Name: a large animal model for acute kidney injury by temporary bilateral renal artery occlusion
Uploaded: 2021-02-02T15:00:00
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アーサー・ネダー博士の助けと指導に感謝します。この作品は、リチャード・A・アンド・スーザン・F・スミス会長イノベーション賞、マイケル・B・クラインと家族、シドマン・ファミリー財団、マイケル・B・ルキン慈善財団、ケネス・C・グリフィン慈善研究基金、ボストン投資評議会によって支援されました。

すべてのin vivo研究は、国立衛生研究所の動物ケアと使用に関するガイドラインに従って行われ、ボストン小児病院の動物ケアおよび使用委員会によって承認されました(プロトコル18-06-3715)。すべての動物は、実験動物のケアと使用のためのガイドに従って人道的ケアを受けました。 図1 は、この研究の主要な結果測定のための麻酔、手術準備、およびタイムポイントを...

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	<li>Ali Pour, P., Kenney, M. C., Kheradvar, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bioenergetics+consequences+of+mitochondrial+transplantation+in+cardiomyocytes.">Bioenergetics consequences of mitochondrial transplantation in cardiomyocytes.</a> Journal of the American Heart Association. 9 (7), 014501 (2020).</li><li>Giraud, S., Favreau, F., Chatauret, N., Thuillier, R., Maiga, S., Hauet, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Contribution+of+large+pig+for+renal+ischemia-reperfusion+and+transplantation+studies:+The+Preclinical+Model.">Contribution of large pig for renal ischemia-reperfusion and transplantation studies: The Preclinical Model.</a> Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011, 14 (2011).</li><li>Amdisen, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Testing+Danegaptide+effects+on+kidney+function+after+ischemia/reperfusion+injury+in+a+new+porcine+two+week+model.">Testing Danegaptide effects on kidney function after ischemia/reperfusion injury in a new porcine two week model.</a> PLoS ONE. 11 (10), 1-13 (2016).</li><li>Bhargava, P., Schnellmann, R. 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K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Volume-to-creatinine+clearance+ratio.+A+pharmacokinetically+based+risk+factor+for+prediction+of+early+creatinine+increase+after+percutaneous+coronary+intervention.">Volume-to-creatinine clearance ratio. A pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention.</a> Journal of the American College of Cardiology. 50 (7), 584-590 (2007).</li></ol>

AKIは、世界中の入院成人患者の最大50%に影響を及ぼす一般的な臨床障害である6,12.臨床的に関連する動物モデルは、疾患の病態生理学および潜在的な治療標的をさらに調査するために必要である。AKIを複製するいくつかのマウスモデルがありますが、これらはそれぞれの臨床シナリオと人間の腎臓の解剖学を完全に模倣していません。本研究は、ヒ...

急性腎障害(AKI)は、重大な罹患率および死亡率1,2に関連する外科患者の間で一般的に診断された状態である。利用可能なデータによると、AKIは世界中の入院患者の半数にも影響を及ぼし、集中治療室1,3の患者の死亡率は50%にまで及ぶ。その高い普及にもかかわらず、現在のAKI療法は、流体管理や透析などの予防戦略に限定されたままです。したがって、AKI4、5、6の代替療法の探索に継続的な関心があります。
AKIは、典型的には、その病因4、5、6に基づいて、腎前、組み込み、および腎後に分類される。AKIを有する外科患者の大半は、低心血症による腎前原因と関連しており、腎臓2の虚血再灌流傷害(IRI)をもたらす。臨床的には、尿の出力が減少し、腎機能の低下によりクレアチニンレベルが増加する。腎臓は代謝率が高い臓器で、虚血の影響を受けやすい。腎IRIの非常に再現性の大きな動物モデルは、AKIの病態生理学とその潜在的な治療アプローチに関するより良い洞察を得るために必要である5。
腎低灌流の周回手術の臨床シナリオを模倣するために、両側腎動脈閉塞のモデルが適していると考えられる。前述のモデルは、対側腎臓の切除の有無にかかわらず一方的な腎動脈閉塞を伴うモデルは、十分な臨床適用性を提供していない7,8。これらのモデルはAKIを引き起こすには十分ですが、タイプや傷害の持続時間の面でも実際の臨床シナリオに似ていない。
本論文の目的は、血管造影の下で気球カテーテル閉塞による経皮的両側性腎動脈の一時的閉塞のブタモデルを提示することである。両側性腎動脈閉塞は、腎低灌流の臨床シナリオを模倣し、続いて再灌流用バルーンを除去した9,10.技術的なステップは、カテーテル法、カテーテルガイダンス、血管造影、血行力学的モニタリングを含む。この方法は、腎動脈の高度に制御され、複製可能な閉塞を可能にするだけでなく、経皮的アプローチは、開放的なアプローチと比較して身体に対する侮辱の量を制限することによって炎症反応の影響を最小限に抑える。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>0.9% sodium chloride injection, usp, 100 ml viaflex plastic container</td>
			<td>Baxter</td>
			<td>2B1302</td>
			<td>For animal hydration</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Agent contrast 100.0ml injection media btl ioversal 74%</td>
			<td>CARDINAL HEALTH</td>
			<td>133311</td>
			<td>For visualizing the vasculature</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bard Bardia Closed System Urinary Drainage Bag</td>
			<td>BARD Inc</td>
			<td>802001</td>
			<td>For urine collection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BD Vacutainer K2 EDTA</td>
			<td>BD</td>
			<td>367841</td>
			<td>For blood sample storage</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BD Vacutainer Lithium Heparin</td>
			<td>BD</td>
			<td>366667</td>
			<td>For blood sample storage</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Betadine</td>
			<td>Henry Schein</td>
			<td>6906950</td>
			<td>For skin disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bookwalker retractor</td>
			<td>Codman</td>
			<td></td>
			<td>For skin retraction</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bupivacaine 0.25%</td>
			<td>Hospira</td>
			<td></td>
			<td>Administer at incision site for analgesia</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Buprenorphine SR</td>
			<td>Zoo Pharm</td>
			<td></td>
			<td>10mg/ml bottle, Dose: 0.2mg/kg SC</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cath angio 5.0 Fr x100.0 cm 0.038 in JR4</td>
			<td>MERIT MEDICAL SYSTEM INC</td>
			<td>7523-21</td>
			<td>For identification of the renal arteries</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cuffed endotracheal tube</td>
			<td>Emdamed</td>
			<td></td>
			<td>To establish a secure airway for the duration of the operation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EKG Medtronics- Physiocontrol LifePak 20 Oxygen saturation monitor</td>
			<td>GE Healthcare Madison WI</td>
			<td></td>
			<td>For oxygen saturation monitoring</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Encore 26 inflator</td>
			<td>BOSTON SCIENTIFIC</td>
			<td>710113</td>
			<td>For inflating the balloon catheters</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethanol 95% (Ethyl alcohol)</td>
			<td>Henry Schein</td>
			<td></td>
			<td>For skin disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fentanyl patch</td>
			<td>Mylan</td>
			<td></td>
			<td>Dose: 25-50mcg/hr, TD</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gold silicone coated Foley</td>
			<td>TELEFLEX MEDICAL INC</td>
			<td>180730160</td>
			<td>For urine collection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heparin sodium</td>
			<td>LEO Pharma A/S</td>
			<td></td>
			<td>Dose: 200 IU/kg IV</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>i33 ultrasound machine</td>
			<td>Phillips</td>
			<td></td>
			<td>Use ultrasonographic guidance for femoral catherization if necessary</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inqwire diagnostic guide wire - 0.035&#34; (0.89 mm) - 260 cm (102&#34;) - 1.5 mm j-tip</td>
			<td>MERIT MEDICAL SYSTEM INC</td>
			<td>6609-33</td>
			<td>For guiding the balloon catheters to the renal arteries</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Intravenous catheter, size 20 gauge</td>
			<td>Santa Cruz Biotechnology</td>
			<td>Inc SC-360097</td>
			<td>For fluid administration</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>Patterson Veterinary Supply, Inc.</td>
			<td>21283620</td>
			<td>Dose: 3%, INH</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metzenbaum blunt curved 14.5 cm - 5(3/4)&#34;</td>
			<td>Rudolf Medical</td>
			<td>RU-1311-14M</td>
			<td>For tissue dissection and cutting</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Neonatal disposable transducer kit with 30ml/hr flush device and double 4-way stopcocks for continuous monitoring</td>
			<td>Argon Medical</td>
			<td>041588505A</td>
			<td>For pressure measurement</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Powerflex pro PTA dilatation catheter 6 x 20 mm - shaft length (135cm)</td>
			<td>CARDINAL HEALTH</td>
			<td>4400602X</td>
			<td>For occlusion of the renal arteries</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pressure monitoring lines mll/mll - 12&#34; clear, mll/mll</td>
			<td>Smiths Medical</td>
			<td>B1571/MX571</td>
			<td>For pressure measurement</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Procedure pack</td>
			<td>Molnlycke Health Care</td>
			<td>97027809</td>
			<td>Surgical drape, gauze pads, syringes, beaker etc</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Protamine</td>
			<td>Henry Schein</td>
			<td>1044148</td>
			<td>For heparin reversal</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Scalpel blade - size #10</td>
			<td>Cardinal Health (Allegiance)</td>
			<td>32295-010</td>
			<td>For the skin incisions</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stopcock iv 4 way lrg bore rotg male ll adptr strl</td>
			<td>Peoplesoft</td>
			<td>1550</td>
			<td>For connecting tubings</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Straight lateral retractor</td>
			<td>Codman</td>
			<td></td>
			<td>For skin retraction</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Suture perma hnd 18in 2-0 braid silk blk</td>
			<td>CARDINAL HEALTH 1</td>
			<td>A185H</td>
			<td>For suturing incision site and securing catheters</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe contrast injection 10ml fixed male luer red</td>
			<td>MERIT MEDICAL SYSTEM INC</td>
			<td>MSS111-R</td>
			<td>To administer the contrast agent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe medical 60ml ll plst strl ltx free disp</td>
			<td>CARDINAL HEALTH 1</td>
			<td>BF309653</td>
			<td>For urine collection and flushing of the angiocath</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tilzolan (tiletamine/zolazepam)</td>
			<td>Patterson Veterinary Supply, Inc.</td>
			<td>07-893-1467</td>
			<td>Dose: 4-6 mg/kg, IM</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xylazine</td>
			<td>Putney, INC</td>
			<td></td>
			<td>Dose: 1.1-2.2 mg/kg, IM</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a large animal model for acute kidney injury by temporary bilateral renal artery occlusion

急性腎障害(AKI)は、罹患率および死亡率のリスクが高いことに関連しています。虚血再灌流傷害(IRI)は、AKIの最も一般的な原因である。この臨床シナリオを模倣するために、本研究は、腎動脈の一時的な経皮的両側気球カテーテル閉塞を用いて豚中の腎IRIの非常に再現性の高い大型動物モデルを提示する。腎動脈は、大腿動脈および頸動脈を通してバルーンカテーテルを導入し、動脈の近位部分に進めることによって60分間閉塞される。大動脈にヨウ素化されたコントラストを注入して、腎臓血管の全振動を評価し、動脈閉塞の成功を確認する。これは、バルーンカテーテルの先端におけるパルス波形の平坦化によってさらに確認される。バルーンは、両側腎動脈閉塞の60分後に収縮して除去され、動物は24時間回復することが許可される。研究の最後に、血漿クレアチニンと血液尿素窒素が有意に増加し、eGFRおよび尿の出力が大幅に減少する。ヨードコントラストの必要性は最小限であり、腎機能に影響を与えません。両側性腎動脈閉塞は、周術期腎低灌流の臨床シナリオをよりよく模倣し、経皮的アプローチは、炎症性反応の影響および開いたアプローチ(腹腔内術)のような開放的なアプローチで見られる感染のリスクを最小限に抑える。この臨床的に関連する豚モデルを作成し、再現する能力は、人間への臨床翻訳を容易にします。

関数解析 この研究の代表的な結果は6匹の動物から生じ、示されたデータは平均±平均の標準誤差である。腎機能は、尿の出力、推定糸球体濾過率(eGFR)、血漿クレアチン、および血液尿素窒素(BUN)を決定することによって評価される。腎機能のバイオマーカーは、ポータブル化学分析装置を用いて評価される。eGFR は次の式に従って計算されます: eGFR =1.879 × BW1.092/PCr<...

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A Large Animal Model for Acute Kidney Injury by Temporary Bilateral Renal Artery Occlusion

本研究は、60分間の腎動脈の一時的な経皮的両側性両側気球カテーテル閉塞および24時間の再灌流を用いた豚における腎虚血再灌流傷害の非常に再現性の高い大型動物モデルを提示する。

一時的な両側性腎動脈閉塞による急性腎障害の大型動物モデル

Acute kidney injury (AKI) is associated with higher risk for morbidity and mortality post-operatively. Ischemia-reperfusion injury (IRI) is the most ...

本研究は、急性腎障害の病態生理を研究し、潜在的な治療様式を探求するために使用することができる腎虚血再灌流傷害の再現可能な大動物モデルを記述する。この方法は非常に再現性が高く、開放的なアプローチと比較して身体に対する侮辱の量を制限することによって炎症反応の影響を最小限に抑える。この前臨床モデルは、腎移植、心原性ショック後の腎低灌流、腎虚血をもたらす経カテーテル処置、および長期の心循環停止時間を伴う心血管処置などの臨床シナリオを模倣する。まず、ベタジンを塗布し、次いで95%エタノールを3回塗布することにより、首の右側領域を消毒する。無菌の方法で動物をドレープ。右頸動脈と右頸静脈のカテーテル化のための切り下げを行う。胸骨筋を横に引き込み、右頸動脈と右頸静脈まで解剖する。動脈と静脈の両方に5F血管造影鞘を挿入する。シルク2-0縫合糸で固定します。中空の針で動脈を穿刺することによって、セルディンガー技術を使用して5F血管造影シースを左大腿動脈に挿入する。ルーメンにソフトチップガイドワイヤーを挿入し、大腿動脈に進めます。針を外しながらガイドワイヤーを手でしっかりと持ちます。ガイドワイヤーの上に血管造影シースを大腿動脈に渡し、必要に応じて超音波ガイダンスを使用してガイドワイヤーを引き出します。全身抗凝固を達成するために、1キログラム当たり200 IUを静脈内投与する。血管造影を行うために、蛍光検査の下でヨード造影剤を注入して腎動脈を同定する。腎動脈を特定し、ガイド線を導くカテーテルで手動で進めます。5F JL4誘導カテーテルを左腎動脈に右頸動脈を通る位置付け。左大腿動脈を通って右腎動脈にカテーテルを導く第2の5F JL4を位置付ける。ガイドワイヤーを使用して、各腎動脈に5F経皮的半年血管形成術(PTA拡張カテーテル)を向けます。各バルーンカテーテルを所定の位置に配置し、各カテーテルに圧力線を接続します。圧力モニタに動脈脈波が形成されていることを確認し、カテーテルの正しい位置を確認します。各バルーンを膨らませ、気球内部の約2.5気圧の圧力を目指します。腎臓への血流の停止を確認するために、バルーンカテーテルの先端の脈波波形の平坦化を観察する。生理食音で1:1希釈でヨウ化した造影剤を注入し、腎血管の任意の振動を確認します。60分間の閉塞の後、慎重に収縮し、腎動脈からバルーンカテーテルを取り除く。1:1希釈された造影剤を用いて血管造影を行い、腎動脈の開血と腎再灌流の確立を確認する。5F血管造影鞘を左大腿動脈から取り除く。カテーテル法の部位で圧力から30分間塗布する。活性凝固時間の正常化までプロタミンのキログラム当たり3ミリグラムの投与によってヘパリンの効果を逆に.術後の期間中に尿をサンプリングするには、皮膚の中断されたステッチを使用してシルク2-0縫合糸でフォーリーカテーテルにチューブを固定します。血液サンプリングの場合は、右頸動脈に血管を、右頸静脈に血管を所定の位置に残し、シルク2-0縫合糸で固定します。痛みを最小限に抑えるために切開部位でブピバカインのキログラムあたり3ミリグラムを投与.虚血の終わりから2時間、0.9塩化ナトリウムで動物を水和し続ける。2つの層に中断されたステッチを使用してシルク2-0縫合糸で首の切開を閉じます。術後の痛みを最小限に抑えるために、動物の背中に1時間あたり25〜50マイクログラムのフェンタニルパッチを置き、目覚めるまで機械換気で動物を監視します。最終的な血液と尿のサンプルを収集し、尿の出力を計算します。シフォイドから中骨盤までのサイズ10ブレードを使用して、中線開腹切開を行います。腹部の皮膚を引っ込めるためにまっすぐな横のレトラクターを使用しなさい。腹壁の腹膜の横部の付着を解剖し、右および左の後腹膜を露出する。腎動脈と静脈の両方を識別し、ぶっきらぼうに解剖する。2-0シルク縫合糸で腎動脈と静脈の両方をリゲートし、組織学的および代謝分析のために組織全体の標本を収集するために両側腎切除を行う。腎機能は、尿の出力、eGFR、血漿クレアチン、およびBUNを決定することによって評価した。60分の両側腎動脈閉塞の後、尿の出力は有意に減少し、再灌流後6時間と24時間でこのように残った。同様に、eGFRでは有意な減少が認められ、これは2時間、6時間、および24時間の再灌流で虚血の終わりと比較してベースラインから低下した。血漿クレアチニンは、ベースラインと比較して2時間、6時間、24時間の再灌流で有意に増加した。BUNは、再灌流の6時間および24時間でベースラインと比較して増加した。明らかな壊死および出血性領域は、両側性腎虚血の60分および再灌流の24時間の終わりに両方の腎臓に不均一に分布していた。マッソンの三色染色は、腎皮質の近位細管に位置していたコンフルエント凝固壊死を明らかにした。プラスチック埋め込みセクションも評価された。マッソンのトリクロームスライドはすべて、細胞壊死、ブラシ境界の喪失、キャスト形成、および細管拡張について評価された。急性尿管壊死、またはATNスコアリングは、腎皮質および髄質に重大な傷害を示した。このプロトコルを実行する際には、RCの近接上のバルーン部位の位置を確認し、腎臓への流れを完全に閉塞させる。その水の中でキンキングしていないことを確認してください。この手順に従って、内血管カテーテルフロープローブを腎動脈に挿入して腎血流を評価したり、腎組織損傷を評価するために腎生検を行ったりすることができる。

Research

JoVE Journal

Medicine

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