Name: microfluidic model to mimic initial event of neovascularization
Uploaded: 2021-04-10T13:00:00
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Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Research Foundation of China Grants-in-Aid (Grant-Nr. 11827803, 31971244, 31570947, 11772036, 61533016, U20A20390 und 32071311), Nationales Forschungs- und Entwicklungsprogramm Chinas (Grant-Nr. 2016YFC1101101 und 2016YFC1102202), das 111-Projekt (B13003) und die Beijing Natural Science Foundation (4194079).

1. Wafer-Vorbereitung
HINWEIS: Dieses Protokoll ist spezifisch für die SU-8 2075 negativen Photoresist während dieser Forschung verwendet.
<ol><li>Den Siliziumwafer 3 bis 5 Mal mit Methanol und Isopropanol auf einem Spincoater wie folgt reinigen: Zuerst 15 s bei 500 U/min drehen und dann 60 s bei 3.000 U/min drehen.</li>
	<li>Den Siliziumwafer auf eine auf 180 °C vorgewärmte Kochplatte geben und 10 min backen.</li>
	<li>Entfernen Sie den Siliziumwafer von der Kochplatte und kühlen Sie i...

Lange Zeit ist die Echtzeitbeobachtung der Neovaskularisation ein Problem. In letzter Zeit wurden mehrere Ansätze entwickelt, um durchlässige Gefäße zu erzeugen, die mit ECs auskleidung und an die extrazelluläre Matrix angrenzen, um22,32,40,46,54, aber die mechanische Mikroumgebung ist immer noch schwer zu pflegen. Es bleibt ein schwieriges Thema, die anf...

Neovaskularisation geschieht in vielen normalen und pathologischen Prozessen1,2,3,4, die zwei wichtige Prozesse bei Erwachsenen, Angiogenese und Arteriogenese5enthalten. Neben den bekanntesten Wachstumsfaktoren, wie dem vaskulären endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF)6,sind mechanische Stimulationen, insbesondere der durchblutungsinduzierte Scherstress, bei der Regulierung der Neovaskularisation7wichtig. Wie wir wissen, variieren die Größe und Formen der Scherspannung dramatisch und dynamisch in verschiedenen Teilen der Vaskulatur, was zu wichtigen Auswirkungen auf die Gefäßzellen8,9,10,11,12führt. Frühere Studien haben gezeigt, dass Scherspannung verschiedene Aspekte von ECs beeinflussen kann, einschließlich Zellphänotypische Veränderungen, Signaltransduktion, Genexpression und die Kommunikation mit Wandbildzellen13,14,15,16,17,18,19,20; daher die Neovaskularisation21,22,23,24regulieren.
Daher ist es wichtig, den Prozess in der natürlichen zellulären Mikroumgebung in vitrozu rekonstruieren, um die Neovaskularisation besser zu verstehen. In jüngster Zeit wurden viele Modelle zur Herstellung von Mikrogefäßen und zur präzisen Steuerung der Mikroumgebung25,26,27entwickelt, wobei die Fortschritte in der Mikrofertigung und der mikrofluidischen Technologie genutzt werden. In diesen Modellen können Mikrogefäße durch Hydrogel28,29, Polydimethylsiloxan (PDMS) mikrofluidische Chips30,31,32 oder 3D Bioprinting33,34erzeugt werden. Einige Aspekte der Mikroumgebung, wie Luminalscherspannung22,23,35,36, transendotheliale Durchfluss37,38,39,40, biochemischer Gradient der angiogenen Faktoren41,42, Stamm/Stretch43,44,45, und co-cultured mit anderen Arten von Zellen32,46 wurden nachgeahmt und kontrolliert. In der Regel wurde ein großes Reservoir oder eine Spritzenpumpe verwendet, um durchfundiertes Medium bereitzustellen. Transendothelfluss in diesen Modellen wurde durch Druckabfall zwischen dem Reservoir und Mikrorohr22,23,38,40. Die mechanische Mikroumgebung war jedoch auf diese Weise nur schwer konstant zu pflegen. Der transendotheliale Fluss würde zunehmen und dann das physiologische Niveau überschreiten, wenn eine hohe Durchflussrate mit hoher Scherspannung für die Perfusion verwendet würde. Frühere Studien zeigten, dass in der Anfangsphase der Neovaskularisation die Geschwindigkeit des transendotheliaalen Flusses aufgrund der intakten ECs und der Kellermembran, in der Regel unter 0,05 m/s8,sehr gering ist. Obwohl die Luminalscherspannung im Gefäßsystem stark variiert, ist sie mit Mittelwerten von 5-20 dyn/cm2,11,47relativ hoch. Vorerst wurde die Geschwindigkeit des transendothelialen Durchflusses in früheren Arbeiten in der Regel zwischen 0,5-15 'm/s22,38,39,40, gehalten und die Luminalscherspannung lag in der Regel unter 10 dyn/cm223. Es bleibt ein schwieriges Thema, ECs ständig einer hohen Luminalscherspannung und physiologischem Grad des transendothelialen Flusses gleichzeitig auszusetzen. 
In der vorliegenden Studie beschreiben wir ein In-vitro-3D-Modell, um das ausgangse Ereignis der Neovaskularisation (MIEN) nachzuahmen. Wir entwickelten einen mikrofluidischen Chip und ein automatisches Steuerungssystem, hocheffizientes Zirkulationssystem, um Perfusionsmikroröhrchen zu bilden und den Prozess des Keimens zu simulieren48. Mit dem MIEN-Modell wird zunächst die Mikroumgebung von ECs, die in der Anfangsphase der Neovaskularisation stimuliert wurden, rekapituliert. ECs können durch hohe Luminalscherspannung, physiologischen Transendothelfluss und verschiedene VEGF-Verteilung gleichzeitig stimuliert werden. Wir beschreiben die Schritte zur Erstellung des MIEN-Modells im Detail und die wichtigsten Punkte, denen Aufmerksamkeit gewidmet werden muss, in der Hoffnung, eine Referenz für andere Forscher zu bieten.

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	<tbody>
		<tr>
			<td>0.25% Trypsin-EDTA</td>
			<td>Genview</td>
			<td>GP3108</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Collagen I, rat tail</td>
			<td>Corning</td>
			<td>354236</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DAPI</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>D9542</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Electromagnetic pinch valve</td>
			<td>Wokun Technology</td>
			<td>WK02-308-1/3</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Endothelial cell medium (ECM)</td>
			<td>Sciencell</td>
			<td>1001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fetal bovine serum (FBS)</td>
			<td>Every Green</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fibronectin</td>
			<td>Corning</td>
			<td>354008</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>FITC-dextran</td>
			<td>Miragen</td>
			<td>60842-46-8</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Graphical programming environment</td>
			<td>Lab VIEW</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Image editing software</td>
			<td>PhotoShop</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Image processing program</td>
			<td>ImageJ</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isopropanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>91237</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lithography equipment</td>
			<td>Institute of optics and electronics, Chinese academy of sciences</td>
			<td>URE-2000/35</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>82762</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro-peristaltic pump</td>
			<td>Lead Fluid</td>
			<td>BT101L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro-syringe pump</td>
			<td>Lead Fluid</td>
			<td>TYD01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Oxygen plasma</td>
			<td>MING HENG</td>
			<td>PDC-MG</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Paraformaldehyde</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P6148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PBS (10x)</td>
			<td>Beyotime</td>
			<td>ST448</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Permanent epoxy negative photoresist</td>
			<td>Microchem</td>
			<td>SU-8 2075</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phenol Red sodium salt</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P5530</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polydimethylsiloxane (PDMS)</td>
			<td>Dow Corning</td>
			<td>Sylgard 184</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Poly-D-lysine hydrobromide (PDL)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P7886</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polytetrafluoroethylene</td>
			<td>Teflon</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Program software</td>
			<td>MATLAB</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Recombinant Human VEGF-165</td>
			<td>StemImmune LLC</td>
			<td>HVG-VF5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydroxide (NaOH)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>1.06498</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stage top incubator</td>
			<td>Tokai Hit</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SU-8 developer</td>
			<td>Microchem</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trichloro(1H,1H,2H,2H-perfluorooctyl)silane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>448931</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TRITC Phalloidin</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P5285</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

microfluidic model to mimic initial event of neovascularization

Die Neovaskularisation wird in der Regel aus einer bestehenden normalen Vaskulatur initialisiert und die biomechanische Mikroumgebung von Endothelzellen (ECs) variiert in der Anfangsphase dramatisch vom folgenden Prozess der Neovaskularisation. Obwohl es viele Modelle gibt, um verschiedene Stadien der Neovaskularisation zu simulieren, fehlt noch ein In-vitro-3D-Modell, das den anfänglichen Prozess der Neovaskularisation unter den entsprechenden Stimulationen normaler Vaskulatur-Mikroumgebungen kapituliert. Hier haben wir ein In-vitro-3D-Modell rekonstruiert, das das ausgangse Ereignis der Neovaskularisation (MIEN) nachahmt. Das MIEN-Modell enthält einen mikrofluidischen Keimchip und ein automatisches, hocheffizientes Zirkulationssystem. Es wurde ein funktioneller, perfusabler Mikrokanal gebildet, der mit Endothel beschichtet ist, und der Prozess des Keimens wurde im mikrofluidischen Sprossenchip simuliert. Die ursprünglich physiologische Mikroumgebung der Neovaskularisation wurde mit dem mikrofluidischen Kontrollsystem rekapituliert, durch das ECs gleichzeitig hoher Luminalscherspannung, physiologischem transendothelialen Fluss und verschiedenen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Verteilungen (VEGF) ausgesetzt waren. Das MIEN-Modell kann problemlos auf die Untersuchung des Neovaskularisationsmechanismus angewendet werden und ist als kostengünstige Plattform für Arzneimittelscreenings und toxikologische Anwendungen ein potenzielles Versprechen.

Das hier vorgestellte In-vitro-3D-Modell zur Nachahmung des ersten Ereignisses der Neovaskularisation (MIEN) bestand aus einem mikrofluidischen Keimchip und einem mikrofluidischen Steuerungssystem. Der mikrofluidische Keimchip wurde aus früheren Publikationen22,23,37,40,51,52,53opt...

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Microfluidic Model to Mimic Initial Event of Neovascularization

Hier bieten wir einen mikrofluidischen Chip und ein automatisch gesteuertes, hocheffizientes Kreislauf-Mikrofluidsystem, das die anfängliche Mikroumgebung der Neovaskularisation rekapituliert und es ermöglicht, Endothelzellen (ECs) durch hohe Luminalscherspannung, physiologischen Transendothelfluss und verschiedene vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) gleichzeitig zu stimulieren.

Mikrofluidisches Modell zur Nachahmung des ersten Ereignisses der Neovaskularisation

Neovascularization is usually initialized from an existing normal vasculature and the biomechanical microenvironment of endothelial cells (ECs) in the ...

Neovaskularisation, die Erzeugung neuer Blutgefäße ist ein stark regulierter Prozess sowohl in normalen als auch in pathologischen Ereignissen. Um die Neovaskularisation besser zu verstehen, ist es wichtig, den Prozess in der natürlichen zellulären Mikroumgebung in vitro zu rekonstruieren. Wir haben einen mikrofluidischen Chip und eine automatische Steuerung entwickelt.Hocheffiziente Zirkulationen werden durchgeführt, um Perfusionsmikroröhren zu bilden und zu simulieren, um das Protein zu verwenden, um auf das anfängliche Ereignis einer neuen Vaskularisation zu rekapitulieren. Der mikrofluidische Keimchip bestand aus drei Kanälen. Ein endotheliale Zellkulturkanal und ein Flüssigkeitskanal wurden durch einen breiten zentralen Hydrogelkanal getrennt.Das mikrofluidische Steuerungssystem bestand aus einer Mikrospritzepumpe und einem elektromagnetischen Pinchventil. Ein Blasenfalle-Chip, ein mikrofluidischer Keimchip, eine mikroperistaltische Pumpe und ein Kulturmedium-Reservoir. Mit einem mikrofluidischen System könnten Endothelzellen durch hohe Luminalscherspannung, physiologischen Transendothelfluss und verschiedene vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorverteilungen gleichzeitig stimuliert werden.Pipette 20 Mikroliter von 125 Mikrogramm pro Milliliter Fibronectin in einen Medieninjektionsport des Zellkulturkanals. Schneiden Sie eine Pipettenspitze, um den Port des Zellkulturkanals mit einer Schere zu passen. Setzen Sie die Pipettenspitze in den anderen Medieninjektionsport des Zellkulturkanals ein.Dann Pipette aus Luft aus Zellkulturkanal, um es mit Fibronectin zu füllen. Die Chips bei 37 Grad Celsius für eine Stunde inkubieren. Vor der Zellaussaat 20 Mikroliter Endothelzellmedium in jeden Medieninjektionsport eingießen und die Chips 30 Minuten lang bei 37 Grad Celsius bebrüten.Dann pipette aus allen Medien in allen Medien-Injektions-Ports. Als nächstes Pipette fünf Mikroliter Zellsuspension in einem Medien-Injektionsport des Zellkulturkanals. Dann breiten sich Endothelzellen unter differenziellem hydrostatischem Druck schnell über den gesamten Kanal aus.Fügen Sie etwa vier bis sechs Mikroliter ECM-Medien zum anderen Port hinzu, um den hydrostatischen Druck einzustellen und die Zellbewegung zu stoppen. Remote die Chips zum Zell-Inkubator. Dann drehen Sie die Chips alle 30 Minuten um, bis endotheliale Zellen zwei Stunden später um die innere Oberfläche des Zellkulturkanals schichten.Verwenden Sie Pipettenspitze, um angeschlossene Zellen in den Injektionsöffnungen sehr sorgfältig zu entfernen. Legen Sie dann vier Stachelbuchsen-Luer-Adapter in die Medieninjektionsports ein und füllen Sie sie mit ECM-Medien. Entfernen Sie die Chips in den Zellinkubator, ändern Sie eCM-Medien und Luer-Adapter alle 12 Stunden.Zur Montage des mikrofluidischen Steuerungssystems bereiten Sie zwei Polytetrafluorethylen-Röhren, zwei kurze Silikonröhren, drei lange Silikonröhren, einen Stachelbuchsen-Luer-Adapter, einen Y-Steckverbinder und dann drei L-Steckverbinder vor. Füllen Sie die Spritze mit 10 Milliliter vorgeheiztem ECM-Medium. Verbinden Sie ein Polytetrafluorethylen-Rohr mit der Spritze durch einen Stachelweibchen Luer-Adapter.Schließen Sie dann das andere Ende des Polytetrafluorethylenrohrs an einen Y-Steckverbinder an. Als nächstes verbinden Sie zwei lange Silikonrohre mit den beiden anderen Enden des Y-Steckverbinders. Wir verwenden eine Röhre, um Reservoir zu verbinden und die andere Rohr, um Blasenfallen Chip zu verbinden.Schließen Sie ein weiteres langes Silikonrohr an das Reservoir an. Als nächstes verwenden Sie zwei kurze Silikonrohre, um alle Ein- und Auslasslöcher auf der obersten Schicht des Blasenfangchips zu verbinden. Schließen Sie ein Polytetrafluorethylen-Rohr an das Backend des Chips an.Als nächstes befestigen Sie eine Spritze auf der Mikrospritzepumpe. Clip zwei lange Silikonrohre in das elektromagnetische Kneifventil. Schalten Sie als Nächstes das elektromagnetische Pinch-Ventil ein, um die Rohrleitung zwischen Spritze und Reservoir zu öffnen.Injizieren Sie Medien in das Reservoir mit Mikrospritzpumpe, um Luft in der Röhre abzuschöpfen. Wechseln Sie dann das Ventil erneut, um die Rohrleitung zwischen Spritze und Blasenfalle zu öffnen. Injizieren Sie Medien, um die Flüssigkeitskammer und das Backend-Rohr des Blasenfallenchips zu füllen.Nehmen Sie endotheliale Sprossen aus dem Zellinkubator heraus, dann entfernen Sie Luer-Adapter auf der Zellkulturseite. Stecken Sie zwei Rohrstecker in die Hydrogel-Injektionsöffnungen des mikrofluidischen Keimchips. Schließen Sie das Back-End-Rohr des Blasenfangchips an einen Port des Zellkulturkanals an.Setzen Sie einen T-Stecker an den anderen Anschluss und verbinden Sie ihn mit einem langen Siliziumrohr, das mit dem Reservoir verbunden ist. Beklemmen Sie das lange Silikonrohr in die mikroperistaltische Pumpe. Legen Sie dann einen Luftfilter in das Reservoir ein.Als nächstes montieren Sie den mikrofluidischen Keimchip zum Bühnen-Inkubator. Als nächstes schließen Sie die Vakuumpumpe über ein TPU-Rohr an die Löcher in der unteren Schicht des Blasenfalle-Chips an. Legen Sie das entgegengesetzte Zirkulationsvolumen und eine Durchflussrate im kundenspezifischen Programm fest, das die Mikrospritzpumpe und das elektromagnetische Kneifventil gleichzeitig steuert.Als nächstes richten Sie den Durchfluss der mikroperistaltischen Pumpe ein. Schalten Sie die Mikrospritze-Pumpe ein. Dann wird das Zirkulationskontrollsystem eingerichtet.Wir testen die Barrierefunktion einiger Mikrogefäße in unserem Modell, indem wir den Diffusionsdurchlässigkeitskoeffizienten von 40 kDa F-I-T-C Dextrin messen. Wie in der Abbildung dargestellt wird, beträgt der Diffusionsdurchlässigkeitskoeffizient des statischen Kulturchips mit Zellauskleidung 0,1 plus oder minus 0,3 Mikrometer pro Sekunde. Und der Diffusionsdurchlässigkeitskoeffizient des leeren Kanals ohne Zellauskleidung beträgt 5,4 plus oder minus 0,7 Mikrometer pro Sekunde.Endothelspriegel-Sprossen-Assay zeigte, dass Endothelzellen weitgehend nach 24 Stunden statischer Kultivierung in das zentrale Hydrogel sprießten, während der Keimgrad mit der Zunahme der Luminalscherspannung signifikant abnahm. Quantitativ verringerte sich die Luminalscherspannung in Bezug auf die Sprossenfläche, die durchschnittliche Sprossenlänge und die längste Sprossenlänge signifikant. Mit unserem System konnte die Scherbelastung der Endothelzellen während des Experiments optional jederzeit verändert werden, während der transendotheliale Fluss auf physiologischer Ebene blieb.Dieses in vitro biomimetische Modell kann direkt auf die Untersuchung des Neovasularisierungsmechanismus angewendet werden und birgt das potenzielle Versprechen als kostengünstige Plattform für Arzneimittelscreenings und toxikologische Anwendungen.

Research

JoVE Journal

Bioengineering

Tri-layered Electrospinning to Mimic Native Arterial Architecture using Polycaprolactone, Elastin, and Collagen: A Preliminary Study

Tri-geschichteten Elektrospinnen zu Native Arterielle Architektur mit Polycaprolacton, Elastin und Collagen Mimic: A Preliminary Study

Throughout native artery, collagen and elastin play an important role, providing a mechanical backbone, preventing vessel rupture, and promoting recovery ...

Forschung

Biotechnik

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Entwurf eines zyklischen Druck Bioreaktor für die Ex Vivo Studium der Aorten-Herzklappen

The aortic valve, located between the left ventricle and the aorta, allows for unidirectional blood flow, preventing backflow into the ventricle. Aortic ...

Microfluidic Chip Fabrication and Method to Detect Influenza

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A Microfluidic Technique to Probe Cell Deformability

Ein Mikrofluidiktechnik to Cell Verformbarkeit Sonde

Here we detail the design, fabrication, and use of a microfluidic device to evaluate the deformability of a large number of individual cells in an ...

A Microfluidic Model of Biomimetically Breathing Pulmonary Acinar Airways

Ein Mikrofluidik-Modell bionisch Atem Pulmonary acinar Airways

Quantifying respiratory flow characteristics in the pulmonary acinar depths and how they influence inhaled aerosol transport is critical towards ...

Using Adhesive Patterning to Construct 3D Paper Microfluidic Devices

Mit Adhesive Patterning 3D Paper Mikrofluidik-Vorrichtungen bauen

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Microfluidic Flow Chambers Using Reconstituted Blood to Model Hemostasis and Platelet Transfusion In Vitro

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Mikrofluidik-Strömungskammern Mit Rekonstituierte Blut Hämostaseologie und Transfusions Platelet zu Modell<em&gt; In Vitro</em

Blood platelets prepared for transfusion gradually lose hemostatic function during storage. Platelet function can be investigated using a variety of ...

Multi-step Variable Height Photolithography for Valved Multilayer Microfluidic Devices

Mehrstufige Höhenverstellbarem Lithografie für Valved Mehrschichtige Mikrofluidiksysteme

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Initial Evaluation of Antibody-conjugates Modified with Viral-derived Peptides for Increasing Cellular Accumulation and Improving Tumor Targeting

Erstbewertung der Antikörper-Konjugate mit Viral-abgeleitete Peptide zur Erhöhung der zellulären Akkumulation und Verbesserung der Tumor gezielt modifiziert

Antibody-conjugates (ACs) modified with virus-derived peptides are a potentially powerful class of tumor cell delivery agents for molecular payloads used ...