Name: acetylcholine re-challenge after intracoronary nitroglycerine administration
Uploaded: 2022-04-04T13:00:00
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O teste intracoronário de ACh foi aprovado pelo comitê de ética local do Centro Médico Acadêmico, e o protocolo segue as diretrizes da UMC de Amsterdã para pesquisa em humanos.
1. Preparação da solução-mãe de ACh
<ol><li>Misturar os 20 mg de ACh com os 2 ml de solvente fornecidos com a embalagem (Tabela de Materiais).</li>
	<li>Adicionar 1 ml da solução de ACh a 499 ml de NaCl a 0,9% para criar a solução-stock, correspondendo a uma dose de 20 ...

<ol>
	<li>Knuuti, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=2019+ESC+Guidelines+for+the+diagnosis+and+management+of+chronic+coronary+syndromes.">2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes.</a> European Heart Journal. 41 (3), 407-477 (2020).</li><li>JCS Joint Working Group. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Guidelines+for+diagnosis+and+treatment+of+patients+with+vasospastic+angina+(Coronary+Spastic+Angina)+(JCS+2013).">Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013).</a> Circulation Journal: Official Journal of the Japanese Circulation Society. 78 (11), 2779-2801 (2014).</li><li>Ong, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=International+standardization+of+diagnostic+criteria+for+microvascular+angina.">International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina.</a> International Journal of Cardiology. 250, 16-20 (2018).</li><li>Beltrame, J. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=International+standardization+of+diagnostic+criteria+for+vasospastic+angina.">International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina.</a> European Heart Journal. 38 (33), 2565-2568 (2017).</li><li>Ford, T. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=1-Year+Outcomes+of+angina+management+guided+by+invasive+coronary+function+testing+(CorMicA).">1-Year Outcomes of angina management guided by invasive coronary function testing (CorMicA).</a> JACC: Cardiovascular Interventions. 13 (1), 33-45 (2020).</li><li>Bairey Merz, C. N., Pepine, C. J., Walsh, M. N., Fleg, J. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ischemia+and+no+obstructive+coronary+artery+disease+(INOCA):+Developing+evidence-based+therapies+and+research+agenda+for+the+next+decade.">Ischemia and no obstructive coronary artery disease (INOCA): Developing evidence-based therapies and research agenda for the next decade.</a> Circulation. 135 (11), 1075-1092 (2017).</li><li>Sun, H., Fukumoto, Y., Ito, A., Shimokawa, H., Sunagawa, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Coronary+microvascular+dysfunction+in+patients+with+microvascular+angina:+analysis+by+TIMI+frame+count.">Coronary microvascular dysfunction in patients with microvascular angina: analysis by TIMI frame count.</a> Journal of Cardiovascular Pharmacology. 46 (5), 622-626 (2005).</li><li>Kiyooka, T., Kobayashi, Y., Ikari, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+case+of+vasospastic+angina+in+which+the+ergonovine+provocation+test+with+intracoronary+isosorbide+dinitrate+and+nicorandil+was+effective+in+the+diagnosis+of+microvascular+spasm.">A case of vasospastic angina in which the ergonovine provocation test with intracoronary isosorbide dinitrate and nicorandil was effective in the diagnosis of microvascular spasm.</a> Cardiovascular Intervention and Therapeutics. 29 (4), 344-349 (2014).</li><li>Takahashi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+impact+of+chronic+nitrate+therapy+in+patients+with+vasospastic+angina:+multicentre+registry+study+of+the+Japanese+coronary+spasm+association.">Prognostic impact of chronic nitrate therapy in patients with vasospastic angina: multicentre registry study of the Japanese coronary spasm association.</a> European Heart Journal. 36 (4), 228-237 (2015).</li><li>Ferrari, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Expert+consensus+document:+A+'diamond'+approach+to+personalized+treatment+of+angina.">Expert consensus document: A 'diamond' approach to personalized treatment of angina.</a> Nature Reviews Cardiology. 15 (2), 120-132 (2018).</li><li>Redfield, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Isosorbide+mononitrate+in+heart+failure+with+preserved+ejection+fraction.">Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction.</a> The New England Journal of Medicine. 373 (24), 2314-2324 (2015).</li><li>Seitz, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Acetylcholine+rechallenge:+A+first+step+towards+tailored+treatment+in+patients+with+coronary+artery+spasm.">Acetylcholine rechallenge: A first step towards tailored treatment in patients with coronary artery spasm.</a> Journal of the American College of Cardiology: Cardiovascular Interventions. 15 (1), 65-75 (2022).</li><li>Crea, F., Lanza, G. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Treatment+of+microvascular+angina:+The+need+for+precision+medicine.">Treatment of microvascular angina: The need for precision medicine.</a> European Heart Journal. 37 (19), 1514-1516 (2016).</li><li>Ong, P., Athanasiadis, A., Sechtem, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intracoronary+acetylcholine+provocation+testing+for+assessment+of+coronary+vasomotor+disorders.">Intracoronary acetylcholine provocation testing for assessment of coronary vasomotor disorders.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (114), e54295 (2016).</li><li>Han, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Impact+of+multi-vessel+vasospastic+angina+on+cardiovascular+outcome.">Impact of multi-vessel vasospastic angina on cardiovascular outcome.</a> Atherosclerosis. 281, 107-113 (2019).</li><li>Feenstra, R. G. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Principles+and+pitfalls+in+coronary+vasomotor+function+testing.">Principles and pitfalls in coronary vasomotor function testing.</a> EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. , (2021).</li><li>Seitz, A., Beck, S., Pereyra, V. M., Bekeredjian, R., Sechtem, U., Ong, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Testing+acetylcholine+followed+by+adenosine+for+invasive+diagnosis+of+coronary+vasomotor+disorders.">Testing acetylcholine followed by adenosine for invasive diagnosis of coronary vasomotor disorders.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (168), e62134 (2021).</li></ol>

A utilidade da ACh após reprovocação com NTG mostrou-se dupla: (1) desmascarar a coexistência de espasmo microvascular em pacientes com espasmo epicárdico e (2) avaliar a eficácia preventiva de NTG em nível por paciente, a fim de orientar a terapia medicamentosa12. Independentemente do resultado do teste de provocação de espasmo, NTG intracoronária é sempre administrada rotineiramente no vaso-alvo após o teste ou quando ocorrem sintomas graves, alterações isquêmicas no ECG ou espasm...

O espasmo da artéria coronária (EAC) pode ser diagnosticado em grande parte dos pacientes com angina recorrente e doença arterial coronariana não obstrutiva (ANOCA) por meio do teste de provocação de espasmo com acetilcolina (ACh)1,2,3,4. O recente estudo CorMicA demonstrou que a identificação e o tratamento concomitante personalizado da CAS melhoram persistentemente a qualidade de vida do paciente e reduzem a carga da angina5. Usualmente, uma vez diagnosticada, a CAS é considerada uma doença distinta e tratada com medicação antivasoespástica, como antagonistas de cálcio enitratos1. No entanto, a CAS pode ser dividida em diferentes subtipos com diferentes mecanismos fisiopatológicos que podem exigir tratamento medicamentosoindividualizado 6. A CAS pode ocorrer em nível epicárdico, focal ou difusamente, em todas as artérias coronárias epicárdicas ou em nível microvascular. A primeira é definida como angina vasoespástica (AVE) e a segunda como angina microvascular (AVM) devido a espasmo microvascular de acordo com o grupo de estudo VAsomotor DESordens Cromossódicas (COVADIS)3,4. Além disso, combinações de endotipos de CAS podem coexistir que podem complicar ainda mais o tratamento individualizado. Isso é especialmente importante, pois a ocorrência de espasmo microvascular pode ser mascarada durante a provocação do espasmo quando ocorre um espasmo epicárdico simultâneo.
Como consequência, o tratamento desses pacientes na prática clínica pode ser complicado e inicia um período de tratamento baseado em tentativa e erro com vários medicamentos antivasoespásticos ou antianginosos. Os nitratos, em particular, são frequentemente iniciados como tratamento de primeira linha na forma de curta duração como medicação de resgate para ataques anginosos agudos ou na forma de ação prolongada como terapia de manutenção. As evidências por trás do papel dos nitratos no cenário de cada subtipo de CAS são escassas, e a efetividade pode variar em uma base por paciente. Especialmente no caso de espasmo epicárdico distal microvascular ou difuso, o efeito das NTG é controverso7,8. Além disso, a eficácia terapêutica do tratamento crônico com NTG deve ser ponderada contra potenciais efeitos colaterais, como cefaleias intensas e piora da capacidade de exercício 9,10,11.
Recentemente, Seitz e col. demonstraram a utilidade clínica da técnica de redesafio com ACh após a administração de NTG como procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo12. Isso é realizado após um teste de provocação de espasmo positivo, readministrando a dose vasoespástica de ACh de maneira semelhante à própria dose vasoespástica 3 minutos após a administração de NTG. Para tanto, os critérios da COVADIS são revisitados para avaliar o efeito preventivo das NTG, por exemplo, melhora dos sintomas, alterações isquêmicas no ECG e reavaliação do local e modo de espasmo pela angiografia 3,4. Além disso, a prevenção do espasmo epicárdico durante o reteste de provocação pode desmascarar a coexistência de espasmo microvascular.
O objetivo do reteste após NTG, portanto, é duplo: (1) avaliar o efeito preventivo do NTG na recorrência de espasmo em um nível por paciente, a fim de melhorar os resultados clínicos e adequar o tratamento imediatamente após o diagnóstico que é feito durante a provocação do espasmo e (2) avaliar a coexistência de espasmo microvascular em pacientes com espasmo da artéria coronária epicárdica10, 13º.
Uma publicação anterior de Ong et al., cobriu extensivamente o teste de provocação de espasmo14. Em nosso instituto, utilizamos uma variação desse protocolo em que as dosagens de ACh são administradas em 60 s ao invés de 20 s. O objetivo deste artigo é descrever o reteste de NTG como um procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo de ACh. Essa técnica pode ser realizada com cada tipo de protocolo, como demonstrado por Seitz et al., uma vez que os resultados do reteste NTG não diferiram entre os centros participantes que utilizaram protocolos diferentes.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Cannula (various manufacturers)</td>
			<td>BBraun</td>
			<td>4206096</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ComboMap system</td>
			<td>Volcano-Philips</td>
			<td>Model No. 6800 (Powers Up)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ComboWire XT Guide Wire</td>
			<td>Volcano-Philips</td>
			<td>9515</td>
			<td>Doppler guidewire</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diagnostic catheter</td>
			<td>Boston scientific</td>
			<td>34356-661</td>
			<td>H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diagnostic catheter</td>
			<td>Boston scientific</td>
			<td>34356-686</td>
			<td>H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter</td>
			<td>Terumo</td>
			<td>NC-F863A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Intracoronary NTG</td>
			<td>hameln pharma gmbh</td>
			<td>RVG 119982</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lidocaine HCL</td>
			<td>Fresenius Kabi</td>
			<td>RVG 51673</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Miochol-E Acetylcholine chloride</td>
			<td>Bausch &#38; Lomb</td>
			<td>NDC 240208-539-20</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sheath Radialis</td>
			<td>Teleflex</td>
			<td>AA15611S</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe- 10 mL</td>
			<td>BBraun</td>
			<td>4606108V</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Visipaque</td>
			<td>GE Healthcare</td>
			<td>RVG 17665</td>
			<td>Iodixanol injectable contrast medium</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

acetylcholine re-challenge after intracoronary nitroglycerine administration

O espasmo da artéria coronária (CAS) pode ser diagnosticado em uma grande proporção de pacientes com angina recorrente com doença arterial coronariana não obstrutiva (ANOCA) usando o teste de provocação de espasmo de acetilcolina (ACh). A CAS pode ainda ser dividida em diferentes subtipos (por exemplo, espasmo focal, epicárdico difuso ou microvascular), cada um com diferentes mecanismos fisiopatológicos que podem exigir tratamento medicamentoso personalizado. As evidências por trás do papel dos nitratos no cenário de cada subtipo de CAS são escassas, e a efetividade pode variar em uma base por paciente. A fim de avaliar em um nível por paciente se a nitroglicerina (NTG) pode prevenir espasmo induzível, a dose vasoespástica de ACh pode ser readministrada após a administração de NTG como parte do teste de provocação de espasmo. O efeito preventivo do NTG é avaliado avaliando a melhora na gravidade dos sintomas induzidos, alterações isquêmicas no ECG e reavaliando o local e o modo de espasmo na angiografia. Essa técnica pode, portanto, ser usada para avaliar a responsividade ao nitrato em um nível por paciente e desmascarar o espasmo microvascular coexistente em pacientes com espasmo epicárdico que é prevenido com NTG. O redesafio NTG, portanto, permite orientar ainda mais a terapia-alvo para CAS e fornecer novos insights sobre o mecanismo fisiopatológico por trás dos distúrbios vasoespásticos.

A interpretação do teste ACh e do reteste de provocação são baseados em critérios definidos pelo grupo de estudo COVADIS4. Um diagnóstico positivo para CAS é definido como (i) reprodução dos sintomas relatados anteriormente, como dor torácica, falta de ar ou outros sintomas e (ii) indução de alterações isquêmicas no ECG (supradesnivelamento ou depressão do segmento ST ou ondas U) em reação à HAC. (Figura 2). Portanto, é importante registrar um ECG...

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Acetylcholine Re-Challenge After Intracoronary Nitroglycerine Administration

Este protocolo apresenta o redesafio com acetilcolina após nitroglicerina como um procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo. O objetivo dessa técnica é desmascarar o espasmo microvascular coexistente em pacientes com espasmo epicárdico e avaliar a eficácia protetora da nitroglicerina em um nível por paciente para orientar a terapia medicamentosa.

Re-desafio de acetilcolina após administração intracoronária de nitroglicerina

Coronary artery spasm (CAS) can be diagnosed in a large proportion of patients with recurrent angina with non-obstructive coronary artery disease (ANOCA) ...

O teste invasivo de função coronariana é fundamental para o diagnóstico e tratamento das doenças vasomotoras coronarianas. Auxilia na avaliação da disfunção coronariana endotelial, vasoespasmo epicárdico e angina microvascular. Este último compreende uma vasoconstrição da dilatação anormal da microcirculação.Essa técnica permite a avaliação segura da administração intracoronária de acetilcolina que pode distinguir diferentes endotipos de vasoespasmo coronariano. E, finalmente, com o uso do método de re-provocação, podemos identificar pacientes com angina microvascular e vasoespasmo epicárdico. Comece misturando 20 miligramas de acetilcolina com dois mililitros do solvente fornecido com a embalagem.Adicione um mililitro da solução de acetilcolina a 499 mililitros de cloreto de sódio a 0,9% para criar a solução-mãe correspondente a uma dosagem de 20 microgramas por mililitro. Encha um prato estéril com 50 mililitros da solução-mãe. Em condições estéreis, preparar cinco seringas de 10 mililitros usando a solução estoque para a injeção intracoronária, conforme descrito no manuscrito do texto.Para a artéria coronária esquerda, posicionar a ponta do cateter diagnóstico no tronco da coronária esquerda. Confirme a posição do cateter injetando dois mililitros do meio de contraste. Injetar de cinco a dez mililitros do meio de contraste para visualizar as artérias coronárias em diferentes incidências de projeção.Conecte o fio-guia do Doppler ao sistema e zere a pressão no console e a pressão aórtica no sistema hemodinâmico. Avançar o fio-guia do Doppler através do cateter-guia para o óstio da artéria coronária com o sensor de pressão do fio-guia do Doppler colocado distalmente à ponta do cateter-guia. Após a normalização, reintroduza o fio através do microcateter na DA proximal ou média e adquira um sinal de fluxo estável.Documente a posição do fio usando fluoroscopia e exclua qualquer estenose epicárdica relevante. Administrar a primeira seringa contendo dois microgramas de acetilcolina na artéria coronária esquerda através do fio-guia. Injete-o em 60 segundos enquanto monitora continuamente o ECG, a VPA e os sintomas do paciente.Após lavar a acetilcolina restante no fio-guia, injetar 10 mililitros de reagente de contraste no cateter. Marque e imprima um ECG de 12 derivações após cada dose de acetilcolina, ou quando os sintomas do paciente ou alterações no ECG ocorrerem. Se os critérios diagnósticos não forem preenchidos, administrar a segunda seringa contendo 20 microgramas de acetilcolina, conforme demonstrado.Faça uma pausa de três minutos entre cada dose. Injetar 10 mililitros de reagente contrastante conforme demonstrado. Se os critérios diagnósticos não forem cumpridos após a segunda dose, administrar a terceira seringa contendo 100 microgramas de acetilcolina.Monitorar os sintomas do paciente juntamente com ECG e APV. Em seguida, injete 10 mililitros de reagente contrastante. Injetar 200 microgramas de NTG intracoronário na LAD após o teste, ou quando ocorrerem sintomas graves, alterações isquêmicas no ECG ou espasmos epicárdicos.Injetar 10 mililitros da seringa contendo a dose de acetilcolina que previamente induziu vasoespasmo na guia em 60 segundos, monitorando continuamente o ECG, a VPA e os sintomas do paciente. Imagem do vaso-alvo na mesma projeção feita na angiografia basal após a dose de 10 mililitros de acetilcolina. Injetar 200 microgramas de NTG intracoronário em cada vaso-alvo após o teste ou quando ocorrerem sintomas graves, desvios isquêmicos no ECG ou espasmo epicárdico.Realizar angiografia coronariana do vaso-alvo após um minuto, ou quando a VPA tiver retornado aos valores basais e não houver sintomas presentes para documentar a reversão do espasmo. A distinção entre espasmos epicárdicos e microvasculares foi feita comparando-se a redução do diâmetro coronariano em reação à dose provocadora de espasmo e NTG. A cineangiocoronariografia realizada em repouso não mostrou redução significativa da luz da DA.Na quarta dose de acetilcolina, a redução da luz epicárdica ocorreu juntamente com alterações eletrocardiográficas e sintomas reconhecíveis, preenchendo, portanto, os critérios diagnósticos para vasoespasmo epicárdico. Quando a artéria coronária foi novamente desafiada após a administração intracoronária de NTG, ocorreu alguma vasoconstrição, embora não tenha sido observada redução superior a 90% do lúmen e a gravidade das queixas anginosas foi reduzida. Na quarta dose, a vasoconstrição epicárdica causa valores muito elevados de VPA, enquanto o efeito preventivo do NTG causa valores mais baixos de VPA, pois a artéria coronária epicárdica não se contrai.A obtenção de um escore na escala analógica visual durante a realização de um reteste de acetilcolina pode ser útil para quantificar a melhora dos sintomas. A melhora da VPA e as alterações isquêmicas provocadas no ECG e a gravidade da vasoconstrição na angiografia podem ajudar como uma medida objetiva sobre o efeito preventivo do NTG. A avaliação contínua do fluxo Doppler forneceu informações valiosas durante a provocação do espasmo.Forneceu um recurso de segurança, pois as alterações de fluxo frequentemente ocorriam antes das alterações no ECG. Com o uso dessa técnica, podemos identificar pacientes com angina pectoris devido a distúrbios vasomotores e revelar os mecanismos subjacentes, como disfunção endotelial coronariana, espasmo da artéria coronária e angina microvascular.

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