Name: automated dissection protocol for tumor enrichment in low tumor content tissues
Uploaded: 2021-03-29T14:00:00
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作者要感谢Carmina Espiritu和Robin E. Taylor在自动解剖开发方面的支持，以及支持这项工作的Genentech病理学核心实验室工作人员。

在开始之前，根据机构审查委员会 （IRB） 协议获取适当的组织标本。此处描述的所有方法均已获得基因泰克公司的机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。
1. 组织和载玻片制备
<ol><li>选择FFPE或新鲜冷冻组织块，并利用下面的相应处理方法。</li>
	<li>将组织块切片切割到带正电的载玻片上，厚度为所需厚度。在条带中连续切片FFPE组织，第一个参考切片以适合H&E染色的厚?...

<ol>
	<li>Cho, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tissue+recommendations+for+precision+cancer+therapy+using+next+generation+sequencing:+a+comprehensive+single+cancer+center's+experiences.">Tissue recommendations for precision cancer therapy using next generation sequencing: a comprehensive single cancer center's experiences.</a> Oncotarget. 8 (26), 42478-42486 (2017).</li><li>Smits, A. J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+estimation+of+tumor+cell+percentage+for+molecular+testing+by+pathologists+is+not+accurate.">The estimation of tumor cell percentage for molecular testing by pathologists is not accurate.</a> Modern Pathology: An Official Journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 27 (2), 168-174 (2014).</li><li>Poole-Wilson, P. A., Langer, G. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effect+of+pH+on+ionic+exchange+and+function+in+rat+and+rabbit+myocardium.">Effect of pH on ionic exchange and function in rat and rabbit myocardium.</a> The American Journal of Physiology. 229 (3), 570-581 (1975).</li><li>Viray, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+prospective,+multi-institutional+diagnostic+trial+to+determine+pathologist+accuracy+in+estimation+of+percentage+of+malignant+cells.">A prospective, multi-institutional diagnostic trial to determine pathologist accuracy in estimation of percentage of malignant cells.</a> Archives of Pathology &amp; Laboratory Medicine. 137 (11), 1545-1549 (2013).</li><li>El-Serag, H. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Gene+Expression+in+Barrett's+Esophagus:+Laser+capture+versus+whole+tissue.">Gene Expression in Barrett's Esophagus: Laser capture versus whole tissue.</a> Scandinavian Journal of Gastroenterology. 44 (7), 787-795 (2009).</li><li>Harrell, J. C., Dye, W. W., Harvell, D. M. E., Sartorius, C. A., Horwitz, K. 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K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Distinctions+in+gastric+cancer+gene+expression+signatures+derived+from+laser+capture+microdissection+versus+histologic+macrodissection.">Distinctions in gastric cancer gene expression signatures derived from laser capture microdissection versus histologic macrodissection.</a> BMC Medical Genomics. 4, 48 (2011).</li><li>Klee, E. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Impact+of+sample+acquisition+and+linear+amplification+on+gene+expression+profiling+of+lung+adenocarcinoma:+laser+capture+micro-dissection+cell-sampling+versus+bulk+tissue-sampling.">Impact of sample acquisition and linear amplification on gene expression profiling of lung adenocarcinoma: laser capture micro-dissection cell-sampling versus bulk tissue-sampling.</a> BMC Medical Genomics. 2, 13 (2009).</li><li>Civita, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Laser+capture+microdissection+and+RNA-seq+analysis:+High+sensitivity+approaches+to+explain+histopathological+heterogeneity+in+human+glioblastoma+FFPE+archived+tissues.">Laser capture microdissection and RNA-seq analysis: High sensitivity approaches to explain histopathological heterogeneity in human glioblastoma FFPE archived tissues.</a> Frontiers in Oncology. 9, 482 (2019).</li><li>Emmert-Buck, M. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Laser+capture+microdissection.">Laser capture microdissection.</a> Science. 274 (5289), 998-1001 (1996).</li><li>Bonner, R. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Laser+capture+microdissection:+molecular+analysis+of+tissue.">Laser capture microdissection: molecular analysis of tissue.</a> Science. 278 (5342), 1481-1483 (1997).</li><li>Hunt, J. L., Finkelstein, S. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microdissection+techniques+for+molecular+testing+in+surgical+pathology.">Microdissection techniques for molecular testing in surgical pathology.</a> Archives of Pathology &amp; Laboratory Medicine. 128 (12), 1372-1378 (2004).</li><li>Espina, V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Laser-capture+microdissection.">Laser-capture microdissection.</a> Nature Protocols. 1, 586-603 (2006).</li><li>Grafen, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Optimized+expression-based+microdissection+of+formalin-fixed+lung+cancer+tissue.">Optimized expression-based microdissection of formalin-fixed lung cancer tissue.</a> Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. 97 (7), 863-872 (2017).</li><li>Javey, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=innovative+tumor+tissue+dissection+tool+for+molecular+oncology+diagnostics.">innovative tumor tissue dissection tool for molecular oncology diagnostics.</a> The Journal of Molecular Diagnnostics: JMD. (21), 1525-1578 (2021).</li><li>Adey, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+mill+based+instrument+and+software+system+for+dissecting+slide-mounted+tissue+that+provides+digital+guidance+and+documentation.">A mill based instrument and software system for dissecting slide-mounted tissue that provides digital guidance and documentation.</a> BMC Clinical Pathology. 13 (1), 29 (2013).</li></ol>

这里介绍的是一种方案，用于应用数字注释和自动解剖，以从低肿瘤含量FFPE或新鲜冷冻组织中解剖肿瘤区域，以进行肿瘤富集并在WES中使用。将数字注释和面罩创建与自动解剖相结合，可显著减少经典肿瘤富集方法（包括手动大切除和LCM）所需的动手时间和专业知识。该协议展示了一种潜在的重要的中程肿瘤富集选择，该选项不仅允许低肿瘤含量富集，而且在难以从肿瘤相邻的正常组织解剖分布...

下一代测序（NGS）越来越多地用于患者护理和癌症研究，以帮助指导治疗和促进科学发现。组织通常受到限制，常规使用肿瘤含量可变的小标本。因此，肿瘤的充分性和完整性仍然是获得有意义数据的障碍。肿瘤百分比较低的样本可能导致难以区分真变异和测序伪影，并且通常不符合NGS1的资格。低肿瘤含量病例（低于20%）的肿瘤富集已被证明有助于产生足够的材料，以产生可重复的测序数据并确保低频变异不被遗漏2，3。但是，限制将根据所使用的平台和计划使用生成的数据而有所不同。
传统上，通过福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）载玻片的手动宏观解剖或激光捕获显微解剖（LCM）进行用于提取的肿瘤区域富集。手动宏观切割或从载玻片中刮除指定组织区域，允许以相对较低的成本去除肿瘤区域以用于下游测定，但准确性低，精度低2，4。对于存在大片肿瘤和/或最小组织损失不会显着影响结果的肿瘤含量较高的病例，最小的技术准确性可能非常有效，但是低肿瘤含量病例或肿瘤更分散的病例需要更高的精确度。因此，LCM是在20世纪90年代发明的，并成为从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）载玻片5，6，7，8中精确去除组织的小的，定义的微观区域的宝贵方法。当样品存在复杂的异质性9时，LCM可用于收集单细胞群，从而允许收集以前难以分离的细胞群。然而，LCM需要昂贵的机械，需要广泛的技术专长和动手时间10，11，12，13，14。
用于自动组织解剖的仪器的精度介于LCM（~10 μm）和宏观解剖（~1 mm）之间15。此外，它表现出大等离子切割和LCM之间的成本和技术专业知识要求，旨在从序贯FFPE载玻片中进行快速组织富集，以减轻先前方法的缺点15。以这种方式自动解剖利用数字注释或台上载玻片参考图像叠加到连续切片的未染色组织载玻片上，以解剖和丰富感兴趣的区域。该仪器使用塑料纺丝刀片铣削尖端，1.5 mL收集管，可与许多不同的流体一起使用进行解剖，以收集感兴趣的区域以进行下游测定，包括核提取和测序。所述纺丝塑料碾磨尖端利用注射器桶内和外贮存器和柱塞来收集缓冲液，然后碾磨并收集组织16。可变的铣刀头尺寸直径（250 μm，525 μm，725 μm）可以解剖单独的组织区域进行比较，可以合并的多焦点区域或来自单个或多个FFPE载玻片的单个小区域。用于收获的切片厚度可以根据个人实验需求进行调整，用户可以通过在用于收获的最后一个切片之后立即对一个连续切片进行额外的H&E来确保感兴趣的区域没有被耗尽。
自动解剖被确定为在低肿瘤含量病例中富集肿瘤含量的一种方式，我们测试并扩展了自动组织解剖仪器的预期功能，该仪器目前销售用于厚度高达10μm的FFPE临床标本。该研究表明，自动解剖可以应用于FFPE和厚度达20μm的新鲜冷冻人或动物组织切片，用于研究目的。该协议还展示了一种在肿瘤含量低的组织和/或具有嵌套，分散肿瘤的病例中以数字方式注释和自动解剖以肿瘤富集的方法，在这些病例中，有意义的大切剖具有挑战性或不可行，并显示足以用于NGS的核酸的质量和产量。因此，自动解剖可以为肿瘤富集提供中级精度和更高的通量，也可以应用于丰富其他感兴趣的区域，或与其他平台结合使用以回答研究或临床问题。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Agilent SureSelectXT</td>
			<td>Agilent</td>
			<td>G9611A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVENIO Millisect Fill Station</td>
			<td>Roche</td>
			<td>8106533001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVENIO Millisect Instrument, Base</td>
			<td>Roche</td>
			<td>8106568001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVENIO Millisect Instrument, Head</td>
			<td>Roche</td>
			<td>8106550001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVENIO Millisect Milling Tips Small</td>
			<td>Roche</td>
			<td>8106509001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVENIO Millisect PC</td>
			<td>Roche</td>
			<td>8106495001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BioAnalyzer</td>
			<td>Agilent</td>
			<td>G2939BA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Eppendorf 5427R</td>
			<td>Eppendorf</td>
			<td>22620700</td>
			<td>Micro-centrifuge</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Incubation Buffer</td>
			<td>Promega</td>
			<td>D920D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Leica Autostainer XL</td>
			<td>Leica</td>
			<td>ST5010</td>
			<td>Automated stainer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Molecular Grade Mineral Oil</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>M5904-500ML</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Proteinase K</td>
			<td>Promega</td>
			<td>V302B</td>
			<td>Digestion buffer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Qiagen AllPrep DNA/RNA Mini Kit</td>
			<td>Qiagen</td>
			<td>80284</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>RLT Plus buffer</td>
			<td>Qiagen</td>
			<td>80204</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Superfrost Plus positively charged microscope slides</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>6776214</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

automated dissection protocol for tumor enrichment in low tumor content tissues

低肿瘤含量组织中的肿瘤富集（根据方法而定，肿瘤含量低于20%的组织）需要通过许多下游测定（例如下一代测序）可重复地生成高质量数据。自动组织解剖是一种新方法，通过使用数字图像注释叠加在未染色的载玻片上，减少传统宏观解剖的用户依赖性不精确性以及激光捕获显微切割的时间、成本和专业知识限制，自动化并改善这些常见的低肿瘤含量组织中的肿瘤富集。在这里，数字苏木精和曙红（H&E）注释用于靶向小肿瘤区域，使用直径为250μm2 的刀片在未染色的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）或厚度高达20μm的新鲜冷冻切片中，用于在核酸提取和全外显子组测序（WES）之前自动富集肿瘤。自动解剖可以从单个或多个切片中收获低肿瘤含量组织中的注释区域，以进行核酸提取。它还允许捕获广泛的收获前和收获后收集指标，同时提高准确性，再现性，并通过利用更少的载玻片来提高通量。所描述的方案能够对动物和/或人类FFPE或肿瘤含量低的新鲜冷冻组织进行自动解剖的数字注释，并且还可用于任何感兴趣的区域富集，以提高临床或研究工作流程中下游测序应用的充分性。

选取含异种移植物转移性结直肠癌的FFPE和FF小鼠肝脏切片。对切片进行H&E染色（图1A，E，I），并以20倍放大倍率在整个载玻片成像仪上扫描。病理学家使用商业软件生成了数字注释的肿瘤感兴趣区域和掩模，并将其格式化为数字png参考图像（图1B，F，J）。将连续10μm和20μm厚的未染色样品载玻片放置在载物台上，并如上所述进?...

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Automated Dissection Protocol for Tumor Enrichment in Low Tumor Content Tissues

具有自动组织解剖的数字注释为低肿瘤含量病例中的肿瘤富集提供了一种创新方法，并且适用于石蜡和冷冻组织类型。所描述的工作流程提高了准确性，可重复性和通量，可应用于研究和临床环境。

用于低肿瘤含量组织中肿瘤富集的自动解剖方案

Tumor enrichment in low tumor content tissues, those below 20% tumor content depending on the method, is required to generate quality data reproducibly ...

与传统方法相比，通过自动解剖可以更快、更有效地从FFPE或新鲜冷冻材料中分离或富集感兴趣的小分散区域。从FFPE或新鲜冷冻组织中提取基因组材料是许多临床和转化研究实验室的要求。自动解剖填补了宏观解剖和激光捕获显微解剖之间的重大空白。首先，使用供应商提供的查看平台或开源查看器，为感兴趣的肿瘤区域的扫描载玻片图像添加注释。使用数字载玻片参考时，将未染色的样品组织载玻片放在载玻片的第一至第四张载玻片位置的载物台上。使用自动组织解剖软件创建铣削作业，方法是打开“作业列表”，然后选择“创建新作业”，然后输入案例 ID 和名称以输入作业名称。转至厚度，然后使用向上或向下箭头选项卡选择截面厚度。然后，转到“组织制备”，并选择“石蜡化”或“脱蜡”。选择“引用图像”从文件“，然后选择”导入图像”。然后，从下拉列表中选择要作为数字参考导入的文件。通过选择右下角的“扫描载物台”按钮扫描载物台，以捕获第一至第四位置的每个样品组织载玻片。对于舞台参考，拖动框以在组织上创建矩形区域，然后选择矩形区域下的圆形气泡以捕获舞台参考图像。通过选择参考图像右上角的复制选项，将此矩形字段复制到第二至第四张载玻片位置的剩余样品组织载玻片上。然后，根据需要对齐并调整大小。对于数字参考图像，将图像叠加在所选的矩形区域上。然后，在缩放过程中，大幅调整数字参考的大小并对齐，以最好地匹配样品组织上的大小和位置。通过选择参考图像右上角的复制选项，将此矩形字段复制到第二至第四张载玻片位置的剩余样品组织载玻片上。然后，根据需要对齐并调整大小。选择右下角的“扫描阶段”按钮进入微调步骤。选择第一个载物台位置和右侧工具栏中的“变换”工具图标，以对参照进行精细对齐和缩放调整，以最好地匹配示例幻灯片叠加。使用屏幕底部的参考示例滑动条，在参考图像和示例图像之间切换。并且放大和缩小功能来调整和实现每个幻灯片位置的对齐。实现最佳样品叠加后，通过选择右侧工具栏中的颜色选取器工具图标，在蒙版参考图像的彩色部分绘制铣削路径名称。通过选择屏幕右下角的“获取批注”按钮，将铣削路径绘制到样品载玻片上。计算铣削路径时，使用四个或更少的铣削尖端捕获并收集带注释的感兴趣区域。左上角的铣削刀尖使用情况是根据覆盖的面积和所选的刀尖尺寸计算的。可以在铣削尖端箭头下更改尖端尺寸，并将重新计算尖端使用情况。在第一个滑块位置选择铣削路径时，该路径将被复制到剩余的滑块位置上。选择屏幕右下角的“设置阶段”按钮，以便从收集管中以正确的名称在载物台上快速加载铣削尖端。用三毫升适合组织类型和下游核酸提取的适当解剖缓冲液填充储液罐。然后，选择屏幕右下角的“剖析”按钮。自动解剖后，从载物台上取下收集管和解剖样品载玻片。将收集管放在管架中，将载玻片放在载玻片架中。将异种移植物中含有转移性结直肠癌的H&E染色福尔马林，固定石蜡包埋和新鲜冷冻小鼠肝脏切片在20倍放大倍率下在整个载玻片成像仪上扫描，并用作参考载玻片。H&E染色的参考载玻片被注释并数字掩盖肿瘤区域以进行解剖和核酸提取。解剖后的样品载玻片被H&E染色，以确认10微米和20微米载玻片中的解剖区域。捕获的指标证明了自动解剖和核酸提取的成功。尝试此协议时，请记住，在未染色的幻灯片上实现相对准确的注释叠加对于隔离感兴趣区域非常重要。

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