Name: acetylcholine re-challenge after intracoronary nitroglycerine administration
Uploaded: 2022-04-04T13:00:00
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Der intrakoronare ACh-Test wurde von der lokalen Ethikkommission des Akademischen Medizinischen Zentrums genehmigt, und das Protokoll folgt den Richtlinien der Amsterdamer UMC für die Humanforschung.
1. Herstellung der ACh-Stammlösung
<ol><li>Mischen Sie die 20 mg ACh mit den 2 ml Lösungsmittel, die mit der Packung (Materialtabelle) geliefert wurden.</li>
	<li>Fügen Sie 1 ml der ACh-Lösung zu 499 ml 0,9%igem NaCl hinzu, um die Stammlösung herzustellen,...

<ol>
	<li>Knuuti, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=2019+ESC+Guidelines+for+the+diagnosis+and+management+of+chronic+coronary+syndromes.">2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes.</a> European Heart Journal. 41 (3), 407-477 (2020).</li><li>JCS Joint Working Group. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Guidelines+for+diagnosis+and+treatment+of+patients+with+vasospastic+angina+(Coronary+Spastic+Angina)+(JCS+2013).">Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013).</a> Circulation Journal: Official Journal of the Japanese Circulation Society. 78 (11), 2779-2801 (2014).</li><li>Ong, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=International+standardization+of+diagnostic+criteria+for+microvascular+angina.">International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina.</a> International Journal of Cardiology. 250, 16-20 (2018).</li><li>Beltrame, J. 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M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Isosorbide+mononitrate+in+heart+failure+with+preserved+ejection+fraction.">Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction.</a> The New England Journal of Medicine. 373 (24), 2314-2324 (2015).</li><li>Seitz, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Acetylcholine+rechallenge:+A+first+step+towards+tailored+treatment+in+patients+with+coronary+artery+spasm.">Acetylcholine rechallenge: A first step towards tailored treatment in patients with coronary artery spasm.</a> Journal of the American College of Cardiology: Cardiovascular Interventions. 15 (1), 65-75 (2022).</li><li>Crea, F., Lanza, G. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Treatment+of+microvascular+angina:+The+need+for+precision+medicine.">Treatment of microvascular angina: The need for precision medicine.</a> European Heart Journal. 37 (19), 1514-1516 (2016).</li><li>Ong, P., Athanasiadis, A., Sechtem, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intracoronary+acetylcholine+provocation+testing+for+assessment+of+coronary+vasomotor+disorders.">Intracoronary acetylcholine provocation testing for assessment of coronary vasomotor disorders.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (114), e54295 (2016).</li><li>Han, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Impact+of+multi-vessel+vasospastic+angina+on+cardiovascular+outcome.">Impact of multi-vessel vasospastic angina on cardiovascular outcome.</a> Atherosclerosis. 281, 107-113 (2019).</li><li>Feenstra, R. G. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Principles+and+pitfalls+in+coronary+vasomotor+function+testing.">Principles and pitfalls in coronary vasomotor function testing.</a> EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. , (2021).</li><li>Seitz, A., Beck, S., Pereyra, V. M., Bekeredjian, R., Sechtem, U., Ong, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Testing+acetylcholine+followed+by+adenosine+for+invasive+diagnosis+of+coronary+vasomotor+disorders.">Testing acetylcholine followed by adenosine for invasive diagnosis of coronary vasomotor disorders.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (168), e62134 (2021).</li></ol>

Es hat sich gezeigt, dass die ACh nach NTG-Rechallenge in zweierlei Hinsicht nützlich ist: (1) um die Koexistenz von mikrovaskulären Spasmen bei Patienten mit epikardialen Spasmen zu entlarven und (2) um die präventive Wirksamkeit von NTG auf Patientenebene zu bewerten, um die medizinische Therapie zu steuern12. Unabhängig vom Ergebnis des Spasmus-Provokationstests wird intrakoronares NTG immer routinemäßig nach dem Test oder beim Auftreten schwerer Symptome, ischämischer EKG-Veränderungen...

Ein Koronararterienspasmus (CAS) kann bei einem großen Teil der Patienten mit rezidivierender Angina pectoris und nicht-obstruktiver koronarer Herzkrankheit (ANOCA) mittels Spasmationsprovokationstest mit Acetylcholin(ACh)1,2,3,4 diagnostiziert werden. Die kürzlich durchgeführte CorMicA-Studie zeigte, dass die Identifizierung und gleichzeitige maßgeschneiderte Behandlung von CAS die Lebensqualität der Patienten nachhaltig verbessert und die Belastung durchAngina pectoris 5 reduziert. In der Regel wird CAS, sobald es diagnostiziert ist, als eine eigenständige Krankheit betrachtet und mit antivasospastischen Medikamenten wie Kalziumantagonisten und Nitraten behandelt1. CAS kann jedoch in verschiedene Subtypen mit unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen unterteilt werden, die eine maßgeschneiderte medikamentöse Behandlung erfordernkönnen 6. CAS kann auf epikardialer Ebene auftreten, entweder fokal oder diffus, in den epikardialen Koronararterien oder auf mikrovaskulärer Ebene. Erstere wird als vasospastische Angina pectoris (VSA) und letztere als mikrovaskuläre Angina pectoris (MVA) aufgrund von mikrovaskulären Krämpfen gemäß der CORONARY VAsomotor DISorders Study Group (COVADIS)3,4 definiert. Darüber hinaus können Kombinationen von CAS-Endotypen koexistieren, die eine maßgeschneiderte Behandlung weiter erschweren können. Dies ist besonders wichtig, da das Auftreten eines mikrovaskulären Spasmus während der Spasmusprovokation maskiert werden kann, wenn gleichzeitig ein epikardialer Spasmus auftritt.
Infolgedessen kann die Behandlung dieser Patienten in der klinischen Praxis umständlich sein und eine auf Versuch und Irrtum basierende Behandlung mit verschiedenen antivasospastischen oder anti-anginaalen Medikamenten einleiten. Insbesondere Nitrate werden häufig als Erstlinientherapie in kurzwirksamer Form als Notfallmedikament bei akuten anginalen Attacken oder in der langwirksamen Form als Erhaltungstherapie eingeleitet. Die Evidenz für die Rolle von Nitraten bei jedem CAS-Subtyp fehlt, und die Wirksamkeit kann von Patient zu Patient variieren. Insbesondere bei mikrovaskulären oder diffusen distalen Epikardkrämpfen ist die Wirkung von NTG umstritten 7,8. Darüber hinaus muss die therapeutische Wirksamkeit einer chronischen NTG-Behandlung gegen mögliche Nebenwirkungen wie starke Kopfschmerzen und eine Verschlechterung der körperlichen Leistungsfähigkeit abgewogenwerden 9,10,11.
Kürzlich haben Seitz et al. die klinische Nützlichkeit der ACh-Rechallenge-Technik nach NTG-Verabreichung als Zusatzverfahren zum Spasmus-Provokationstest nachgewiesen12. Dies wird nach einem positiven Spasmus-Provokationstest durchgeführt, indem die vasospastische Dosis von ACh in ähnlicher Weise wie die vasospastische Dosis selbst 3 Minuten nach der NTG-Verabreichung neu verabreicht wird. Zu diesem Zweck werden die COVADIS-Kriterien überprüft, um die präventive Wirkung von NTG zu bewerten, z.B. Verbesserung der Symptome, ischämische EKG-Veränderungen und Neubeurteilung der Lokalisation und Art des Spasmus durch Angiographie 3,4. Darüber hinaus kann die Vorbeugung von epikardialen Krämpfen während der Rechallenge die Koexistenz von mikrovaskulären Spasmen entlarven.
Der Zweck der erneuten Befragung nach NTG ist daher zweifach: (1) die präventive Wirkung von NTG auf das Wiederauftreten von Krämpfen auf Patientenebene zu bewerten, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern und die Behandlung unmittelbar nach der Diagnose, die während der Spasmusprovokation gestellt wird, anzupassen, und (2) die Koexistenz von mikrovaskulären Krämpfen bei Patienten mit epikardialem Koronararterienspasmus zu beurteilen10, 13. Anmelden
Eine frühere Veröffentlichung von Ong et al. befasste sich ausführlich mit dem Spasmus-Provokationstest14. In unserem Institut verwenden wir eine Variante dieses Protokolls, bei der die ACh-Dosierungen in 60 s statt in 20 s verabreicht werden. Der Zweck dieser Arbeit ist es, die NTG-Rechallenge als Zusatzverfahren zum ACh-Spasm-Provokationstest zu beschreiben. Diese Technik kann mit jeder Art von Protokoll durchgeführt werden, wie Seitz et al. demonstrierten, da sich die Ergebnisse der NTG-Rechallenge zwischen den teilnehmenden Zentren, die unterschiedliche Protokolle verwendeten, nicht unterschieden.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Cannula (various manufacturers)</td>
			<td>BBraun</td>
			<td>4206096</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ComboMap system</td>
			<td>Volcano-Philips</td>
			<td>Model No. 6800 (Powers Up)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ComboWire XT Guide Wire</td>
			<td>Volcano-Philips</td>
			<td>9515</td>
			<td>Doppler guidewire</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diagnostic catheter</td>
			<td>Boston scientific</td>
			<td>34356-661</td>
			<td>H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diagnostic catheter</td>
			<td>Boston scientific</td>
			<td>34356-686</td>
			<td>H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter</td>
			<td>Terumo</td>
			<td>NC-F863A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Intracoronary NTG</td>
			<td>hameln pharma gmbh</td>
			<td>RVG 119982</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lidocaine HCL</td>
			<td>Fresenius Kabi</td>
			<td>RVG 51673</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Miochol-E Acetylcholine chloride</td>
			<td>Bausch &#38; Lomb</td>
			<td>NDC 240208-539-20</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sheath Radialis</td>
			<td>Teleflex</td>
			<td>AA15611S</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe- 10 mL</td>
			<td>BBraun</td>
			<td>4606108V</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Visipaque</td>
			<td>GE Healthcare</td>
			<td>RVG 17665</td>
			<td>Iodixanol injectable contrast medium</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

acetylcholine re-challenge after intracoronary nitroglycerine administration

Ein Koronararterienspasmus (CAS) kann bei einem großen Teil der Patienten mit rezidivierender Angina pectoris mit nicht-obstruktiver koronarer Herzkrankheit (ANOCA) mit Hilfe von Acetylcholin (ACh)-Spasm-Provokationstests diagnostiziert werden. CAS kann weiter in verschiedene Subtypen unterteilt werden (z. B. fokaler, diffuser epikardialer oder mikrovaskulärer Spasmus), jeder mit unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen, die eine maßgeschneiderte medikamentöse Behandlung erfordern können. Die Evidenz für die Rolle von Nitraten bei jedem CAS-Subtyp fehlt, und die Wirksamkeit kann von Patient zu Patient variieren. Um patientenspezifisch beurteilen zu können, ob Nitroglycerin (NTG) induzierbare Krämpfe verhindern kann, kann die vasospastische ACh-Dosis nach NTG-Verabreichung im Rahmen des Spasmus-Provokationstests erneut verabreicht werden. Die präventive Wirkung von NTG wird durch die Bewertung von Verbesserungen des Schweregrads der induzierten Symptome, ischämische EKG-Veränderungen und durch Neubewertung der Lokalisation und Art des Spasmus in der Angiographie beurteilt. Diese Technik kann daher verwendet werden, um die Nitratreagibilität auf Patientenebene zu beurteilen und gleichzeitig bestehende mikrovaskuläre Spasmen bei Patienten mit epikardialen Spasmen zu entlarven, die durch NTG verhindert werden. Die NTG-Rechallenge ermöglicht es daher, die zielgerichtete Therapie des CAS weiter zu steuern und neue Einblicke in den pathophysiologischen Mechanismus hinter vasospastischen Erkrankungen zu liefern.

Die Interpretation des ACh-Tests und die Rechallenge basieren auf Kriterien, die von der COVADIS-Studiengruppe4 definiert wurden. Eine positive Diagnose für CAS ist definiert als (i) Reproduktion der zuvor berichteten Symptome wie Brustschmerzen, Kurzatmigkeit oder andere Symptome und (ii) die Induktion ischämischer EKG-Veränderungen (ST-Streckenhebung oder -depression oder U-Wellen) als Reaktion auf ACh. (Abbildung 2). Es ist daher wichtig, während des gesamten T...

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Acetylcholine Re-Challenge After Intracoronary Nitroglycerine Administration

Dieses Protokoll stellt die Acetylcholin-Rechallenge nach Nitroglycerin als Zusatzverfahren zum Spasmus-Provokationstest dar. Der Zweck dieser Technik ist es, koexistierende mikrovaskuläre Krämpfe bei Patienten mit epikardialen Krämpfen zu entlarven und die Schutzwirkung von Nitroglycerin auf Patientenebene zu bewerten, um die medizinische Therapie zu steuern.

Acetylcholin-Re-Challenge nach intrakoronarer Nitroglycerin-Verabreichung

Coronary artery spasm (CAS) can be diagnosed in a large proportion of patients with recurrent angina with non-obstructive coronary artery disease (ANOCA) ...

Der invasive Koronarfunktionstest ist entscheidend für die Diagnose und Behandlung von koronaren vasomotorischen Störungen. Es hilft bei der Beurteilung der endothelialen koronaren Dysfunktion, des epikardialen Vasospasmus und der mikrovaskulären Angina pectoris. Letzteres besteht aus einer Vasokonstriktion oder einer abnormen Dilatation der Mikrozirkulation.Diese Technik ermöglicht eine sichere Beurteilung der intrakoronaren Verabreichung von Acetylcholin, die verschiedene Endotypen des koronaren Vasospasmus unterscheiden kann. Und schließlich können wir mit der Re-Challenge-Methode Patienten sowohl mit mikrovaskulärer Angina pectoris als auch mit epikardialem Vasospasmus identifizieren. Mischen Sie zunächst 20 Milligramm Acetylcholin mit zwei Millilitern des mit der Packung gelieferten Lösungsmittels.Man fügt einen Milliliter der Acetylcholinlösung zu 499 Millilitern 0,9%igem Natriumchlorid hinzu, um die Stammlösung zu erhalten, die einer Dosierung von 20 Mikrogramm pro Milliliter entspricht. Füllen Sie eine sterile Schale mit 50 Millilitern der Stammlösung. Bereiten Sie unter sterilen Bedingungen fünf 10-Milliliter-Spritzen mit der Stammlösung für die intrakoronare Injektion vor, wie im Textmanuskript beschrieben.Bei der linken Koronararterie positionieren Sie die Spitze des diagnostischen Katheters in der linken Hauptkoronararterie. Bestätigen Sie die Position des Katheters, indem Sie zwei Milliliter des Kontrastmittels injizieren. Injizieren Sie fünf bis zehn Milliliter des Kontrastmittels, um die Herzkranzgefäße in verschiedenen Projektionsansichten sichtbar zu machen.Schließen Sie den Doppler-Führungsdraht an das System an und stellen Sie den Druck auf die Konsole und den Aortendruck auf das hämodynamische System auf Null. Schieben Sie den Doppler-Führungsdraht durch den Führungskatheter in das Ostium der Koronararterie, wobei der Drucksensor des Doppler-Führungsdrahts nur distal an der Spitze des Führungskatheters platziert wird. Nach der Normalisierung wird der Draht über den Mikrokatheter wieder in die proximale oder mittlere LAD eingeführt und erhält ein stabiles Flusssignal.Dokumentieren Sie die Lage des Drahtes mittels Durchleuchtung und schließen Sie eine relevante Epikardialstenose aus. Die erste Spritze mit zwei Mikrogramm Acetylcholin wird durch den Führungsdraht in die linke Koronararterie verabreicht. Injizieren Sie dies in 60 Sekunden, während Sie das EKG, die APV und die Symptome des Patienten kontinuierlich überwachen.Nach dem Spülen des restlichen Acetylcholins im Führungsdraht werden 10 Milliliter Kontrastmittel in den Katheter injiziert. Setzen Sie ein Lesezeichen und drucken Sie ein 12-Kanal-EKG nach jeder Dosis Acetylcholin oder wenn die Symptome oder EKG-Veränderungen des Patienten auftreten. Wenn die diagnostischen Kriterien nicht erfüllt sind, ist die zweite Spritze mit 20 Mikrogramm Acetylcholin wie vorgezeigt zu verabreichen.Machen Sie zwischen jeder Dosis eine Pause von drei Minuten. Injizieren Sie 10 Milliliter kontrastierendes Reagenz wie gezeigt. Wenn die diagnostischen Kriterien nach der zweiten Dosis nicht erfüllt sind, wird die dritte Spritze mit 100 Mikrogramm Acetylcholin verabreicht.Überwachen Sie die Symptome des Patienten zusammen mit EKG und APV. Injizieren Sie dann 10 Milliliter Kontrastmittelreagenz. Injizieren Sie 200 Mikrogramm intrakoronares NTG in LAD nach dem Test oder wenn schwere Symptome, ischämische EKG-Veränderungen oder epikardiale Krämpfe auftreten.Injizieren Sie innerhalb von 60 Sekunden 10 Milliliter der Spritze mit der Acetylcholindosis, die zuvor den Vasospasmus ausgelöst hat, in die Führung, während das EKG, die APV und die Symptome des Patienten kontinuierlich überwacht werden. Stellen Sie das Zielgefäß in der gleichen Projektion wie in der Baseline-Angiographie nach der 10-Milliliter-Acetylcholin-Dosis ab. Injizieren Sie 200 Mikrogramm intrakoronares NTG in jedes Zielgefäß nach dem Test oder wenn schwere Symptome, ischämische EKG-Verschiebungen oder epikardiale Krämpfe auftreten.Führen Sie eine Koronarangiographie des Zielgefäßes nach einer Minute durch, oder wenn die APV zum Ausgangswert zurückgekehrt ist und keine Symptome vorhanden sind, um eine Umkehrung des Spasmus zu dokumentieren. Die Unterscheidung zwischen epikardialen und mikrovaskulären Spasmen wurde getroffen, indem die koronare Durchmesserreduktion als Reaktion auf die krampfauslösende Dosis und NTG verglichen wurde. Die im Ruhezustand durchgeführte Koronarangiographie zeigte keine signifikante Lumenreduktion der LAD.Bei der vierten Dosis von Acetylcholin trat eine epikardiale Lumenreduktion zusammen mit EKG-Veränderungen und erkennbaren Symptomen auf und erfüllte daher die diagnostischen Kriterien für einen epikardialen Vasospasmus. Wenn die Koronararterie nach intrakoronarer Verabreichung von NTG erneut herausgefordert wurde, trat eine gewisse Vasokonstriktion auf, obwohl nicht mehr als 90 % Lumenreduktion beobachtet wurde und die Schwere der anginalen Beschwerden reduziert wurde. Bei der vierten Dosis verursacht die epikardiale Vasokonstriktion sehr hohe APV-Werte, während die präventive Wirkung von NTG niedrigere APV-Werte verursacht, da sich die epikardiale Koronararterie nicht verengt.Die Erzielung eines visuellen analogen Skalenwerts während der Durchführung einer Acetylcholin-Re-Challenge kann sich als hilfreich erweisen, um die Verbesserung der Symptome zu quantifizieren. Die Verbesserung der APV und der provozierten ischämischen EKG-Veränderungen sowie der Schweregrad der Vasokonstriktion in der Angiographie können als objektives Maß für die präventive Wirkung von NTG hilfreich sein. Die kontinuierliche Beurteilung des Dopplerflusses lieferte wertvolle Informationen während der Spasmusprovokation.Es bot eine Sicherheitsfunktion, da Flussänderungen oft vor EKG-Änderungen auftraten. Mit dieser Technik können wir Patienten mit Angina pectoris aufgrund vasomotorischer Störungen identifizieren und die zugrunde liegenden Mechanismen wie koronare endotheliale Dysfunktion, Koronararterienspasmus und mikrovaskuläre Angina pectoris aufdecken.

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