 (4), 937 (2020).</li></ol>

लेखक के पास खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

यह विधि गुर्दे को नुकसान पहुंचाए बिना गुर्दे तक फॉर्मूलेशन पहुंचाने में सफल रही है। इसका उपयोग किसी भी प्रकार के योगों (जैसे छोटे अणुओं, स्टेम/जनक कोशिकाओं, या माइक्रोवेसिकल्स) के वितरण के लिए किया जा सकता है। विधि स्वस्थ जानवरों में या गुर्दे की बीमारी मॉडल में लागू किया जा सकता है।
चित्रा 2 और चित्रा 3में, हिसटोलॉजी प्रस्तुत की गई है। चित्रा 2 परफ्यूजन के बाद हिसिटोलॉजी 180 मिनट दिखाता है जबकि चित्रा 3 जलसेक के 7 दिन बाद इतिहास दिखाता है। इसका कारण यह है कि गुर्दे की धमनी के साथ प्रयोग केवल 180 मिनट लंबा था। यह सुनिश्चित करने के लिए कि हमें इस नई विधि के साथ कोई पुरानी क्षति नहीं हुई थी, हमने जानबूझकर उनका मूल्यांकन करने के लिए 7 दिनों का इंतजार किया। एन-नंबर छोटा है लेकिन यह सिर्फ एक उदाहरण है ।
ध्यान दें कि गुर्दे को लक्षित करने के लिए महाधमनी प्रशासन की यह नव विकसित विधि अपेक्षाकृत कम थ्रूपुट के साथ एक आक्रामक विधि है और केवल एकल डोजिंग रणनीतियों के लिए उपयुक्त है। इस विधि से बार-बार डोजिंग संभव नहीं है।
लिगेचर प्लेसमेंट के मामूली समायोजन के साथ इस विधि का उपयोग संभवतः दोनों गुर्दे को एक साथ5,7में डालने के लिए किया जा सकता है । महाधमनी ब्रांचिंग के माध्यम से स्पिलओवर के बढ़ते जोखिम के साथ हमने ओक्लिडिंग लिगेचर को यथासंभव गुर्दे के करीब रखने का फैसला किया, जिससे इंजेक्शन केवल बाईं किडनी में ही हो गया। इसका उपयोग अन्य मॉडलों या तकनीकों जैसे अनिफ्रेक्टॉमी या शायद एक साथ गुर्दे के इस्केमिया रिपरफ्यूजन चोट (आईआरआई) के अलावा भी किया जा सकता है। हमारी राय में, इंजेक्शन कर केवल 24 घंटे के बादIRI 3 सर्जरी भी कठोर है और जानवर की वसूली काफी प्रभावित करेगा ।
चूहों के नए उपभेदों का उपयोग करते समय, किसी को हमेशा उस तनाव से कुछ जानवरों पर एक प्रायोगिक प्रयोग करना चाहिए ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि विधि को किसी तरह से समायोजित करने की आवश्यकता नहीं है। उदाहरण के लिए, कुछ उपभेदों में महाधमनी से पोत-ब्रांचिंग को थोड़ा अलग स्थान दिया जा सकता है। लिगेचर्स की स्थिति कुछ हद तक बदल सकती है ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि निर्माण सही स्थान पर समाप्त होता है।
निर्जलीकरण पेट की गुहा खोलने से डिहाइड्रेशन का बड़ा खतरा हो जाता है। इसलिए सर्जरी के बाद ऑपरेटिव के लिए अच्छा आधार सुनिश्चित करने के लिए सर्जरी के दौरान और बाद में तरल पदार्थ (लगभग 37 डिग्री सेल्सियस) जोड़ना अनिवार्य है। हम आमतौर पर 1 एमएल/चूहों एस.c पोस्ट सर्जरी देते हैं ।
इस्केमिया लंबे समय तक सर्जरी का समय या यदि पूर्ण रिसर्चर तक पहुंचने में विफल रहने से इस्केमिया में परिणाम होगा। वास्तविक इस्केमिया समय को रिकॉर्ड करना और यह सुनिश्चित करना महत्वपूर्ण है कि गुर्दे (और पीछे के पैरों) के लिए परिसंचरण बहाल किया जाए। लगातार प्रशिक्षण और कौशल की ताज़ा, हमेशा की तरह, महत्वपूर्ण हैं । प्रक्रिया को तेजी से करने से किडनी के इस्केमिया के संपर्क में आने का समय कम हो जाता है। इस्केमिया समय (महाधमनी का बंधन) को लगभग 5 मिनट (10 मिनट अधिकतम) तक रखते हुए किडनी को नुकसान नहीं पहुंचाने के लिए दिखाया गया है।
अप्रत्यक्ष प्रभाव अन्य अंगों के लिए spillover के जोखिम को ध्यान में रखते हुए जब इंजेक्शन निर्माण गुर्दे नस के माध्यम से संचलन में फिर से प्रवेश कर रहा है, इंजेक्शन की मात्रा एक ंयूनतम करने के लिए रखा जाना चाहिए । हम 50 माइक्रोन की अधिकतम मात्रा की सलाहते हैं। खुराक भी पाया गया है, दूसरों के द्वारा, दक्षता3के लिए एक महत्वपूर्ण कारक हो।
प्रतिकूल प्रभाव (थ्रोम्बोसिस और पक्षाघात) शुरू में जब मॉडल की स्थापना हम पीछे पैरों में पक्षाघात के साथ गैर लगातार समस्याओं का अनुभव । एंटीकोगुलैंट (पूंछ नस में हेपरिन के 10 आईयू) की प्रासंगिक खुराक के बाद, इस प्रतिकूल प्रभाव में काफी कमी आई थी। क्षेत्र में विशेषज्ञों से परामर्श करने के बाद, हम भी atraumatic सर्जरी के साथ काम करने में और भी अधिक सावधान रहना शुरू कर दिया, किसी भी ऊतकों में कोई चुटकी अर्थ और संभव के रूप में छोटे क्षेत्रों के रूप में छू । एक साथ किए गए इन कार्यों ने पक्षाघात की आवृत्ति को लगभग ५०% से घटाकर लगभग किसी को नहीं किया ।
प्रारंभ में विधि विकास के दौरान, हमने चीरा छेद को बंद करने के लिए गुर्दे की धमनी पर एंटीकोगुलैंट ऊतक लागू किया। महाधमनी में इंजेक्शन लगाते समय यह संभव नहीं था क्योंकि महाधमनी में दबाव इतना अधिक है। एंटीकोगुलेंट अगर वेसल ल्यूमेन में प्रवेश करता है तो थ्रोम्बोसिस का खतरा भी बढ़ जाता है।
यह सुनिश्चित करें कि एडवेंटिया के बाद से जब बहुत थ्रोम्बोजेनिक है तो महाधमनी के लुमेन में एडवेंटिया उजागर न हो। इसके अलावा किसी भी उलटा घाव किनारों से बचें या जांघ को टांका लगाकर महाधमनी को संकुचित करें।
अब हमारे पास फॉर्मूलों को सीधे गुर्दे तक पहुंचाने के लिए एक स्थापित तरीका है।

दवा उद्योग के भीतर पूर्व नैदानिक अनुसंधान क्षेत्र में, मॉडल और विधि-विकास दैनिक कार्य का हिस्सा है। वहां विशिष्ट अंगों के लिए दवाओं को प्रत्यक्ष करने की क्षमता के लिए एक बढ़ती रुचि है, या यहां तक कि एक अंग के अलग डिब्बों, प्रमुख spillover/फंसाने के बिना, खून के माध्यम से, अंय ऊतकों में । इससे विभिन्न रोग क्षेत्रों 1,2,3, 4के मॉडलों में दवा लक्ष्यों के कुशल मूल्यांकन के लिए वृद्धि और विशिष्ट एक्सपोजर हो सके ।
पदार्थों को वितरित करने का एक आम तरीका प्रणालीगत मार्गों (उदाहरण के लिए, पूंछ नस के माध्यम से) द्वारा है क्योंकि यह इस पांडुलिपि में वर्णित विधि की तुलना में कम आक्रामक है। हालांकि, प्रणालीगत प्रशासन फेफड़े,यकृत और तिल्ली 2,3,5जैसे अंगों को फ़िल्टर करते समय, इच्छित लक्ष्य अंग की तुलना में अन्य ऊतकों में बढ़ते मेटाबोलिज्म या यौगिक के संचय का खतरा बढ़ा देता है। किस्मत में ऊतक तक नहीं पहुंचने के अलावा, यह संभवतः इंजेक्शन की प्रकृति के आधार पर प्रतिकूल और/या अवांछित प्रभाव को जन्म दे सकता है । अंगों को छानने की केशिकाएं केवल बहुत छोटे अणु ही गुजरते हैं और इसलिए यदि बड़े अणुओं के साथ काम करना 6है तो लक्षित वितरण विशेष रूप से महत्वपूर्ण है ।
अन्य ऊतकों में, इंजेक्शन निर्माण के स्पिलओवर और/या संचय को कम करने के लिए, इसमें वर्णित विधि गुर्दे की धमनी रक्तधारा में एक कैथेटर के माध्यम से निर्माण को निर्देशित करती है, जहां नीचे पेट महाधमनी में डाला जाता है, जहां यह गुर्दे की धमनी में शाखाएं होती है, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे में पहली बार अंग तक पहुंच जाता है । इस निर्देशित प्रशासन के साथ एक और लाभ यह है कि कम खुराक / मात्रा का उपयोग प्रणालीगत प्रशासन 3के माध्यम से प्राप्त एक्सपोजर के समान स्तर तक पहुंचने के लिए किया जा सकता है ।
प्रशासन के अन्य मार्गों का पता लगाया गया है, उदाहरण के लिए, गुर्दे की धमनी में सीधे कैथेटर के माध्यम से इंजेक्शन। हमारे हाथों में, यह गुर्दे के लिए परिसंचरण को बहाल करने में विफलता का एक उच्च जोखिम पेश करने के लिए पाया गया था । गुर्दे की धमनी का बहुत छोटा व्यास (व्यास में लगभग 0.35-0.55 मिमी) चीरा अपेक्षाकृत बड़ा बनाता है और प्रवेश छेद को बंद करते समय बाधा और/या एम्बोलिज्म का खतरा पैदा करता है । हमारे अनुभव के अनुसार इस्कीमिक से संबंधित गुर्दे को नुकसान अक्सर जब इस विधि का उपयोग कर हुआ, और इसलिए हम सफलतापूर्वक बड़े महाधमनी के चीरा के माध्यम से पदार्थों इंजेक्शन द्वारा गुर्दे को लक्षित करने के लिए गुर्दे को लक्षित करने के इस नए तरीके से विकसित की है ।
चूहों में इसी तरह की तकनीक विकसित की जा रही है जो स्टेनोसिस/थ्रोम्बोसिस की चुनौतियों और जोखिम को भी प्रकट करती है जो सीधे गुर्दे की धमनी 5में इंजेक्शन के साथ काम कर रही है । यह हमारे निष्कर्षों का समर्थन करता है क्योंकि चूहों में जहाजों भी छोटे हैं ।
इस पांडुलिपि और वीडियो का वर्णन, विस्तार से, कैसे इंजेक्शन अवरक्त महाधमनी में डाला कैथेटर के माध्यम से चूहों में गुर्दे की धमनी में निर्देशित किया जा सकता है, साथ ही साथ कैसे प्रक्रिया में आम कठिनाइयों को दूर करने के लिए, सबसे सुरक्षित संभव तरीके से काम करने के लिए और इस तरह प्रजनन क्षमता में वृद्धि में मार्गदर्शन ।

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Blunt hook 5mm 8/pack</td>
			<td>Cooper surgical</td>
			<td>3316-8G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ETHILON Nylon Suture 11/0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>W2881</td>
			<td>For vessel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microsurgery forceps curved</td>
			<td>Karo Pharma</td>
			<td>FRC-15 RM-8</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microsurgery forceps straight</td>
			<td>Karo Pharma</td>
			<td>FRS-15 RM-8</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mouse renal artery cannula, 3mm 32ga stainless steel, 10cm 2Fr PU, fits 25ga</td>
			<td>Instech</td>
			<td>C07SS-MRA1813</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vicryl, 6-0, BV-1 needle</td>
			<td>Angthos</td>
			<td>W9575</td>
			<td>For abdominal cavity</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

direct drug delivery to kidney via the renal artery

गुर्दे के अनुसंधान क्षेत्र में दवा लक्ष्यों के कुशल मूल्यांकन के लिए वृद्धि हुई और विशिष्ट गुर्दे के जोखिम को सक्षम करने के लिए निर्देशित इंजेक्शन की आवश्यकता है । इंजेक्शन की प्रकृति के आधार पर कुछ अंगों में दवाओं का संचय प्रतिकूल और अवांछित प्रभावों को जन्म दे सकता है। अन्य ऊतकों में स्पिलओवर और/या संचय को कम करने के लिए, इसमें वर्णित विधि इन्फ्रा गुर्दे महाधमनी में कैथेटर डालकर गुर्दे की धमनी रक्तधारा में निर्माण को निर्देशित करती है, जहां यह गुर्दे की धमनी में शाखाएं होती है, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे में पहले अंग तक पहुंच गया और पूरे गुर्दे में निर्माण का वितरण होता है ।
यह पांडुलिपि विधि का विस्तृत विवरण प्रदान करती है, साथ ही इसकी चुनौतियों और कठिनाइयों को भी प्रदान करती है। यह प्रयोगकर्ता को इस प्रकार की माइक्रोसर्जरी के साथ कुशल बनने के लिए मार्गदर्शन करता है जिसके लिए बाँझ परिस्थितियों में सटीकता की आवश्यकता होती है। इस्केमिया को कम करने के लिए गति महत्वपूर्ण है और प्रक्रिया का अभ्यास प्रतिकूल प्रभावों के बिना सफल इंजेक्शन की संभावना में वृद्धि करेगा। इंजेक्शन और रिफ्यूजन के साथ-साथ इंजेक्शन की मात्रा के बीच के समय को मॉडुलन करके, अन्य अंगों को स्पिलओवर का जोखिम कम हो जाता है। 
ध्यान दें कि यह तकनीक एकल डोजिंग रणनीतियों के लिए उपयुक्त है।

फिल्म विभिन्न सर्जरी से वीडियो का मिश्रण है सबसे अच्छा वीडियो गुणवत्ता के साथ लोगों को पेश करने के लिए । कुछ दृश्यों को अभ्यास सत्रों से लिया गया है जहां माउस को जगाने के लिए नहीं माना जाता है। इसलिए, माउस हमेशा ठीक से लिपटा नहीं होता है। जब एक जानवर को जागना चाहिए, तो हम हमेशा एक असेप्टिक तरीके से काम करते हैं।
हिस्टोलॉजिकल विश्लेषणों से पता चला है कि गुर्दे की धमनी में सीधे इंजेक्शन प्रदर्शन गुर्दे की चोट को जन्म दिया, एक परिणाम के रूप में अपरिवर्तनीय इस्केमिया के साथ रक्त प्रवाह के अपर्याप्त recirculation के कारण होने की संभावना(चित्रा 2)। दूसरी ओर, पेट महाधमनी के माध्यम से इंजेक्शन, किसी भी इस्कीमिक चोट(चित्रा 3)का कारण नहीं था ।
इवांस ब्लू डाई का उपयोग महाधमनी के माध्यम से उस पर्फ्यूजन की कल्पना करने के लिए किया गया था जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे का पहला पहुंच अंग(चित्रा 4)होगा। गुर्दे की नस के माध्यम से बाहर निकलने के बाद तक कोई अन्य अंग नीला नहीं हो गया।
हमने यह भी दिखाया है कि इस विधि का उपयोग करके हम मेसेंचिमल स्टेम कोशिकाओं(चित्रा 5)का उपयोग करके परफ्यूज्ड किडनी को इंजेक्शन फॉर्मूलों की वृद्धि कर सकते हैं।
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61932/61932fig01.jpg"> चित्रा 1:टांके और कैथेटर का प्लेसमेंट। <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61932/61932fig01large.jpg" target="_blank">इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।</a>
शीर्ष चित्र: यह बताते हुए कि पहली लिगेचर, बाईं किडनी की कपाल ों को कहां रखना है। मध्य चित्र: कैथेटर (प्रोटोकॉल में 2.11) के प्लेसमेंट से ठीक पहले सर्जरी क्षेत्र पर अवलोकन। नीचे चित्र: इंजेक्शन से ठीक पहले सर्जरी क्षेत्र पर अवलोकन (प्रोटोकॉल में 2.10)
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61932/61932fig02.jpg"> चित्रा 2:इंजेक्शन सीधे गुर्दे की धमनी में। के डिजाइन, और IHC परिणाम से, सीधे गुर्दे की धमनी में NaCl के इंजेक्शन के साथ एक अध्ययन <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61932/61932fig02large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61932/61932fig03.jpg"> चित्रा 3:महाधमनी प्रशासन के बाद 7 दिन में आईएचसी परिणाम। आईएचसी पेट महाधमनी के माध्यम से गुर्दे की धमनी में NaCl के इंजेक्शन के साथ एक अध्ययन से परिणाम, इंजेक्शन के बाद 7 दिन <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61932/61932fig03large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61932/61932fig04.jpg"> चित्रा 4:इवांस ब्लू डाई का इंजेक्शन। शीर्ष चित्र इवांस ब्लू डाई के महाधमनी के माध्यम से एक इंजेक्शन के एक धारावाहिक दृश्य दिखा । नीचे इवांस ब्लू डाई के महाधमनी के माध्यम से इंजेक्शन के बाद एक गुर्दे के एक पार अनुभाग दिखा तस्वीर । <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61932/61932fig04large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/61932/61932fig05.jpg"> चित्र 5:पेट धमनी जलसेक दाएं गुर्दे की तुलना में बाएं गुर्दे में मेसेंचिमल स्टेम कोशिकाओं की वृद्धि हुई। मानव अस्थि मज्जा व्युत्पन्न मेसेंचिमल स्टेम कोशिकाओं को निलंबन में सीएम-दिल (लाल फ्लोरेसेंस) के साथ लेबल किया गया था । तीन चूहों में पेट की धमनी के माध्यम से १,०,० लेबल एमएससी का संचार किया गया । एमएसडी जलसेक के तीन घंटे बाद चूहों को टर्मिनेट कर दिया गया । बाएं और दाएं गुर्दे काटा गया और क्रायोसेक्शनिंग के लिए अक्टूबर में एम्बेडेड किया गया । <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/61932/61932fig05large.jpg" target="_blank">कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।</a>

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Direct Drug Delivery to Kidney via the Renal Artery

यह पांडुलिपि माउस में अवरक्त पेट महाधमनी में रखे कैथेटर के माध्यम से एक गुर्दे को लक्षित प्रसव के लिए एक विधि का वर्णन करती है।

गुर्दे की धमनी के माध्यम से गुर्दे के लिए सीधी दवा वितरण

There is a need for directed injections to enable increased and specific renal exposure for efficient evaluation of drug targets in the renal research ...

गुर्दे की धमनी के माध्यम से गुर्दे को सीधे दवा वितरण। गुर्दे के अनुसंधान क्षेत्र में दवा लक्ष्यों के कुशल मूल्यांकन के लिए बढ़े हुए और विशिष्ट, गुर्दे के जोखिम को सक्षम करने के लिए निर्देशित इंजेक्शन की आवश्यकता होती है। मेरा नाम एरिका Dahlquist है और इस वीडियो के साथ मेरा उद्देश्य मेरे अनुभव साझा करने के लिए, कैसे गुर्दे की धमनी में सीधे इंजेक्शन करने के लिए है ।अब मैं आपके सामने पेश करूंगा, इंजेक्शन कैसे करें, सीधे महाधमनी के जरिए किडनी में। के साथ शुरू करने के लिए, मैं कह सकता हूं कि मैं हमेशा माउस दे, दोनों और ज़ाहिर है, पूर्व सर्जरी । पेट की गुहा खोलने के बाद, मैंने अन्य सभी अंगों को एक तरफ धकेलने के लिए एक नम मुड़ा हुआ सेक में डाल दिया, ताकि मुझे सर्जरी क्षेत्र पर एक अच्छा दृश्य मिले।ऊतकों को सूखने से बचाने के लिए, सर्जरी घाव में नमकीन जोड़कर, ऊतकों को लगातार नम रखने की कोशिश करें। यह भी ऊतक लोचदार रखने में मदद करता है, और नुकसान के जोखिम को कम करने, जबकि सर्जरी प्रदर्शन । सर्जरी क्षेत्र का एक अच्छा सिंहावलोकन करने के लिए रिट्रैक्टर्स का उपयोग करें।ये दोनों तस्वीरें एक ही हैं। सही तस्वीर में मैंने स्ट्रक्चर्स को आकर्षित करने की कोशिश की है । गुलाबी क्षेत्र महाधमनी है।मैं पहले बाईं किडनी से लिगेचर कपाल लगाऊंगा। इसके साथ, मैं बाद में महाधमनी को क्षण भर के लिए उठाऊंगा, इंजेक्शन करते समय रक्त प्रवाह को कम कर दूंगा। जैसा कि आप देख सकते हैं, वहां महाधमनी से एक शाखा है, तस्वीर में लिफ्ट के लिए जा रहा है ।आदेश में हमारे इंजेक्शन इस तरह से धक्का से बचने के लिए, मैं इसके नीचे लिगामेंट डाल करने की जरूरत है । यह काम करने के लिए एक काफी संकीर्ण क्षेत्र छोड़ देता है। दो संदंश के साथ, आप आसपास के ऊतकों से महाधमनी को साफ करना शुरू करते हैं।किसी भी संरचनाओं को चुटकी लेने की कोशिश न करें, और ऊतकों को धीरे-धीरे खींचकर और पूल करके अपना रास्ता काम करें। जहाजों के आसपास, बहुत सारी तंत्रिकाएं हैं जिन्हें खोजना आसान नहीं है। बस इसे ध्यान में रखें, क्योंकि नसों को चोट पहुंचाने से लकवा या अन्य मुद्दे हो सकते हैं, सर्जरी के बाद।जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, मैंने ऊतकों को सूखने से बचाने के लिए लगातार नमकीन जोड़ने की कोशिश की। अब मैं महाधमनी के नीचे पहला लिगेचर जगह दूंगा। जब लिगेचर जगह में है, मैं इसे वहां छोड़ देंगे, जबकि अगले कदम के लिए जारी है ।और हां, ऊतक पर नम जारी रखें। मैं अब कैमरा ले जाया गया है, और क्या आप देख संरचना गुर्दे से Cordell है । तरल पदार्थ जोड़ने के बाद, मैं पहले की तरह ही महाधमनी को साफ करने के लिए अपना रास्ता काटना शुरू कर देता हूं।महाधमनी इस स्थिति में है, पेट की नस के बहुत करीब है। और आपको बहुत सावधान रहना होगा कि नस न तोड़ें। गुर्दे के करीब काम करने की कोशिश करें, गुर्दे की धमनी के लिए संभव के रूप में थोड़ी दूरी पर है।क्षेत्र में कुछ और जगह बनाने के लिए, आप धीरे से सीवन थोड़ा ऊपर और नीचे ले जा सकते हैं, जब यह जगह में है । इस बार मैं भी महाधमनी के चारों ओर एक और लिगामेंट डाल देगा और एक ढीला गाँठ बनाऊंगा। यह मैं इंजेक्शन लगाने से पहले कैथेटर के आसपास महाधमनी को सुरक्षित और बंद करने के लिए उपयोग करूंगा।जब सभी लिगेचर जगह में होते हैं, तो यह वास्तविक इंजेक्शन के लिए समय होता है। नीचे और फिर ऊपरी लिगेचर को खींचकर शुरू करें, खून को ऑक्सीलेड करने के लिए और इंजेक्शन तरल पदार्थ को अकेले गुर्दे में निर्देशित करें। एक एक्यूपंक्चर सुई से मदद के साथ, मैं महाधमनी में कैथेटर के गोल टिप गाइड, और लिगेचर पर एक ही गाँठ के साथ इसे सुरक्षित ।इस तरह यह इंजेक्शन के दौरान मूव या लीक होगा। अब मैं तरल पदार्थ के ५० माइक्रोलीटर सुई, और आप स्पष्ट रूप से देख सकते है कि कैसे गुर्दे पीला हो जाता है । इंजेक्शन लगाने के बाद, आप या तो कुछ परिसंचरण गुर्दे को वापस देने के लिए चुन सकते हैं, शीघ्र ही, ऊपरी लिगेचर में तनाव ढीला ।जैसे मैं इस सेटिंग में करता हूं। या आप रक्त प्रवाह वापस देने के बिना, सर्जरी के साथ पर रख सकते हैं । यदि आप रक्त प्रवाह वापस देते हैं, तो आप इस्केमिया को थोड़ा सुधारते हैं।साथ ही, आपने जो भी इंजेक्शन लगाया, उसे पहले गुर्दे की नस के माध्यम से धोया जाएगा। और यहां आप देखते हैं कि जब मैंने लिगेचर को ढीला कर दिया तो रक्त वापस गुर्दे में प्रवेश कर रहा है। ऊपरी लिगेचर को फिर से कसने के बाद, कैथेटर को वापस लेने, महाधमनी को सीवन करने और इसे फिर से परिसंचरण से भरा वापस देने का समय है।मैं सीवन को हटाकर शुरू करता हूं, कैथेटर पकड़े हुए हूं । और फिर मैं कैथेटर वापस ले लेता हूं । मैं एक ही सिलाई के साथ प्रवेश छेद सीवन ।छेद को टांका लगाने के बाद, आप पहले निचले लिगेचर को ढीला करते हैं, और फिर बहुत धीरे-धीरे ऊपरी को ढीला करते हैं। यदि कोई रिसाव है, तो आप फिर से लिगेचर को कस सकते हैं, कुछ सेकंड तक प्रतीक्षा करें और फिर से प्रयास करें। यदि सीवन जगह में है, यह आमतौर पर बंद हो जाता है ।तो विश्वास है। मैं हमेशा शक्ति का परीक्षण करने की कोशिश, क्षेत्र धक्का द्वारा, और स्पंदन के लिए देखो, सुरक्षित है कि रक्त प्रवाह सामांय करने के लिए वापस जा रहा है । जब सब कुछ अच्छा होता है, तो आप धागे काट सकते हैं, और लिगेचर को दूर ले जा सकते हैं।सेक निकालें और धीरे से आंतों को जगह में वापस पुश करने की कोशिश करें। धातु क्लिप के साथ त्वचा को बंद करने से पहले कुछ तरल पदार्थ वापस दें और पेट की गुहा को एक साथ सिलाई करें। इस अध्ययन में एमएससी लेबल बाईं गुर्दे की धमनी में इंजेक्शन थे ।यह स्पष्ट रूप से सही गुर्दे की तुलना में बाईं किडनी में कोशिकाओं की काफी वृद्धि को दर्शाता है। संक्षेप में, हम निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि हमारे पास गुर्दे की क्षति के बिना सीधे गुर्दे तक फॉर्मूलेशन देने के लिए एक स्थापित विधि है। विधि किसी भी प्रकार के निर्माण के लिए उपयोग करने योग्य है, और प्रणालीगत प्रशासन की तुलना में गुर्दे के जोखिम के समान स्तर तक पहुंचने के लिए, एक छोटी राशि या खुराक की मात्रा की आवश्यकता का लाभ है।

Research

JoVE Journal

Medicine

Heterotopic Mucosal Engrafting Procedure for Direct Drug Delivery to the Brain in Mice

चूहों में मस्तिष्क के लिए सीधी दवा वितरण के लिए Heterotopic Mucosal Engrafting प्रक्रिया

Delivery of therapeutics into the brain is impeded by the presence of the blood-brain barrier (BBB) which restricts the passage of polar and high ...

Murine Model of Femoral Artery Wire Injury with Implantation of a Perivascular Drug Delivery Patch

एक perivascular दवा वितरण पैच का आरोपण के साथ और्विक धमनी वायर चोट की murine मॉडल

Percutaneous interventions including balloon angioplasty and stenting have been used to restore blood flow in vessels with occlusive vascular disease. ...

Murine Kidney Transplant Technique

Murine गुर्दा प्रत्यारोपण तकनीक

The first mouse kidney transplant technique was published in 19731 by the Russell laboratory. Although it took some years for other labs to become ...

Intraluminal Drug Delivery to the Mouse Arteriovenous Fistula Endothelium

माउस arteriovenous नालव्रण endothelium के Intraluminal दवा वितरण

Delivery of therapeutic agents to enhance arteriovenous fistula (AVF) maturation can be administered either via intraluminal or external routes. The ...

Intravascular Delivery of Biologics to the Rat Kidney

चूहा गुर्दे के लिए बायोलॉजिक्स के Intravascular प्रसव

The renal microvascular compartment plays an important role in the progression of kidney disease and hypertension, leading to the development of End Stage ...

Direct Re-implantation of Left Coronary Artery into the Aorta in Adults with Anomalous Origin of Left Coronary Artery from the Pulmonary Artery (ALCAPA)

Direct Re-implantation of Left Coronary Artery into the Aorta in Adults with Anomalous Origin of Left Coronary Artery from the Pulmonary Artery ALCAPA

प्रत्यक्ष फेफड़े के धमनी से बाईं कोरोनरी धमनी की असंगत उत्पत्ति के साथ वयस्कों में महाधमनी में बाईं कोरोनरी धमनी की पुन: आरोपण (ALCAPA)

Anomalous origin of the left coronary artery from the pulmonary artery (ALCAPA) is a rare congenital anomaly which is one of leading causes of myocardial ...

Optimized LC-MS/MS Method for the High-throughput Analysis of Clinical Samples of Ivacaftor, Its Major Metabolites, and Lumacaftor in Biological Fluids of Cystic Fibrosis Patients

Ivacaftor, इसके प्रमुख चयापचयों, और सिस्टिक फाइब्रोसिस रोगियों के जैविक तरल पदार्थ में Lumacaftor के नैदानिक नमूनों के उच्च प्रवाह विश्लेषण के लिए अनुकूलित LC-ms/

Defects in the cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator (CFTR) are the cause of cystic fibrosis (CF), a disease with life-threatening ...

Assessment of Kidney Function in Mouse Models of Glomerular Disease

Glomerular रोग के माउस मॉडलों में गुर्दे समारोह का आकलन

The use of murine models to mimic human kidney disease is becoming increasingly common. Our research is focused on the assessment of glomerular function ...

An Efficient Sieving Method to Isolate Intact Glomeruli from Adult Rat Kidney

एक कुशल Sieving विधि वयस्क चूहे गुर्दे से बरकरार Glomeruli को अलग करने के लिए

Preservation of glomerular structure and function is pivotal in the prevention of glomerulonephritis, a category of kidney disease characterized by ...

A Rat Carotid Artery Pressure-Controlled Segmental Balloon Injury with Periadventitial Therapeutic Application

पेरिडवेंटिशियल चिकित्सकीय अनुप्रयोग के साथ एक चूहा कैरोटिड धमनी दबाव-नियंत्रित सेगमेंटल बैलून इंजरी

Cardiovascular disease remains the leading cause of death and disability worldwide, in part due to atherosclerosis. Atherosclerotic plaque narrows the ...