Name: an in vitro system to gauge the thrombolytic efficacy of histotripsy and a lytic drug
Uploaded: 2021-06-04T14:30:00
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Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, Subvención R01HL13334. Los autores desean agradecer al Dr. Kevin Haworth por ayudar con el ensayo de Drabkin y al Dr. Viktor Bollen por su apoyo en el diseño del protocolo. Los autores también están agradecidos con el Dr. Adam Maxwell por su orientación sobre el diseño de la fuente de histotricia.

Para los resultados presentados aquí, se extrajo sangre humana venosa para formar coágulos después de la aprobación de la junta de revisión interna local (IRB # 19-1300) y el consentimiento informado por escrito proporcionado por donantes voluntarios24. Esta sección describe un protocolo de diseño para evaluar la eficacia de la lisotricia. El protocolo se basa en un trabajo previo de Bollen et al.24.
1. Modelado de coágulos
<p class="jo...

El protocolo propuesto presenta un modelo para cuantificar la eficacia del tratamiento de la lisotricia. Si bien se han discutido los detalles clave, hay ciertos aspectos críticos a considerar para el éxito de este protocolo. La actividad enzimática de rt-PA tiene una dependencia de la temperatura de Arrhenius30. La temperatura también es un factor que contribuye a la velocidad del sonido en el agua y el tejido, y las variaciones en la temperatura pueden causar alteraciones menores de la geome...

La trombosis es la condición de formación de coágulos en un vaso sanguíneo por lo demás sano que obstruye la circulación1,2. El tromboembolismo venoso tiene un costo anual de atención médica de $ 7-10 mil millones, con 375,000-425,000 casos en los Estados Unidos3. La embolia pulmonar es la obstrucción de la arteria pulmonar y es la consecuencia más grave del tromboembolismo venoso. La principal fuente de obstrucción pulmonar son los trombos venosos profundos, principalmente de los segmentos venosos iliofemorales4,5,6. La trombosis venosa profunda (TVP) tiene secuelas inherentes además de las obstrucciones pulmonares, con complicaciones a largo plazo que resultan en dolor, hinchazón, ulceraciones de piernas y amputaciones de extremidades7,8,9. Para las obstrucciones críticas, los trombolíticos dirigidos por catéter (CDT) son el enfoque de primera línea para la recanalización de vasos10. El resultado de la CDT depende de una serie de factores, incluida la edad del trombo, la ubicación, el tamaño, la composición, la etiología y la categoría de riesgo del paciente11. Además, la CDT se asocia con daño vascular, infecciones, complicaciones hemorrágicas y un largo tiempo de tratamiento10. Los dispositivos de próxima generación tienen como objetivo combinar la trombectomía mecánica con trombolíticos (es decir, la trombectomía farmacomecánica)12,13. El uso de estos dispositivos reduce la dosis lítica, lo que reduce las complicaciones hemorrágicas y acorta el tiempo de tratamiento12,13,14 en comparación con CDT. Estos dispositivos aún conservan problemas de efectos secundarios hemorrágicos y eliminación incompleta de trombos crónicos15. Por lo tanto, se necesita una estrategia adyuvante que pueda eliminar el trombo por completo con complicaciones hemorrágicas más bajas.
Un enfoque potencial es el tratamiento trombolítico asistido por histotricia, conocido como lisotricia. La histotricia es una modalidad de tratamiento no invasiva que utiliza ultrasonido enfocado para nuclear nubes de burbujas en los tejidos16. La actividad de la burbuja no se genera a través de núcleos exógenos, sino mediante la aplicación de pulsos ecográficos con tensión suficiente para activar núcleos intrínsecos a los tejidos, incluido el coágulo17,18. La oscilación mecánica de la nube de burbujas imparte tensión al coágulo, desintegrando la estructura en desechos acelulares19. La actividad de la burbuja de histotricia proporciona una degradación efectiva de los coágulos sanguíneos retraídos y notractados tanto in vivo como in vitro20,21,22. Estudios previos handemostrado 23,24 que la combinación de histotricia y el activador lítico recombinante del plasminógeno tipo tejido (rt-PA) aumenta significativamente la eficacia del tratamiento en comparación con el lítico solo o la histotricia sola. Se plantea la hipótesis de que dos mecanismos principales asociados con la actividad de la burbuja de histotricia son responsables de la mejora de la eficacia del tratamiento: 1) aumento de la fibrinólisis debido a una mayor administración lítica, y 2) hemólisis de los glóbulos rojos dentro del coágulo. La mayor parte de la masa del coágulo está compuesta por glóbulos rojos24y, por lo tanto, el seguimiento de la degradación de los eritrocitos es un buen sustituto para la ablación de la muestra. Es probable que otros elementos de coágulos formados también se desintegren bajo la actividad de la burbuja de histotricia, pero no se consideran en este protocolo.
Aquí, se describe un enfoque de sobremesa para tratar la TVP in vitro con lisotricia. El protocolo describe los parámetros operativos críticos de la fuente de histotricia, la evaluación de la eficacia del tratamiento y la guía de imágenes. El protocolo incluye el diseño de un canal de flujo para imitar un segmento venoso iliofemoral y la fabricación de coágulos de sangre total humana. El procedimiento experimental describe el posicionamiento de la fuente de histotricia y la matriz de imágenes para lograr la exposición a la histotricia a lo largo del coágulo colocado en el canal de flujo. Se definen parámetros de insonación relevantes para lograr la interrupción del coágulo y minimizar la actividad de burbujas fuera del objetivo. Se ilustra el uso de imágenes ecográficas para orientación y evaluación de la actividad de las burbujas24. Las métricas para cuantificar la eficacia del tratamiento, como la pérdida de masa de coágulos, el dímero D (fibrinólisis) y la hemoglobina (hemólisis) se describen23,24,25,26,27. En general, el estudio proporciona un medio eficaz para ejecutar y evaluar la eficacia de la lisotricia para tratar la TVP.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Absorbing sheets</td>
			<td>Precision acoustics</td>
			<td>F28-SMALL-M</td>
			<td>300mm x 300 mm x 10 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Borosilicate Pasteur pippettes</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>1367820A</td>
			<td>14.6 cm length, 2 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Centrifuge tubes</td>
			<td>Eppendorf</td>
			<td>22364111</td>
			<td>1.5 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Drabkin&#39;s assay</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>D5941-6VL</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Draw syringe</td>
			<td>Cole-Parmer</td>
			<td>EW-07945-43</td>
			<td>60 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Filter bags</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>5162K111</td>
			<td>Remove particle size upto 1 microns</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Flow channel tubing</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>5154K25</td>
			<td>Polyethylene-lined EVA plastic tubing (Outer diameter: 3/8&#34;, Inner diameter: 1/4&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating elements</td>
			<td>Won Brothers</td>
			<td>HT 300 Titanium</td>
			<td>Titanium rods placed at the bottom of tank</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imaging array</td>
			<td>Verasonics</td>
			<td>L11-5v</td>
			<td>128 element with sensitivity from -55 to -49 dB</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low gelling agarose</td>
			<td>Millipore Sigma</td>
			<td>A9414</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Model vessel</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>5234K98</td>
			<td>6.6 cm length, 0.6 cm inner diameter, 1 mm thickness</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nanopure water</td>
			<td>Barnstead</td>
			<td>Nanopure Diamond</td>
			<td>ASTM type I, 18 Mohm-cm resistivity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plasma</td>
			<td>Vitalant</td>
			<td>4PF000</td>
			<td>Plasma frozen within 24 hours</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plate reader</td>
			<td>Biotek</td>
			<td>Synergy Neo HST Plate Reader</td>
			<td>For haemoglobin quantification</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Probe cover</td>
			<td>Civco</td>
			<td>610-362</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programming platform</td>
			<td>MATLAB (the Mathworks, Natick, MA, USA)</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA)</td>
			<td>Genentech</td>
			<td>Activase</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Reservoir</td>
			<td>Cole-Parmer</td>
			<td>EW-07945-43</td>
			<td>60 mL capacity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe pump</td>
			<td>Cole-Parmer</td>
			<td>EW-74900-20</td>
			<td>pump attached to the syringe to draw the flow in the flow channel at a pre-determined fized rate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer</td>
			<td>In-house customized</td>
			<td></td>
			<td>Eight-element, elliptically-focused transducer (9 cm major axis, 7 cm minor axis and 6 cm focal length), powered by custom designed and built class D amplifier and matching network</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound scaning system</td>
			<td>Verasonics</td>
			<td></td>
			<td>Vantage Research Ultrasound System</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Water tank</td>
			<td>Advanced acrylics</td>
			<td>C133</td>
			<td>14 x 14 x 12, 1/2&#34;</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an in vitro system to gauge the thrombolytic efficacy of histotripsy and a lytic drug

La trombosis venosa profunda (TVP) es un problema de salud mundial. El enfoque primario para lograr la recanalización de los vasos para obstrucciones críticas es la trombolítica dirigida por catéter (CDT). Para mitigar los efectos secundarios cáusticos y el largo tiempo de tratamiento asociado con cdT, se están desarrollo enfoques adyuvantes y alternativos. Uno de estos enfoques es la histotricia, una terapia de ultrasonido enfocada para extirpar el tejido a través de la nucleación de nubes de burbujas. Los estudios preclínicos han demostrado una fuerte sinergia entre la histotricia y los trombolíticos para la degradación de coágulos. Este informe describe un método de sobremesa para evaluar la eficacia de la terapia trombolítica asistida por histotricia, o lisotricia.
Los coágulos fabricados a partir de sangre venosa humana fresca se introdujeron en un canal de flujo cuyas dimensiones y propiedades acusto-mecánicas imitan una vena iliofemoral. El canal se perfundió con plasma y el activador lítico recombinante de tipo tisinógeno tipo tejido. Se generaron nubes de burbujas en el coágulo con una fuente de ultrasonido enfocada diseñada para el tratamiento de coágulos venosos femorales. Se utilizaron posicionadores motorizados para traducir el foco de la fuente a lo largo de la longitud del coágulo. En cada ubicación de insonación, las emisiones acústicas de la nube de burbujas se registraron pasivamente y se formaron haces para generar imágenes de cavitación pasiva. Las métricas para medir la eficacia del tratamiento incluyeron la pérdida de masa del coágulo (eficacia general del tratamiento) y las concentraciones de dímero D (fibrinólisis) y hemoglobina (hemólisis) en el perfusato. Existen limitaciones para este diseño in vitro, incluida la falta de medios para evaluar los efectos secundarios in vivo o los cambios dinámicos en la velocidad de flujo a medida que el coágulo se lisa. En general, la configuración proporciona un método eficaz para evaluar la eficacia de las estrategias basadas en la histotricia para tratar la TVP.

El protocolo descrito en este estudio destaca los detalles del modelado de coágulos venosos, la lisotricia para la interrupción del coágulo y las imágenes de ultrasonido en una configuración in vitro de TVP. El procedimiento adoptado demuestra los pasos necesarios para evaluar la interrupción del coágulo debido a los efectos combinados de la rt-PA y la actividad de la nube de burbujas de histotricia. La configuración de la mesa de trabajo fue diseñada para imitar las características de una vena venosa iliofemor...

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An In vitro System to Gauge the Thrombolytic Efficacy of Histotripsy and a Lytic Drug

La administración lítica asistida por histotricia o lisotricia está en desarrollo para el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Aquí se presenta un procedimiento in vitro para evaluar la eficacia de esta terapia combinada. Se discuten los protocolos clave para el modelo de coágulos, la guía de imágenes y la evaluación de la eficacia del tratamiento.

Un sistema in vitro para medir la eficacia trombolítica de la histotricia y un fármaco lítico

Deep vein thrombosis (DVT) is a global health concern. The primary approach to achieve vessel recanalization for critical obstructions is ...

Este protocolo proporciona un método de sobremesa para evaluar la eficacia y los mecanismos de acción de la terapia trombolítica asistida por histotricia o lisotricia, un enfoque alternativo no invasivo para tratar la trombosis venosa profunda crítica. Esta técnica utiliza la actividad de las burbujas para tener un efecto bidireccional a través de un aumento de la fibrinólisis debido a una entrega lítica mejorada y la hemólisis de los glóbulos rojos dentro del coágulo. Este enfoque de sobremesa para tratar la trombosis venosa profunda facilita el modelado de coágulos sanguíneos, el tratamiento con lisotricia y las imágenes simultáneas durante el tratamiento.La generación de nubes de burbujas, la planificación del tratamiento y la guía de imágenes se pueden utilizar para investigar los tratamientos in vitro basados en la histotricia de otras enfermedades, como los tumores renales y hepáticos. Para configurar la fuente de histotricia, monte la fuente en un sistema de posicionamiento motorizado. Cubra la matriz de imágenes con una cubierta de sonda y fije la matriz coaxialmente en la abertura de la fuente de histotricia.Conecte la matriz de imágenes a un sistema de escaneo de ultrasonido y sumerja completamente la fuente de histotricia y la matriz de imágenes en el tanque. Use una jeringa para eliminar suavemente cualquier burbuja de aire y use la matriz de imágenes y el escáner para adquirir imágenes de agua desgasificación en modo B a 20 cuadros por segundo. Al adquirir las imágenes, ajuste la posición de la matriz de imágenes dentro de la abertura del transductor confocal hasta que la nube de burbujas se encuentre aproximadamente en el centro de la ventana de la imagen y registre la ubicación focal detectada en la ventana de imágenes.Luego suspenda la insonación y ajuste el voltaje aplicado a la fuente de histotricia a cero. Para preparar un coágulo para el análisis, use alicates para cortar el extremo sellado de una pipeta que contiene un coágulo y deje que el coágulo y el suero se deslicen en una placa de Petri. Use un bisturí para cortar el coágulo a un centímetro de longitud y use una toallita de limpieza para secar suavemente la sección cortada para eliminar el exceso de líquido.Use pinzas para colocar cuidadosamente la sección de coágulo en una báscula y registre el peso. A continuación, levante manualmente el canal de flujo de un tanque de agua de ósmosis inversa desgasificada y retire el recipiente modelo del canal. Use pinzas para colocar cuidadosamente el coágulo en el recipiente modelo sin dañar el coágulo y conecte el recipiente al canal de flujo.Baje el canal de flujo en el tanque de tal manera que el extremo proximal de la etapa en relación con el reservorio sea bajo en comparación con el lado distal, y use una pipeta para agregar 30 microlitros de plasma calentado a 37 grados Celsius al reservorio. Controle la temperatura del tanque de agua hasta que alcance al menos 36 grados centígrados y use una pipeta para agregar 80.4 microgramos de rt-PA al depósito de plasma. Para cebar el canal de flujo, use una bomba de jeringa para extraer plasma del depósito hacia el canal hasta que se haya llenado el recipiente modelo.Luego, nivele manualmente el recipiente modelo para asegurarse de que no haya burbujas de aire presentes en el recipiente modelo, como se ve dentro de la ventana de imágenes. Para planificar una ruta para la fuente de histotricia y la matriz de imágenes para una exposición uniforme a la histotricia a lo largo de la longitud del coágulo, use el guión de imágenes para usar los posicionadores motorizados para alinear la matriz de imágenes paralela a la longitud del coágulo y confirmar que no hay burbujas de aire presentes en el vaso. Utilice los posicionadores motorizados para alinear la matriz de imágenes de tal manera que el plano de la imagen sea paralelo a la sección transversal del coágulo.Usando la ventana de imágenes como guía, mueva la fuente de histotricia al extremo proximal del coágulo, en relación con el reservorio. Para determinar la trayectoria de insonación a lo largo de la longitud del coágulo, establezca puntos de referencia a lo largo de la longitud del coágulo en incrementos de cinco milímetros. Antes de finalizar cada waypoint, pruebe pulsos de fuego de la fuente de histotricia con los mismos parámetros de insonación que se demostraron, pero con la exposición general reducida a 10 pulsos totales.En cada waypoint, guarde las posiciones del motor utilizando los comandos designados por el fabricante. Para tratar el coágulo a lo largo de su longitud de acuerdo con la ruta definida en el paso previo al tratamiento, configure la bomba de la jeringa a 0,65 mililitros por minuto y espere a que el menisco del plasma se mueva. Interpole la ruta de tratamiento con pasos intermedios entre los puntos de referencia establecidos con un tamaño de paso fijo y use los posicionadores para mover la fuente de histotricia en cada ubicación de la ruta, utilizando los parámetros de insonación establecidos originalmente.A continuación, cree un script para configurar la matriz de imágenes para adquirir una imagen en modo B del coágulo y modelar el vaso unos segundos antes de la aplicación del pulso de histotricia en cada ubicación. A continuación, aplicar el pulso de histotricia en cada waypoint, adquiriendo las emisiones acústicas en el guión para formar imágenes de cavitación pasiva tras el análisis. Utilice la ventana de imágenes para obtener imágenes de la actividad de la burbuja durante la aplicación del pulso de histotricia en cada ubicación de la ruta.Después del análisis, levante manualmente el recipiente modelo fuera del tanque de agua para drenar el perfusato por gravedad, y use la bomba de jeringa para extraer la solución de plasma del canal de flujo para permitir la recolección de todo el perfusato en un vaso de precipitados pequeño. Desconecte el vaso modelo y retire el coágulo. Luego limpie el coágulo con tejidos de laboratorio y pese el coágulo para evaluar la pérdida de masa del coágulo.Tras la aplicación de suficiente voltaje a la fuente de histotricia, se genera una nube de burbujas en la región focal del transductor y se visualiza a través de imágenes de ultrasonido. La posición focal se define como el centro de la nube de burbujas. Este perfusato de control de un coágulo expuesto solo al plasma, y este perfusato de un coágulo tratado con lisotricia se utilizaron para evaluar el contenido de hemoglobina y dímero D como se demostró.La variabilidad en la concentración de hemoglobina se puede cuantificar mediante absorbancia óptica. Aquí, un coágulo se puede visualizar dentro de un vaso modelo a través de imágenes en modo B antes de la exposición a la histotricia para determinar la posición del coágulo para la segmentación de la imagen de cavitación pasiva. Como confirma esta imagen de cavitación pasiva co-registrada con la imagen en modo B del coágulo, la energía acústica está contenida principalmente dentro del coágulo durante la exposición a la histotricia.En las muestras expuestas a histotricia, la interrupción se restringe principalmente al centro del coágulo, de acuerdo con las ubicaciones observadas de la actividad de la burbuja rastreada a través de imágenes de cavitación pasiva. Con la adición de lítico, la pérdida de masa también ocurre en regiones más cercanas a la periferia del coágulo. Alternativamente, los liposomas ecogénicos que contienen rt-PA se pueden utilizar en lugar de la administración sistémica de rt-PA para permitir la evaluación de la administración dirigida de fármacos al coágulo.La lisotricia proporciona un enfoque alternativo no invasivo para el tratamiento de muchas enfermedades. Este protocolo in vitro permite evaluar la eficacia del tratamiento y su potencial éxito in vivo.

Research

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