Name: an in vitro system to gauge the thrombolytic efficacy of histotripsy and a lytic drug
Uploaded: 2021-06-04T14:30:00
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Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health, Grant R01HL13334, finanziert. Die Autoren danken Dr. Kevin Haworth für die Unterstützung bei Drabkins Assay und Dr. Viktor Bollen für seine Unterstützung bei der Gestaltung des Protokolls. Die Autoren sind auch Dr. Adam Maxwell für seine Anleitung zur Gestaltung der Histotripsie-Quelle dankbar.

Für die hier vorgestellten Ergebnisse wurde venöses menschliches Blut entnommen, um Gerinnsel zu bilden, nachdem das lokale interne Überprüfungsgremium (IRB # 19-1300) genehmigt und die schriftliche Einwilligung freiwilliger Spender24erteilt wurde. In diesem Abschnitt wird ein Entwurfsprotokoll zur Beurteilung der Wirksamkeit der Lysotripsie beschrieben. Das Protokoll basiert auf einer früheren Arbeit von Bollen et al.24.
1. Gerinnselmodellier...

Das vorgeschlagene Protokoll stellt ein Modell zur Quantifizierung der Behandlungswirksamkeit von Lysotripsie dar. Während die wichtigsten Details diskutiert wurden, gibt es bestimmte kritische Aspekte, die für den Erfolg dieses Protokolls zu berücksichtigen sind. Die enzymatische Aktivität von rt-PA hat eine Arrhenius-Temperaturabhängigkeit30. Die Temperatur ist auch ein Faktor für die Schallgeschwindigkeit in Wasser und Gewebe, und Temperaturschwankungen können geringfügige Veränderunge...

Thrombose ist der Zustand der Gerinnselbildung in einem ansonsten gesunden Blutgefäß, das die Durchblutung behindert1,2. Venöse Thromboembolien haben jährliche Gesundheitskosten von 7-10 Milliarden US-Dollar, mit 375.000-425.000 Fällen in den Vereinigten Staaten3. Lungenembolie ist die Obstruktion der Lungenarterie und ist die schwerwiegendste Folge der venösen Thromboembolie. Die primäre Quelle der Lungenobstruktion sind tiefe Venenthrombolien, hauptsächlich aus iliofemoralen venenösen Segmenten4,5,6. Tiefe Venenthrombose (DVT) hat inhärente Folgeerscheinungen neben Lungenobstruktionen, mit langfristigen Komplikationen, die zu Schmerzen, Schwellungen, Beingeschwüren und Gliedmaßenamputationen führen7,8,9. Bei kritischen Obstruktionen sind kathetergerichtete Thrombolytika (CDT) der Frontline-Ansatz für die Gefäßrekanalisation10. Das Ergebnis der CDT hängt von einer Reihe von Faktoren ab, darunter Thrombusalter, Ort, Größe, Zusammensetzung, Ätiologie und Patientenrisikokategorie11. Darüber hinaus ist CDT mit Gefäßschäden, Infektionen, Blutungskomplikationen und langer Behandlungszeit verbunden10. Geräte der nächsten Generation zielen darauf ab, mechanische Thrombektomie mit Thrombolytika (d.h. pharmakomechanischer Thrombektomie) zu kombinieren12,13. Die Verwendung dieser Geräte senkt die lytische Dosierung, was zu reduzierten Blutungskomplikationen führt, und verkürzt die Behandlungszeit12,13,14 im Vergleich zu CDT. Diese Geräte behalten immer noch Probleme mit hämorrhagischen Nebenwirkungen und unvollständiger Entfernung chronischer Thromben15. Es bedarf daher einer adjuvanten Strategie, die den Thrombus mit geringeren Blutungskomplikationen vollständig entfernen kann.
Ein möglicher Ansatz ist die histotripsiegestützte thrombolytische Behandlung, die als Lysotripsie bezeichnet wird. Histotripsie ist eine nicht-invasive Behandlungsmodalität, die fokussierten Ultraschall verwendet, um Blasenwolken in Geweben zu nukleieren16. Die Blasenaktivität wird nicht über exogene Kerne erzeugt, sondern durch die Anwendung von Ultraschallimpulsen mit ausreichender Spannung, um Gewebekerne zu aktivieren, einschließlich Gerinnsel17,18. Die mechanische Schwingung der Blasenwolke belastet das Gerinnsel und zerfällt die Struktur in azelluläre Trümmer19. Die Histotripsie-Blasenaktivität sorgt für einen effektiven Abbau von eingezogenen und nicht retraktierten Blutgerinnseln sowohl in vivo als auch in vitro20,21,22. Frühere Studien haben23,24 gezeigt, dass die Kombination von Histotripsie und dem lytischen rekombinanten Gewebetyp-Plasminogenaktivator (rt-PA) die Behandlungswirksamkeit im Vergleich zu lytischen allein oder Histotripsie allein signifikant erhöht. Es wird angenommen, dass zwei primäre Mechanismen, die mit der Histotripsie-Blasenaktivität verbunden sind, für die verbesserte Wirksamkeit der Behandlung verantwortlich sind: 1) erhöhte Fibrinolyse aufgrund einer verbesserten lytischen Abgabe und 2) Hämolyse der roten Blutkörperchen im Gerinnsel. Der Großteil der Gerinnselmasse besteht aus roten Blutkörperchen24, und daher ist die Verfolgung des Erythrozytenabbaus ein guter Ersatz für die Ablation der Probe. Andere gebildete Gerinnselelemente werden wahrscheinlich auch unter Histotripsie-Blasenaktivität zerfallen, werden aber in diesem Protokoll nicht berücksichtigt.
Hier wird ein Benchtop-Ansatz zur Behandlung von TVT in vitro mit Lysotripsie skizziert. Das Protokoll beschreibt kritische Betriebsparameter der Histotripsiequelle, die Beurteilung der Behandlungswirksamkeit und die Bildführung. Das Protokoll umfasst die Entwicklung eines Strömungskanals zur Nachahmung eines iliofemoralen Venensegments und die Herstellung menschlicher Vollblutgerinnsel. Das experimentelle Verfahren beschreibt die Positionierung der Histotripsiequelle und des Bildgebungsarrays, um eine Histotripsie-Exposition entlang des im Strömungskanal platzierten Gerinnsels zu erreichen. Relevante Insonationsparameter, um gerinnselunterbrechungen zu erreichen und die Blasenaktivität außerhalb des Ziels zu minimieren, werden definiert. Die Verwendung von Ultraschallbildgebung zur Führung und Beurteilung der Blasenaktivität wird veranschaulicht24. Metriken zur Quantifizierung der Behandlungswirksamkeit wie Gerinnselmassenverlust, D-Dimer (Fibrinolyse) und Hämoglobin (Hämolyse) werden23,24,25,26,27beschrieben. Insgesamt bietet die Studie ein wirksames Mittel zur Durchführung und Bewertung der Wirksamkeit von Lysotripsie zur Behandlung von TVT.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Absorbing sheets</td>
			<td>Precision acoustics</td>
			<td>F28-SMALL-M</td>
			<td>300mm x 300 mm x 10 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Borosilicate Pasteur pippettes</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>1367820A</td>
			<td>14.6 cm length, 2 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Centrifuge tubes</td>
			<td>Eppendorf</td>
			<td>22364111</td>
			<td>1.5 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Drabkin&#39;s assay</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>D5941-6VL</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Draw syringe</td>
			<td>Cole-Parmer</td>
			<td>EW-07945-43</td>
			<td>60 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Filter bags</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>5162K111</td>
			<td>Remove particle size upto 1 microns</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Flow channel tubing</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>5154K25</td>
			<td>Polyethylene-lined EVA plastic tubing (Outer diameter: 3/8&#34;, Inner diameter: 1/4&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating elements</td>
			<td>Won Brothers</td>
			<td>HT 300 Titanium</td>
			<td>Titanium rods placed at the bottom of tank</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imaging array</td>
			<td>Verasonics</td>
			<td>L11-5v</td>
			<td>128 element with sensitivity from -55 to -49 dB</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low gelling agarose</td>
			<td>Millipore Sigma</td>
			<td>A9414</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Model vessel</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>5234K98</td>
			<td>6.6 cm length, 0.6 cm inner diameter, 1 mm thickness</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nanopure water</td>
			<td>Barnstead</td>
			<td>Nanopure Diamond</td>
			<td>ASTM type I, 18 Mohm-cm resistivity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plasma</td>
			<td>Vitalant</td>
			<td>4PF000</td>
			<td>Plasma frozen within 24 hours</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plate reader</td>
			<td>Biotek</td>
			<td>Synergy Neo HST Plate Reader</td>
			<td>For haemoglobin quantification</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Probe cover</td>
			<td>Civco</td>
			<td>610-362</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programming platform</td>
			<td>MATLAB (the Mathworks, Natick, MA, USA)</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA)</td>
			<td>Genentech</td>
			<td>Activase</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Reservoir</td>
			<td>Cole-Parmer</td>
			<td>EW-07945-43</td>
			<td>60 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe pump</td>
			<td>Cole-Parmer</td>
			<td>EW-74900-20</td>
			<td>pump attached to the syringe to draw the flow in the flow channel at a pre-determined fized rate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer</td>
			<td>In-house customized</td>
			<td></td>
			<td>Eight-element, elliptically-focused transducer (9 cm major axis, 7 cm minor axis and 6 cm focal length), powered by custom designed and built class D amplifier and matching network</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound scaning system</td>
			<td>Verasonics</td>
			<td></td>
			<td>Vantage Research Ultrasound System</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Water tank</td>
			<td>Advanced acrylics</td>
			<td>C133</td>
			<td>14 x 14 x 12, 1/2&#34;</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an in vitro system to gauge the thrombolytic efficacy of histotripsy and a lytic drug

Tiefe Venenthrombose (DVT) ist ein globales Gesundheitsproblem. Der primäre Ansatz zur Gefäßrekanalisation bei kritischen Obstruktionen sind kathetergerichtete Thrombolytika (CDT). Um ätzende Nebenwirkungen und die lange Behandlungszeit im Zusammenhang mit CDT zu mildern, werden adjuvante und alternative Ansätze entwickelt. Ein solcher Ansatz ist die Histotripsie, eine fokussierte Ultraschalltherapie zur Ablate von Gewebe durch Blasenwolkenkeimbildung. Präklinische Studien haben eine starke Synergie zwischen Histotripsie und Thrombolytika für den Gerinnselabbau gezeigt. Dieser Bericht beschreibt eine Benchtop-Methode zur Beurteilung der Wirksamkeit der histotripsiegestützten thrombolytischen Therapie oder Lysotripsie.
Gerinnsel, die aus frischem menschlichem Venenblut hergestellt wurden, wurden in einen Strömungskanal eingeführt, dessen Abmessungen und akustomechanische Eigenschaften eine iliofemorale Vene nachahmen. Der Kanal wurde mit Plasma und dem lytischen rekombinanten Gewebetyp Plasminogenaktivator durchblutet. Blasenwolken wurden im Gerinnsel mit einer fokussierten Ultraschallquelle erzeugt, die für die Behandlung von femoralvenösen Gerinnseln entwickelt wurde. Motorisierte Positionierer wurden verwendet, um den Quellfokus entlang der Gerinnsellänge zu übersetzen. An jedem Insonationsort wurden akustische Emissionen aus der Blasenwolke passiv aufgezeichnet und beamgeformt, um passive Kavitationsbilder zu erzeugen. Metriken zur Messung der Behandlungswirksamkeit umfassten den Verlust der Gerinnselmasse (Gesamtwirksamkeit der Behandlung) und die Konzentrationen von D-Dimer (Fibrinolyse) und Hämoglobin (Hämolyse) im Perfusat. Es gibt Einschränkungen für dieses In-vitro-Design, einschließlich des Fehlens von Mitteln zur Beurteilung von In-vivo-Nebenwirkungen oder dynamischen Änderungen der Durchflussrate, wenn das Gerinnsel lysiert. Insgesamt bietet das Setup eine effektive Methode zur Beurteilung der Wirksamkeit von Histotripsie-basierten Strategien zur Behandlung von TVT.

Das in dieser Studie beschriebene Protokoll hebt die Details der venösen Gerinnselmodellierung, der Lysotripsie bei Gerinnselstörungen und der Ultraschallbildgebung in einem In-vitro-Setup der TVT hervor. Das gewählte Verfahren zeigt die Schritte, die zur Beurteilung der Gerinnselstörung aufgrund der kombinierten Effekte von rt-PA und histotripsy Bubble Cloud-Aktivität erforderlich sind. Das Benchtop-Setup wurde entwickelt, um die Eigenschaften einer venösen Iliofemoralvene nachzuahmen. Abbildu...

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An In vitro System to Gauge the Thrombolytic Efficacy of Histotripsy and a Lytic Drug

Zur Behandlung einer tiefen Venenthrombose befindet sich eine histotripsiegestützte lytische Abgabe oder Lysotripsie in der Entwicklung. Hier wird ein In-vitro-Verfahren vorgestellt, um die Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie zu beurteilen. Schlüsselprotokolle für das Gerinnselmodell, die Bildführung und die Bewertung der Behandlungswirksamkeit werden diskutiert.

Ein In-vitro-System zur Messung der thrombolytischen Wirksamkeit von Histotripsie und einem lytischen Medikament

Deep vein thrombosis (DVT) is a global health concern. The primary approach to achieve vessel recanalization for critical obstructions is ...

Dieses Protokoll bietet eine Benchtop-Methode zur Beurteilung der Wirksamkeit und der Wirkmechanismen der histotripsiegestützten thrombolytischen Therapie oder Lysotripsie, einem alternativen nicht-invasiven Ansatz zur Behandlung kritischer tiefer Venenthrombosen. Diese Technik verwendet Blasenaktivität, um eine zweiseitige Wirkung durch eine erhöhte Fibrinolyse aufgrund einer verbesserten lytischen Abgabe und der Hämolyse der roten Blutkörperchen im Gerinnsel zu erzielen. Dieser Tischansatz zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen erleichtert die Modellierung von Blutgerinnseln, die Behandlung mit Lysotripsie und die gleichzeitige Bildgebung während der Behandlung.Blasenwolkengenerierung, Behandlungsplanung und Bildführung können weiter verwendet werden, um In-vitro-Histotripsie-basierte Behandlungen anderer Krankheiten wie Nieren- und Lebertumoren zu untersuchen. Um die Histotripsiequelle einzurichten, montieren Sie die Quelle auf einem motorisierten Positioniersystem. Decken Sie das Imaging-Array mit einer Sondenabdeckung ab und fixieren Sie das Array koaxial in der Blende der Histotripsie-Quelle.Schließen Sie das Bildgebungsarray an ein Ultraschall-Scanning-System an und tauchen Sie die Histotripsie-Quelle und das Imaging-Array vollständig in den Tank ein. Verwenden Sie eine Spritze, um Luftblasen vorsichtig zu entfernen, und verwenden Sie das Imaging-Array und den Scanner, um entgaste B-Modus-Wasserbilder mit 20 Bildern pro Sekunde zu erfassen. Passen Sie während der Aufnahme der Bilder die Position des Bildgebungsarrays innerhalb der öffnung des konfokalen Wandlers an, bis sich die Blasenwolke ungefähr in der Mitte des Bildfensters befindet, und zeichnen Sie die erkannte Fokusposition im Bildfenster auf.Beenden Sie dann die Insonation und stellen Sie die an die Histotripsiequelle angelegte Spannung auf Null. Um ein Gerinnsel für die Analyse vorzubereiten, schneiden Sie mit einer Zange das versiegelte Ende einer Pipette, die ein Gerinnsel enthält, und lassen Sie das Gerinnsel und das Serum in eine Petrischale gleiten. Verwenden Sie ein Skalpell, um das Gerinnsel auf eine Länge von einem Zentimeter zu schneiden, und verwenden Sie ein Reinigungstuch, um den geschnittenen Abschnitt vorsichtig zu tupfen, um überschüssige Flüssigkeit zu entfernen.Verwenden Sie eine Pinzette, um den Gerinnselabschnitt vorsichtig auf eine Waage zu legen und das Gewicht aufzuzeichnen. Als nächstes heben Sie den Strömungskanal manuell aus einem entgasten Umkehrosmose-Wassertank an und entfernen sie das Modellgefäß aus dem Kanal. Verwenden Sie eine Pinzette, um das Gerinnsel vorsichtig in das Modellgefäß zu legen, ohne das Gerinnsel zu beschädigen, und befestigen Sie das Gefäß am Strömungskanal.Senken Sie den Strömungskanal in den Tank, so dass das proximale Ende der Stufe relativ zum Reservoir im Vergleich zur distalen Seite niedrig ist, und verwenden Sie eine Pipette, um dem Reservoir 30 Mikroliter 37 Grad Celsius erwärmtes Plasma hinzuzufügen. Überwachen Sie die Temperatur des Wassertanks, bis er mindestens 36 Grad Celsius erreicht, und fügen Sie mit einer Pipette 80,4 Mikrogramm rt-PA in das Plasmareservoir ein. Um den Strömungskanal anzusäsen, ziehen Sie mit einer Spritzenpumpe Plasma aus dem Reservoir in den Kanal, bis das Modellgefäß gefüllt ist.Richten Sie dann das Modellgefäß manuell aus, um sicherzustellen, dass keine Luftblasen im Modellgefäß vorhanden sind, wie im Bildfenster zu sehen. Um einen Pfad für die Histotripsiequelle und das Bildgebungsarray für eine gleichmäßige Histotripsiebelichtung entlang der Gerinnsellänge zu planen, verwenden Sie das Bildgebungsskript, um die motorisierten Positionierer zu verwenden, um das Bildgebungsarray parallel zur Länge des Gerinnsels auszurichten und zu bestätigen, dass keine Luftblasen im Gefäß vorhanden sind. Verwenden Sie die motorisierten Positionierer, um das Imaging-Array so auszurichten, dass die Imaging-Ebene parallel zum Querschnitt des Gerinnsels verläuft.Bewegen Sie die Histotripsiequelle mithilfe des Bildgebungsfensters als Leitfaden zum proximalen Ende des Gerinnsels relativ zum Reservoir. Um den Resonanzpfad entlang der Gerinnsellänge zu bestimmen, legen Sie Wegpunkte entlang der Länge des Gerinnsels in Fünf-Millimeter-Schritten fest. Vor der Fertigstellung jedes Wegpunkts feuern Sie Testimpulse von der Histotripsiequelle mit den gleichen Insonationsparametern wie gezeigt, aber mit der Gesamtexposition auf 10 Gesamtimpulse reduziert.Speichern Sie an jedem Wegpunkt die Motorpositionen mit den vom Hersteller angegebenen Befehlen. Um das Gerinnsel entlang seiner Länge entsprechend dem im Vorbehandlungsschritt definierten Pfad zu behandeln, stellen Sie die Spritzenpumpe auf 0,65 Milliliter pro Minute ein und warten Sie, bis sich der Meniskus des Plasmas bewegt hat. Interpolieren Sie den Behandlungspfad mit Zwischenschritten zwischen den festgelegten Wegpunkten mit einer festen Schrittgröße und verwenden Sie die Positionierer, um die Histotripsiequelle an jeder Pfadposition unter Verwendung der ursprünglich festgelegten Insonationsparameter zu verschieben.Erstellen Sie als Nächstes ein Skript, um das Imaging-Array so einzustellen, dass es einige Sekunden vor der Anwendung des Histotripsieimpulses an jeder Stelle ein B-Mode-Bild des Gerinnsels und des Modellgefäßes erfasst. Wenden Sie dann den Histotripsiepuls an jedem Wegpunkt an und erfassen Sie die akustischen Emissionen im Skript, um nach der Analyse passive Kavitationsbilder zu bilden. Verwenden Sie das Bildfenster, um die Blasenaktivität während der Anwendung des Histotripsieimpulses an jeder Pfadposition abbilden.Heben Sie nach der Analyse das Modellgefäß manuell aus dem Wassertank an, um das Perfusat über die Schwerkraft abzulassen, und ziehen Sie mit der Spritzenpumpe die Plasmalösung aus dem Strömungskanal, um das gesamte Perfusat in einem kleinen Becherglas zu sammeln. Trennen Sie das Modellgefäß, und entfernen Sie das Gerinnsel. Wischen Sie dann das Gerinnsel mit Laborgewebe ab und wiegen Sie das Gerinnsel, um den Verlust der Gerinnselmasse zu beurteilen.Bei Anbringung einer ausreichenden Spannung an der Histotripsiequelle wird im Fokusbereich des Wandlers eine Blasenwolke erzeugt und mittels Ultraschallbildgebung visualisiert. Die Fokusposition ist definiert als das Zentrum der Blasenwolke. Dieses Kontrollperfusat eines Gerinnsels, das allein Plasma ausgesetzt war, und dieses Perfusat eines mit Lysotripsie behandelten Gerinnsels wurden verwendet, um den Hämoglobin- und D-Dimergehalt wie gezeigt zu beurteilen.Die Variabilität der Hämoglobinkonzentration kann durch optische Absorption quantifiziert werden. Hier kann ein Gerinnsel innerhalb eines Modellgefäßes mittels B-Mode-Bildgebung vor der Histotripsie-Belichtung visualisiert werden, um die Gerinnselposition für die Segmentierung des passiven Kavitationsbildes zu bestimmen. Wie dieses passive Kavitationsbild, das mit dem B-Mode-Bild des Gerinnsels mitregistriert wurde, bestätigt, ist die akustische Energie während der Histotripsie-Belichtung hauptsächlich im Gerinnsel enthalten.Bei Proben, die histotripsie ausgesetzt sind, ist die Störung in erster Linie auf das Gerinnselzentrum beschränkt, was mit den beobachteten Orten der Blasenaktivität übereinstimmt, die mittels passiver Kavitationsbildgebung verfolgt werden. Mit der Zugabe von Lytikum tritt der Massenverlust auch in Regionen auf, die näher an der Peripherie des Gerinnsels liegen. Alternativ können ökogene Liposomen, die rt-PA enthalten, anstelle der systemischen rt-PA-Verabreichung verwendet werden, um die Beurteilung der gezielten Wirkstoffabgabe an das Gerinnsel zu ermöglichen.Lysotripsie bietet einen alternativen nicht-invasiven Ansatz zur Behandlung vieler Krankheiten. Dieses In-vitro-Protokoll ermöglicht die Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung und ihres potenziellen Erfolgs in der In-vivo-Anwendung.

Research

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