Name: examining muscle regeneration in zebrafish models of muscle disease
Uploaded: 2021-01-18T15:00:00
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我们要感谢亚历克斯·富尔彻博士和莫纳什微成像公司为显微镜维护和设置提供帮助。澳大利亚再生医学研究所得到维多利亚州政府和澳大利亚政府的赠款支持。这项工作是由肌肉萎缩协会（美国）项目赠款资助给P.D.C（628882）。

斑马鱼的饲养是按照莫纳什大学动物伦理委员会根据繁殖区许可证ERM14481批准的标准操作程序进行的。
1. 使用胚胎基因型平台确定活胚胎的基因型。
<ol><li>麻醉受精后3天（dpf）斑马鱼胚胎，在胚胎介质（5 mM NaCl，0.17m KCl，0.33 m CaCl2，0.33m MgSO4） 中加入三甲烷硫酸盐的最终浓度。等待10分钟，以确保鱼完全麻醉，当鱼停止游泳时明显。</li>
	<li>通过从芯片顶部?...

<ol>
	<li>Egan, B., Zierath, J. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Exercise+Metabolism+and+the+Molecular+Regulation+of+Skeletal+Muscle+Adaptation.">Exercise Metabolism and the Molecular Regulation of Skeletal Muscle Adaptation.</a> Cell Metabolism. 17 (2), 162-184 (2013).</li><li>Seale, P., Sabourin, L. A., Girgis-Gabardo, A., Mansouri, A., Gruss, P., Rudnicki, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pax7+is+required+for+the+specification+of+myogenic+satellite+cells.">Pax7 is required for the specification of myogenic satellite cells.</a> Cell. 102 (6), 777-786 (2000).</li><li>Relaix, F., Rocancourt, D., Mansouri, A., Buckingham, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Pax3/Pax7-dependent+population+of+skeletal+muscle+progenitor+cells.">A Pax3/Pax7-dependent population of skeletal muscle progenitor cells.</a> Nature. 435 (7044), 948-953 (2005).</li><li>Sousa-Victor, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Geriatric+muscle+stem+cells+switch+reversible+quiescence+into+senescence.">Geriatric muscle stem cells switch reversible quiescence into senescence.</a> Nature. 506 (7488), 316-321 (2014).</li><li>Egerman, M. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=GDF11+Increases+with+Age+and+Inhibits+Skeletal+Muscle+Regeneration.">GDF11 Increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle Regeneration.</a> Cell Metabolism. 22 (1), 164-174 (2015).</li><li>Emery, A. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+muscular+dystrophies.">The muscular dystrophies.</a> The Lancet. 359 (9307), 687-695 (2002).</li><li>Emery, A. E. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Duchenne muscular dystrophy. , (1993).</li><li>Anne Helbling-Leclerc, P. 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A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dystrophin+expression+in+muscle+stem+cells+regulates+their+polarity+and+asymmetric+division.">Dystrophin expression in muscle stem cells regulates their polarity and asymmetric division.</a> Nature Medicine. 21 (12), 1455-1463 (2015).</li><li>Lieschke, G. J., Currie, P. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Animal+models+of+human+disease:+zebrafish+swim+into+view.">Animal models of human disease: zebrafish swim into view.</a> Nature Reviews. Genetics. 8 (5), 353-367 (2007).</li><li>Gurevich, D. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+division+of+clonal+muscle+stem+cells+coordinates+muscle+regeneration+in+vivo.">Asymmetric division of clonal muscle stem cells coordinates muscle regeneration in vivo.</a> Science. 353 (6295), (2016).</li><li>Lambert, C. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+automated+system+for+rapid+cellular+extraction+from+live+zebrafish+embryos+and+larvae:+Development+and+application+to+genotyping.">An automated system for rapid cellular extraction from live zebrafish embryos and larvae: Development and application to genotyping.</a> PloS One. 13 (3), 0193180 (2018).</li><li>Berger, J., Sztal, T., Currie, P. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantification+of+birefringence+readily+measures+the+level+of+muscle+damage+in+zebrafish.">Quantification of birefringence readily measures the level of muscle damage in zebrafish.</a> Biochemical and Biophysical Research Communications. 423 (4), 785-788 (2012).</li><li>Hall, T. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+zebrafish+candyfloss+mutant+implicates+extracellular+matrix+adhesion+failure+in+laminin+alpha2-deficient+congenital+muscular+dystrophy.">The zebrafish candyfloss mutant implicates extracellular matrix adhesion failure in laminin alpha2-deficient congenital muscular dystrophy.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (17), 7092-7097 (2007).</li><li>Otten, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Xirp+Proteins+Mark+Injured+Skeletal+Muscle+in+Zebrafish.">Xirp Proteins Mark Injured Skeletal Muscle in Zebrafish.</a> PLOS ONE. 7 (2), 31041 (2012).</li><li>Otten, C., Abdelilah-Seyfried, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Laser-inflicted+Injury+of+Zebrafish+Embryonic+Skeletal+Muscle.">Laser-inflicted Injury of Zebrafish Embryonic Skeletal Muscle.</a> Journal of Visualized Experiments JoVE. (71), e4351 (2013).</li><li>Nguyen, P. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Muscle+Stem+Cells+Undergo+Extensive+Clonal+Drift+during+Tissue+Growth+via+Meox1-Mediated+Induction+of+G2+Cell-Cycle+Arrest.">Muscle Stem Cells Undergo Extensive Clonal Drift during Tissue Growth via Meox1-Mediated Induction of G2 Cell-Cycle Arrest.</a> Cell Stem Cell. 21 (1), 107-119 (2017).</li><li>Ruparelia, A. A., Ratnayake, D., Currie, P. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stem+cells+in+skeletal+muscle+growth+and+regeneration+in+amniotes+and+teleosts:+Emerging+themes.">Stem cells in skeletal muscle growth and regeneration in amniotes and teleosts: Emerging themes.</a> Wiley Interdisciplinary Reviews. Developmental Biology. 9 (2), 365 (2020).</li></ol>

骨骼肌再生是由强制性组织常驻肌肉干细胞驱动的，其功能在许多肌肉疾病（如肌肉萎缩症）中改变，从而阻碍肌肉再生的过程。在这里，我们描述了一个高吞吐量协议，以检查肌肉疾病的活斑马鱼模型的肌肉再生。管道的第一步利用胚胎基因分型平台14，这是一个用户友好和准确的方法来确定活幼虫的基因型，然后再进行下游再生测定。其直接好处是，它允许选择仅感兴趣的?...

骨骼肌占人体质量的30-50%，不仅对运动不可或缺，而且作为关键的代谢和储存器官1。尽管是后体，骨骼肌是高度动态的，并保留巨大的再生能力后受伤。这是由于组织常驻干细胞（也称为卫星细胞）的存在，位于肌瘤的基底拉米纳下，并标有转录因子配对盒蛋白7（pax7）和/或配对盒蛋白3（pax3），等等2，3。受伤后，卫星细胞被激活，并经历细胞增殖，以产生肌质池，随后分化形成新的肌肉纤维。调节卫星细胞激活和强健肌肉修复的高度保存的亲再生信号级联在各种条件下受到影响，如肌病和静止老化4，5。
一个如此多样化的肌病组是肌肉萎缩症，其特点是渐进性肌肉浪费和退化6。这些疾病是关键蛋白质的基因突变的结果，包括肌营养不良素和层压素-2 （LAMA2），负责将肌肉纤维附着在细胞外基质7，8。鉴于与肌肉营养不良有关的蛋白质在维持肌肉结构方面起着如此核心的作用，多年来人们一直认为，这一过程中的失败是导致疾病发病机制的机制。然而，最近的研究已经发现肌肉干细胞的调节缺陷和随后的肌肉再生损伤是肌肉病理学观察到的第二个可能的基础，在肌肉营养不良症10，11。因此，需要进一步研究肌肉干细胞功能和相关利基元素的损伤如何导致肌肉萎缩。
在过去的十年里，斑马鱼（Danio rerio）已经成为疾病建模12的重要脊椎动物模型。这要归功于斑马鱼胚胎的快速外部发育，以及它的光学清晰度，这允许肌肉形成、生长和功能的直接可视化。此外，斑马鱼不仅高度保存肌肉的发育和结构，还表现出高度保存的肌肉再生过程13。因此，斑马鱼是研究肌肉疾病病理生物学，并探索肌肉再生如何影响它的一个很好的系统。为此，我们开发了一种方法，使肌肉疾病斑马鱼模型的骨骼肌再生能够及时研究。这种高通量管涉及一种方法，基因型活胚胎14，随后进行针刺损伤和肌肉再生的程度图像使用极化光显微镜。因此，该技术的利用将揭示肌肉疾病斑马鱼模型中肌肉的再生能力。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>24 well plates</td>
			<td>Thermo Fischer</td>
			<td>142475</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>30 gauge needles</td>
			<td>Terumo</td>
			<td>NN-3013R</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>90 mm Petri Dishes</td>
			<td>Pacific Laboratory Products PT</td>
			<td>S9014S20</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DNA extraction chips</td>
			<td>wFluidx</td>
			<td>ZEG chips</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Embryo genotyping platform</td>
			<td>wFluidx</td>
			<td>ZEG base unit</td>
			<td>Zebrafish Embryo Genotyper</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glass pipette</td>
			<td>Hirschmann</td>
			<td>9260101</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glass plate dish</td>
			<td>WPI</td>
			<td>FD35-100</td>
			<td>Commonly referred to as FluoroDish</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Incubator</td>
			<td>Thermoline Scientific</td>
			<td>TEI-43L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plastic pipette</td>
			<td>Livingstone</td>
			<td>PTP03-01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polarizing microscope</td>
			<td>Abrio</td>
			<td>N/A</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

examining muscle regeneration in zebrafish models of muscle disease

骨骼肌在受伤后具有非凡的再生能力，这是由强制性组织常驻肌肉干细胞驱动的。受伤后，肌肉干细胞被激活，并经历细胞增殖，以产生肌质池，随后分化形成新的肌肉纤维。在许多肌肉浪费条件下，包括肌肉萎缩和老化，这个过程是受损的，导致肌肉无法再生。斑马鱼的肌肉再生过程高度保守，哺乳动物系统为研究肌肉干细胞功能和再生提供了一个极好的系统，在肌肉消耗条件下，如肌肉萎缩症。在这里，我们提出了一种方法来检查肌肉再生在斑马鱼模型的肌肉疾病。第一步涉及使用基因分型平台，允许在引起伤害之前确定幼虫的基因型。在确定基因型后，肌肉被针刺受伤，然后用偏振光显微镜确定肌肉再生的程度。因此，我们提供了一个高吞吐量管道，允许检查肌肉再生的斑马鱼模型的肌肉疾病。

能够量化骨骼肌的双裂，提供了一个非侵入性，但高度可重复的方法来检查和比较肌肉损伤水平，并检查肌肉再生在体内。双裂是由于极化光通过肌肉肉瘤15的伪晶体阵列衍射而成，在肌肉受伤或损伤后，双极化明显减少。同样，干细胞的激活和分化导致在损伤部位形成新的肌肉纤维，从而增加该区域内的双性恋强度。利用这个系统，我们检查了?...

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Examining Muscle Regeneration in Zebrafish Models of Muscle Disease

骨骼肌再生是由组织常驻肌肉干细胞驱动的，这些干细胞在许多肌肉疾病（如肌肉萎缩症）中受损，这导致肌肉无法再生。在这里，我们描述了一个协议，允许检查肌肉再生的斑马鱼模型的肌肉疾病。

检查斑马鱼肌肉疾病模型中的肌肉再生

Skeletal muscle has a remarkable ability to regenerate following injury, which is driven by obligate tissue resident muscle stem cells. Following injury, ...

本协议的总体目标是检查和量化肌肉疾病斑马鱼模型中的肌肉再生。这种方法提供了一个高通量管道，不仅具有成本效益，而且高度可重复得分生病的肌肉在体内设置的再生潜力。澳大利亚再生医学研究所的研究员阿夫妮卡·鲁帕雷利亚将和我一起演示这个程序。对于活胚胎基因型，从24室DNA提取芯片的顶部剥离透明保护膜，并使用20微升滤尖端与切尖将胚胎介质的13微升单一麻醉胚胎移植到芯片的每个腔室中。当所有胚胎都装上时，轻轻地将芯片安装到斑马鱼胚胎基因型平台上，先放在一边，然后放在芯片的其余部分。在芯片上贴上磁平台盖，以防止胚胎介质在DNA提取过程中蒸发并关闭盖子。将基座单位设置为 2.4 伏特、0.051 安培和 0.12 瓦，并启动 DNA 提取协议。平台应开始振动，可以通过轻轻触摸盖子来评估。在程序运行期间，通过在每口井中加入一毫升胚胎介质来准备一个24井的板材，并标记八井条管，用于收集每个胚胎的DNA材料。提取8分钟后，按开/关按钮，停止平台的振动，轻轻取下磁盖，将芯片从平台上抬起。将10微升胚胎介质从一个腔室转移到八井带管的适当井中，并立即向腔室中加入两滴新鲜胚胎介质。将胚胎从腔室转移到先前准备好的24井板的合适井中。当所有的胚胎都移植后，将板放在28摄氏度的孵化器中。对八井条管中收集的遗传物质进行适当的下游基因测定，以确定每个胚胎的基因型。一旦每个胚胎的基因型被识别出来，将胚胎转移到90毫米的培养皿中，含有25毫升的中等水，并在28摄氏度的温度下孵育板，直到肌肉受伤。施肥后四天内，使用移液器将一只麻醉幼虫转移到新的培养皿中，并在解剖显微镜下小心地从菜中取出多余的介质。定向鱼，使头部在左边，尾巴在右边，多面体区域向上，腹腔区域下降，并使用30度针，使快速精确刺成一到两个吸血糖在腹腔孔上方的腹肌和水平到肌塞普图姆。将一滴胚胎介质涂抹到受伤的斑马鱼上，并小心地将幼虫转移到一口24井的盘子里，每口井含有一毫升新鲜胚胎介质。当所有的幼虫都受伤时，将盘子放在28摄氏度的孵化器中，直到斑马鱼被成像。要量化肌肉再生，请在适当的图像分析软件程序中打开一天受伤后图像，并使用多边形工具在伤口部位周围绘制形状。使用该软件测量区域的面积和平均双面强度，并将这些值复制到所提供模板的单元格 D3 和 E3。绘制两个额外的区域，每个区域跨越一到两个未受伤的烟头，并测量每个区域的面积和平均双侵权强度。将这些值复制到模板中的单元格 D4、D5、E4 和 E5。然后在受伤后三天的图像中重复对相同区域的测量。当在所有图像中以同样的方式测量双面体时，通过将每个区域的平均双弗雷德强度除以其区域来计算每个区域的正常双弗雷德弗瑞斯。对于每个时间点，计算两个未受伤区域的平均正常双伤，为未受伤的肌肉提供参考点。为了确定受伤后第一天的肌肉损伤程度，将损伤区域的正常双伤除以未受伤区域的平均正常双伤。为了确定肌肉再生的程度，将受伤后三天内损伤区域的正常双损程度除以现阶段未受伤区域的平均正常强度。最后，计算再生指数，将受伤后第三天肌肉再生程度的值除以受伤后第一天肌肉损伤程度的值。在这个具有代表性的分析中，从两只拉玛2异质斑马鱼之间的交叉处的一组胚胎被转移到DNA提取芯片上，随后被基因化。虽然肌肉损伤导致受伤后第一天的双伤强度降低，但肌肉的成功再生会导致同一区域内双发性增加。值得注意的是，虽然野生型幼虫由于正常的肌肉模式而表现出均匀的双裂强度，但 Lama2 淘汰幼虫肌肉中的双裂强度是不均匀的，而且由于肌肉完整性降低，则极零星。观察到，野生类型和拉玛2缺乏幼虫都表明，与受伤后一天相比，受伤后三天的伤口部位的双面性强度显著增加，这表明肌肉已经再生。再生指数的测定表明，与野生动物相比，拉玛2型幼虫的肌肉再生明显增加。虽然此协议将使我们能够识别肌肉疾病模型中肌肉再生能力的任何变化，但需要进行下游细胞和分子分析，以确定负责观察到的变化的机制。这种方法使我们能够识别受损的肌肉干细胞功能和相关利基元素的损伤如何有助于肌肉疾病发病机制，因此使我们能够识别新的疾病机制。

Research

JoVE Journal

Developmental Biology

Analysis of Zebrafish Larvae Skeletal Muscle Integrity with Evans Blue Dye

斑马鱼幼虫骨骼肌诚信与伊文思蓝分析

The zebrafish model is an emerging system for the study of neuromuscular disorders.  In the study of neuromuscular diseases, the integrity of the muscle ...

科研

发育生物学

Using Touch-evoked Response and Locomotion Assays to Assess Muscle Performance and Function in Zebrafish

采用触摸诱发反应和运动测定以评估在斑马鱼肌肉性能和功能

Zebrafish muscle development is highly conserved with mammalian systems making them an excellent model to study muscle function and disease. Many ...

Induction of Acute Skeletal Muscle Regeneration by Cardiotoxin Injection

通过注射心脏毒素急性骨骼肌再生的诱导

Skeletal muscle regeneration is a physiological process that occurs in adult skeletal muscles in response to injury or disease. Acute injury-induced ...

Preparation and Culture of Myogenic Precursor Cells/Primary Myoblasts from Skeletal Muscle of Adult and Aged Humans

制备及文化活动从成年和老年人类骨骼肌成肌前体细胞/成肌细胞主要的

Skeletal muscle homeostasis depends on muscle growth (hypertrophy), atrophy and regeneration. During ageing and in several diseases, muscle wasting ...

Evaluation of Injury-induced Senescence and In Vivo Reprogramming in the Skeletal Muscle

Evaluation of Injury-induced Senescence and In Vivo Reprogramming in the Skeletal Muscle

骨骼肌损伤诱导衰老和体内重编程的评价

Cellular senescence is a stress response that is characterized by a stable cellular growth arrest, which is important for many physiological and ...

Application of Chronic Stimulation to Study Contractile Activity-induced Rat Skeletal Muscle Phenotypic Adaptations

慢性刺激在收缩活动性大鼠骨骼肌表型适应性研究中的应用

Skeletal muscle is a highly adaptable tissue, as its biochemical and physiological properties are greatly altered in response to chronic exercise. To ...

Identification of Skeletal Muscle Satellite Cells by Immunofluorescence with Pax7 and Laminin Antibodies

Pax7 和层粘连蛋白抗体免疫荧光法鉴定骨骼肌卫星细胞

Immunofluorescence is an effective method that helps to identify different cell types on tissue sections. In order to study the desired cell population, ...

In Vivo Imaging of Muscle-tendon Morphogenesis in Drosophila Pupae

In Vivo Imaging of Muscle-tendon Morphogenesis in Drosophila Pupae

在体内果蝇蛹肌肌腱形态的影像学研究

Muscles together with tendons and the skeleton enable animals including humans to move their body parts. Muscle morphogenesis is highly conserved from ...

X-ray Diffraction of Intact Murine Skeletal Muscle as a Tool for Studying the Structural Basis of Muscle Disease

完整毛里丝骨骼肌的X射线衍射作为研究肌肉疾病结构基础的工具

Transgenic mouse models have been important tools for studying the relationship of genotype to phenotype for human diseases including those of skeletal ...