Name: acetylcholine re-challenge after intracoronary nitroglycerine administration
Uploaded: 2022-04-04T13:00:00
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冠状动脉内 ACh 检测已获得学术医学中心当地伦理委员会的批准，该协议遵循阿姆斯特丹 UMC 的人体研究指南。
1.ACh储备液的制备
<ol><li>将 20 mg ACh 与包装随附的 2 mL 溶剂混合（材料表）。</li>
	<li>将 1 mL ACh 溶液加入 499 mL 0.9% NaCl 中以制备储备溶液，对应于 20 μg/mL 剂量。</li>
	<li>用 50 mL 储备溶液填充无菌培养皿，该储备溶液将用于在无菌条件下制备?...

<ol>
	<li>Knuuti, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=2019+ESC+Guidelines+for+the+diagnosis+and+management+of+chronic+coronary+syndromes.">2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes.</a> European Heart Journal. 41 (3), 407-477 (2020).</li><li>JCS Joint Working Group. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Guidelines+for+diagnosis+and+treatment+of+patients+with+vasospastic+angina+(Coronary+Spastic+Angina)+(JCS+2013).">Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013).</a> Circulation Journal: Official Journal of the Japanese Circulation Society. 78 (11), 2779-2801 (2014).</li><li>Ong, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=International+standardization+of+diagnostic+criteria+for+microvascular+angina.">International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina.</a> International Journal of Cardiology. 250, 16-20 (2018).</li><li>Beltrame, J. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=International+standardization+of+diagnostic+criteria+for+vasospastic+angina.">International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina.</a> European Heart Journal. 38 (33), 2565-2568 (2017).</li><li>Ford, T. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=1-Year+Outcomes+of+angina+management+guided+by+invasive+coronary+function+testing+(CorMicA).">1-Year Outcomes of angina management guided by invasive coronary function testing (CorMicA).</a> JACC: Cardiovascular Interventions. 13 (1), 33-45 (2020).</li><li>Bairey Merz, C. N., Pepine, C. J., Walsh, M. N., Fleg, J. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ischemia+and+no+obstructive+coronary+artery+disease+(INOCA):+Developing+evidence-based+therapies+and+research+agenda+for+the+next+decade.">Ischemia and no obstructive coronary artery disease (INOCA): Developing evidence-based therapies and research agenda for the next decade.</a> Circulation. 135 (11), 1075-1092 (2017).</li><li>Sun, H., Fukumoto, Y., Ito, A., Shimokawa, H., Sunagawa, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Coronary+microvascular+dysfunction+in+patients+with+microvascular+angina:+analysis+by+TIMI+frame+count.">Coronary microvascular dysfunction in patients with microvascular angina: analysis by TIMI frame count.</a> Journal of Cardiovascular Pharmacology. 46 (5), 622-626 (2005).</li><li>Kiyooka, T., Kobayashi, Y., Ikari, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+case+of+vasospastic+angina+in+which+the+ergonovine+provocation+test+with+intracoronary+isosorbide+dinitrate+and+nicorandil+was+effective+in+the+diagnosis+of+microvascular+spasm.">A case of vasospastic angina in which the ergonovine provocation test with intracoronary isosorbide dinitrate and nicorandil was effective in the diagnosis of microvascular spasm.</a> Cardiovascular Intervention and Therapeutics. 29 (4), 344-349 (2014).</li><li>Takahashi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+impact+of+chronic+nitrate+therapy+in+patients+with+vasospastic+angina:+multicentre+registry+study+of+the+Japanese+coronary+spasm+association.">Prognostic impact of chronic nitrate therapy in patients with vasospastic angina: multicentre registry study of the Japanese coronary spasm association.</a> European Heart Journal. 36 (4), 228-237 (2015).</li><li>Ferrari, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Expert+consensus+document:+A+'diamond'+approach+to+personalized+treatment+of+angina.">Expert consensus document: A 'diamond' approach to personalized treatment of angina.</a> Nature Reviews Cardiology. 15 (2), 120-132 (2018).</li><li>Redfield, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Isosorbide+mononitrate+in+heart+failure+with+preserved+ejection+fraction.">Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction.</a> The New England Journal of Medicine. 373 (24), 2314-2324 (2015).</li><li>Seitz, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Acetylcholine+rechallenge:+A+first+step+towards+tailored+treatment+in+patients+with+coronary+artery+spasm.">Acetylcholine rechallenge: A first step towards tailored treatment in patients with coronary artery spasm.</a> Journal of the American College of Cardiology: Cardiovascular Interventions. 15 (1), 65-75 (2022).</li><li>Crea, F., Lanza, G. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Treatment+of+microvascular+angina:+The+need+for+precision+medicine.">Treatment of microvascular angina: The need for precision medicine.</a> European Heart Journal. 37 (19), 1514-1516 (2016).</li><li>Ong, P., Athanasiadis, A., Sechtem, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intracoronary+acetylcholine+provocation+testing+for+assessment+of+coronary+vasomotor+disorders.">Intracoronary acetylcholine provocation testing for assessment of coronary vasomotor disorders.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (114), e54295 (2016).</li><li>Han, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Impact+of+multi-vessel+vasospastic+angina+on+cardiovascular+outcome.">Impact of multi-vessel vasospastic angina on cardiovascular outcome.</a> Atherosclerosis. 281, 107-113 (2019).</li><li>Feenstra, R. G. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Principles+and+pitfalls+in+coronary+vasomotor+function+testing.">Principles and pitfalls in coronary vasomotor function testing.</a> EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. , (2021).</li><li>Seitz, A., Beck, S., Pereyra, V. M., Bekeredjian, R., Sechtem, U., Ong, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Testing+acetylcholine+followed+by+adenosine+for+invasive+diagnosis+of+coronary+vasomotor+disorders.">Testing acetylcholine followed by adenosine for invasive diagnosis of coronary vasomotor disorders.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (168), e62134 (2021).</li></ol>

NTG 再激发后 ACh 的有用性已被证明是双重的：（1） 揭示心外膜痉挛患者微血管痉挛的共存，以及 （2） 评估每个患者水平上 NTG 的预防效果，以指导药物治疗12。无论痉挛激发试验的结果如何，冠状动脉内 NTG 总是在试验后或出现严重症状、缺血性心电图改变或心外膜痉挛时常规给予目标血管。在痉挛激发后添加 ACh 再激发只会最小地延长整个手术的总长度。正如 Seitz 等人所证?...

冠状动脉痉挛（CAS）在大部分复发性心绞痛和非阻塞性冠状动脉疾病（ANOCA）患者中，通过乙酰胆碱（ACh）1,2,3,4的痉挛激发试验可以诊断。最近的 CorMicA 试验表明，CAS 的识别和同步定制治疗可持续改善患者的生活质量并减轻心绞痛的负担 5.通常，一旦诊断出 CAS，它被视为一种独特的疾病，并使用抗血管痉挛药物治疗，例如钙拮抗剂和硝酸盐1。虽然，CAS 可以分为不同的亚型，具有不同的病理生理机制，可能需要量身定制的药物治疗6.CAS 可发生于心外膜水平，局灶性或弥漫性，可发生于整个心外膜冠状动脉或微血管水平。前者被定义为血管痉挛性心绞痛 （VSA），后者定义为微血管痉挛引起的微血管性心绞痛 （MVA） 根据 COVADIS 研究组 （COVADIS）3,4。此外，CAS 内型的组合可能同时存在，这可能会使定制治疗进一步复杂化。这一点尤其重要，因为当同时发生心外膜痉挛时，微血管痉挛的发生可能会在痉挛激发期间被掩盖。
因此，在临床实践中对这些患者的治疗可能很麻烦，并且需要使用各种抗血管痉挛或抗心绞痛药物进行一段时间的基于反复试验的治疗。特别是硝酸盐类药物，通常作为一线治疗，短效形式作为急性心绞痛发作的抢救药物，或作为维持治疗的长效形式。缺乏硝酸盐在每种 CAS 亚型中发挥作用的证据，并且有效性可能因患者而异。特别是在微血管或弥漫性远端心外膜痉挛的情况下，NTG的作用是有争议的7,8。此外，慢性NTG治疗的治疗效果必须与潜在的副作用进行权衡，例如严重的头痛和运动能力下降9,10,11。
最近，Seitz 等人证明了 NTG 给药后 ACh 再激发技术作为痉挛激发试验的附加程序的临床有用性12。这是在痉挛激发试验阳性后进行的，方法是在 NTG 给药后 3 分钟以与血管痉挛剂量本身类似的方式读取血管痉挛剂量的 ACh。为此，重新审视 COVADIS 标准，以评估 NTG 的预防效果，例如症状改善、缺血性心电图改变以及通过血管造影重新评估痉挛部位和模式 3,4。此外，在再激发期间预防心外膜痉挛可以揭示微血管痉挛的共存。
因此，NTG 后再次挑战的目的有两个：（1） 评估 NTG 对每个患者水平痉挛复发的预防效果，以改善临床结果并在诊断后立即调整治疗，在痉挛激发期间做出诊断，以及 （2） 评估心外膜冠状动脉痉挛患者微血管痉挛的共存10，13.
Ong 等人之前发表的一篇论文广泛报道了痉挛激发试验14。在我们的研究所，我们使用该协议的变体，其中 ACh 剂量在 60 秒而不是 20 秒内给药。本文的目的是将 NTG 再激发描述为 ACh 痉挛激发试验的附加程序。正如 Seitz 等人所证明的那样，这种技术可以在每种类型的协议中执行，因为使用不同协议的参与中心之间的 NTG 再挑战结果没有差异。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Cannula (various manufacturers)</td>
			<td>BBraun</td>
			<td>4206096</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ComboMap system</td>
			<td>Volcano-Philips</td>
			<td>Model No. 6800 (Powers Up)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ComboWire XT Guide Wire</td>
			<td>Volcano-Philips</td>
			<td>9515</td>
			<td>Doppler guidewire</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diagnostic catheter</td>
			<td>Boston scientific</td>
			<td>34356-661</td>
			<td>H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diagnostic catheter</td>
			<td>Boston scientific</td>
			<td>34356-686</td>
			<td>H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter</td>
			<td>Terumo</td>
			<td>NC-F863A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Intracoronary NTG</td>
			<td>hameln pharma gmbh</td>
			<td>RVG 119982</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lidocaine HCL</td>
			<td>Fresenius Kabi</td>
			<td>RVG 51673</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Miochol-E Acetylcholine chloride</td>
			<td>Bausch &#38; Lomb</td>
			<td>NDC 240208-539-20</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sheath Radialis</td>
			<td>Teleflex</td>
			<td>AA15611S</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe- 10 mL</td>
			<td>BBraun</td>
			<td>4606108V</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Visipaque</td>
			<td>GE Healthcare</td>
			<td>RVG 17665</td>
			<td>Iodixanol injectable contrast medium</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

acetylcholine re-challenge after intracoronary nitroglycerine administration

冠状动脉痉挛 （CAS） 可用于大部分复发性心绞痛伴非阻塞性冠状动脉疾病 （ANOCA） 患者，使用乙酰胆碱 （ACh） 痉挛激发试验。CAS 可进一步分为不同的亚型（例如局灶性、弥漫性心外痉挛或微血管痉挛），每种亚型都有不同的病理生理机制，可能需要量身定制的药物治疗。缺乏硝酸盐在每种 CAS 亚型中发挥作用的证据，并且有效性可能因患者而异。为了在每位患者的水平上评估硝酸甘油 （NTG） 是否可以预防诱发性痉挛，作为痉挛激发试验的一部分，可以在 NTG 给药后重新给予血管痉挛 ACh 剂量。NTG的预防效果是通过评估诱发症状严重程度的改善，缺血性心电图改变以及重新评估血管造影痉挛的部位和模式来评估的。因此，该技术可用于评估每位患者水平的硝酸盐反应性，并揭示 NTG 预防的心外膜痉挛患者中共存的微血管痉挛。因此，NTG 再挑战可以进一步指导 CAS 的靶向治疗，并为血管痉挛性疾病背后的病理生理机制提供新的见解。

ACh 测试和再激发的解释基于 COVADIS研究组 4 定义的标准。CAS 的阳性诊断定义为 （i） 先前报告的症状（如胸痛、呼吸急促或其他症状）的再现，以及 （ii） 诱导缺血性心电图改变（ST 段抬高或抑制，或 U 波）对 ACh 的反应。（图 2）。因此，在整个测试过程中连续记录 12 导联心电图并监测 ACh 给药期间或报告症状时的缺血性变化非常重要。最后，通过比较?...

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Acetylcholine Re-Challenge After Intracoronary Nitroglycerine Administration

该协议将硝酸甘油后的乙酰胆碱再激发作为痉挛激发试验的附加程序。该技术的目的是揭示心外膜痉挛患者并存的微血管痉挛，并在每位患者的水平上评估硝酸甘油的保护功效，以指导药物治疗。

冠状动脉内给药硝酸甘油后乙酰胆碱再挑战

Coronary artery spasm (CAS) can be diagnosed in a large proportion of patients with recurrent angina with non-obstructive coronary artery disease (ANOCA) ...

侵入性冠状动脉功能检查对于冠状动脉血管舒缩疾病的诊断和治疗至关重要。它有助于评估冠状动脉内皮功能障碍、心外膜血管痉挛和微血管性心绞痛。后者包括微循环异常扩张的血管收缩。该技术可以安全地评估冠状动脉内乙酰胆碱的给药，从而区分冠状动脉血管痉挛的不同内型。最后，通过使用再激发方法，我们可以识别出同时患有微血管性心绞痛和心外膜血管痉挛的患者。首先将 20 毫克乙酰胆碱与包装随附的两毫升溶剂混合。将一毫升乙酰胆碱溶液加入499毫升0.9%氯化钠中，以产生对应于每毫升20微克剂量的储备溶液。用 50 毫升储备溶液填充无菌培养皿。在无菌条件下，使用原液准备五个 10 毫升注射器，用于冠状动脉内注射，如文本手稿中所述。对于左冠状动脉，将诊断导管的尖端置于左侧冠状动脉主干中。通过注射两毫升造影剂来确认导管的位置。注射 5 到 10 毫升造影剂，以在不同的投影视图中可视化冠状动脉。将多普勒导丝连接到系统，将控制台上的压力和血流动力学系统上的主动脉压力归零。将多普勒导丝通过引导导管推进到冠状动脉口，多普勒导丝的压力传感器放置在导管尖端的远端。归一化后，通过微导管将导线重新引入近端或中段 LAD，并获得稳定的流量信号。使用透视记录导线的位置，并排除任何相关的心外膜狭窄。将第一个含有两微克乙酰胆碱的注射器通过导丝注入左冠状动脉。在 60 秒内注射，同时持续监测心电图、APV 和患者的症状。冲洗导丝中剩余的乙酰胆碱后，将 10 毫升造影剂注入导管。在每次服用乙酰胆碱后，或在患者出现症状或心电图变化时，将 12 导联心电图添加为书签并打印。如果不符合诊断标准，则如图所示，给予含有 20 微克乙酰胆碱的第二个注射器。每次给药之间暂停三分钟。如图所示，注入 10 毫升造影剂。如果第二次给药后不符合诊断标准，则给予含有 100 微克乙酰胆碱的第三次注射器。监测患者的症状以及心电图和 APV。然后注入 10 毫升造影剂。在检查后，或当出现严重症状、缺血性心电图改变或心外膜痉挛时，将 200 μg 冠状动脉内 NTG 注射到 LAD 中。在 60 秒内将 10 毫升含有先前诱发血管痉挛的乙酰胆碱剂量的注射器注射到引导器中，同时持续监测心电图、APV 和患者的症状。在 10 毫升乙酰胆碱剂量后，以与基线血管造影相同的投影对目标血管进行成像。在测试后或出现严重症状、缺血性心电图移位或心外膜痉挛时，将 200 μg 冠状动脉内 NTG 注射到每个目标血管中。一分钟后或当 APV 恢复到基线且没有症状时，对目标血管进行冠状动脉造影，以记录痉挛的恢复。通过比较冠状动脉直径减小对痉挛诱发剂量的反应和 NTG，区分心外膜痉挛和微血管痉挛。休息期间进行的冠状动脉造影显示 LAD 的管腔没有显着减少。在第四次服用乙酰胆碱时，心外膜管腔减少伴有心电图改变和可识别的症状，因此符合心外膜血管痉挛的诊断标准。当冠状动脉内给药NTG后再次挑战冠状动脉时，发生了一些血管收缩，尽管观察到的管腔减少不超过90%，并且心绞痛主诉的严重程度降低。在第四剂时，心外膜血管收缩导致非常高的 APV 值，而 NTG 的预防作用导致较低的 APV 值，因为心外膜冠状动脉不收缩。在进行乙酰胆碱再激发试验时获得视觉模拟量表评分有助于量化症状的改善。APV 和诱发的缺血性心电图改变的改善以及血管造影中血管收缩的严重程度有助于客观衡量 NTG 的预防效果。多普勒血流的持续评估在痉挛激发期间提供了有价值的信息。它提供了一种安全功能，因为心电图改变通常发生在心电图改变之前。通过使用这种技术，我们可以识别血管舒缩紊乱引起的心绞痛患者，并揭示冠状动脉内皮功能障碍、冠状动脉痉挛和微血管性心绞痛等潜在机制。

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In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper ...

Testing Acetylcholine Followed by Adenosine for Invasive Diagnosis of Coronary Vasomotor Disorders

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More than 50% of patients with signs and symptoms of myocardial ischemia undergoing coronary angiography have unobstructed coronary arteries. Coronary ...

Self-Administration of Drugs in Mouse Models of Feeding and Obesity

喂养和肥胖小鼠模型中的药物自我管理

Preclinical studies in mice often rely on invasive protocols, such as injections or oral gavage, to deliver drugs. These stressful routes of ...