Name: self-administration of drugs in mouse models of feeding and obesity
Uploaded: 2021-06-08T15:00:00
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Diese Arbeit wurde durch den National Institutes of Health Grant R01DK117872 an OO und das Larry L Hillblom Foundation Fellowship an RCZ unterstützt.

Alle Verfahren mit tierischen Probanden wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) an der University of California, San Diego, genehmigt.
1. Herstellung des Droge-Erdnussbutter-Pellets
<ol><li>Berechnen Sie die Menge an Medikament, die benötigt wird, um die gewünschte Dosis des Arzneimittels in einem Pellet Erdnussbutter herzustellen, und skalieren Sie auf die Größe der Charge, die für ein Experiment erforderlich ist. Wichtig ist, dass Pellets je nach Arzneimittelsta...

<ol>
	<li>de Meijer, V. E., Le, H. D., Meisel, J. A., Puder, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Repetitive+orogastric+gavage+affects+the+phenotype+of+diet-induced+obese+mice.">Repetitive orogastric gavage affects the phenotype of diet-induced obese mice.</a> Physiology and Behavior. 100 (4), 387-393 (2010).</li><li>Perez-Gomez, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+phenotypic+Caenorhabditis+elegans+screen+identifies+a+selective+suppressor+of+antipsychotic-induced+hyperphagia.">A phenotypic Caenorhabditis elegans screen identifies a selective suppressor of antipsychotic-induced hyperphagia.</a> Nature Communications. 9 (1), 5272 (2018).</li><li>Corbett, A., McGowin, A., Sieber, S., Flannery, T., Sibbitt, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+method+for+reliable+voluntary+oral+administration+of+a+fixed+dosage+(mg/kg)+of+chronic+daily+medication+to+rats.">A method for reliable voluntary oral administration of a fixed dosage (mg/kg) of chronic daily medication to rats.</a> Laboratory Animal. 46 (4), 318-324 (2012).</li><li>Teixeira-Santos, L., Albino-Teixeira, A., Pinho, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+alternative+method+for+oral+drug+administration+by+voluntary+intake+in+male+and+female+mice.">An alternative method for oral drug administration by voluntary intake in male and female mice.</a> Laboratory Animal. 55 (1), 76-80 (2021).</li><li>Zhang, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Method+for+voluntary+oral+administration+of+drugs+in+mice.">Method for voluntary oral administration of drugs in mice.</a> STAR Protocols. 2 (1), 100330 (2021).</li><li>Cope, M. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Risperidone+alters+food+intake,+core+body+temperature,+and+locomotor+activity+in+mice.">Risperidone alters food intake, core body temperature, and locomotor activity in mice.</a> Physiology and Behaviour. 96 (3), 457-463 (2009).</li><li>Barton, B. B., Segger, F., Fischer, K., Obermeier, M., Musil, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Update+on+weight-gain+caused+by+antipsychotics:+a+systematic+review+and+meta-analysis.">Update on weight-gain caused by antipsychotics: a systematic review and meta-analysis.</a> Expert Opinion in Drug Safety. 19 (3), 295-314 (2020).</li><li>Cope, M. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Antipsychotic+drug-induced+weight+gain:+development+of+an+animal+model.">Antipsychotic drug-induced weight gain: development of an animal model.</a> International Journal of Obesity. 29 (6), 607-614 (2005).</li><li>Domecq, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+review:+Drugs+commonly+associated+with+weight+change:+a+systematic+review+and+meta-analysis.">Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis.</a> Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 100 (2), 363-370 (2015).</li><li>Wei, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dopamine+D2+receptor+signaling+modulates+pancreatic+beta+cell+circadian+rhythms.">Dopamine D2 receptor signaling modulates pancreatic beta cell circadian rhythms.</a> Psychoneuroendocrinology. 113, 104551 (2020).</li></ol>

Bei der Durchführung dieses Protokolls ist es wichtig, die Genauigkeit der Messungen der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts sowie den Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung während der gesamten Studie einzuhalten. Während diese Selbstverabreichungsmethode eine signifikante Trainingsphase erfordert, ist dies besonders wichtig, um die Mäuse an die Neuheit der Erdnussbutter zu gewöhnen und sicherzustellen, dass Mäuse das Medikament zum gegebenen Zeitpunkt konsumieren. Einmal etabliert, bietet es auch eine groß...

Ziel dieser Methode ist es, Medikamente über ein nicht-invasives, minimal belastendes Verfahren in Mäuse zu verenden. Präklinische Studien an Mäusen beruhen oft auf stressigen, invasiven Verabreichungswegen, die erhebliche Auswirkungen auf die Stoffwechselparameter haben können. Zum Beispiel kann eine sich wiederholende tägliche orale Gavage die Kalorienaufnahme und Gewichtszunahme bei Mäusen signifikant verringern1. Darüber hinaus kann mundgemäß technisch anspruchsvoll sein und hat das Potenzial, Verletzungen zu verursachen. Alternativ können Mäuse Verbindungen selbst verabreichen, die in ihrer Nahrung gemischt oder in ihrem Trinkwasser gelöst sind 2. Dieser Ansatz hat jedoch eine große Einschränkung, die darin besteht, dass er auf dem natürlichen circadianen Timing der Nahrungs- oder Wasseraufnahme beruht. Darüber hinaus kann die Arzneimittelstabilität oder Löslichkeit in Wasser bei chronischer Energetischkeit auf diese Weise ein großes Problem sein. Um diese Einschränkungen zu überwinden, können Medikamente mit sehr schmackhaften Lebensmitteln wie Keksteig 3,Gelee 4,5 oder Erdnussbutter 6 gemischtwerden,um die Selbstverabreichung bei Mäusen zu einem bestimmten Zeitpunkt zu fördern. Dieser Ansatz hat den Vorteil, dass die Medikamentenabgabe mit minimalem Stress im Vergleich zu einer Injektion oder einem täglichen Gavage erleichtert wird1. Dieses Verfahren kann angepasst werden, um eine Vielzahl von Medikamenten an Mäuse zu liefern. Dieses Protokoll demonstriert den Prozess der Arzneimittelzubereitung, des Trainings, gefolgt von der Verabreichung von Medikamenten in sehr schmackhaften Lebensmitteln. Als Beispiel wird diese Methode verwendet, um das Antipsychotikum Risperidon an weibliche C57BL / 6J-Mäuse zu verabreichen. Es ist bekannt, dass Risperidon bei Patienten 7 starke hyperphagische und Gewichtszunahmeeffekte hat, die bei Nagetieren gut modelliert sind 6,8. Dieses Verabreichungssystem ermöglicht ein hochgradig translationales Modell, mit dem eine Vielzahl von Medikamenten und ihre Auswirkungen auf Wege zur Regulierung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts untersucht werden könnten 9.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>C57B6/J mice</td>
			<td>Jackson Labs, Sacramento, CA, USA</td>
			<td>664</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>corticosterone pellet mold</td>
			<td>Ted Pella Inc, Redding, CA, USA</td>
			<td>106A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mouse igloo</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>89067-850</td>
			<td>cage enrichment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>peanut butter</td>
			<td>Jif Peanut Butter, Orrville, OH, USA</td>
			<td></td>
			<td>Creamy peanut butter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>pestle and mortar</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>470148-960</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>risperidone</td>
			<td>Patriot Pharmaceuticals, Horsham, PA, USA</td>
			<td>50458-593-50</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>rodent chow</td>
			<td>LabDiet, St. Louis, MO, USA</td>
			<td>5001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>weigh boat</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>10803-148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>weighing scale</td>
			<td>Mettler Toledo, Greifensee, Switzerland</td>
			<td>MS104TS</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wypall paper X60</td>
			<td>Kimberly-Clark, Corinth, MS, USA</td>
			<td>34865-05</td>
			<td>absorbent paper bedding</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

self-administration of drugs in mouse models of feeding and obesity

Präklinische Studien an Mäusen stützen sich oft auf invasive Protokolle wie Injektionen oder Mundgavage, um Medikamente zu verabreichen. Diese stressigen Verabreichungswege haben signifikante Auswirkungen auf wichtige Stoffwechselparameter wie Nahrungsaufnahme und Körpergewicht. Obwohl eine attraktive Option, dies zu umgehen, darin besteht, das Medikament in Nagetiernahrung zu verbinden oder in Wasser aufzulösen, haben diese Ansätze auch Einschränkungen, da sie von der Arzneimittelstabilität bei Raumtemperatur für längere Zeit, der Löslichkeit des Arzneimittels in Wasser und der Dosierung stark vom Zeitpunkt der Nahrungs- oder Wasseraufnahme beeinflusst werden. Die ständige Verfügbarkeit des Medikaments schränkt auch die translationale Relevanz für die Verabreichung von Medikamenten an Patienten ein. Um diese Einschränkungen zu überwinden, können Medikamente mit sehr schmackhaften Lebensmitteln wie Erdnussbutter gemischt werden, so dass Mäuse Verbindungen selbst verabreichen können. Mäuse konsumieren das Medikament/Erdnussbutter-Pellet zuverlässig und reproduzierbar in kurzer Zeit. Dieser Ansatz ermöglicht einen Verabreichungsansatz mit minimalem Stress im Vergleich zu einer Injektion oder einem Gavage. Dieses Protokoll demonstriert den Ansatz der Arzneimittelzubereitung, der Akklimatisierung von Tieren an die Placeboabgabe und der Arzneimittelabgabe. Die Implikationen dieses Ansatzes werden in Studien im Zusammenhang mit dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung und dem circadianen Rhythmus diskutiert.

In dem hier vorgestellten Beispiel wurde Erdnussbutter verwendet, um Risperidon 14 Tage lang täglich an Mäuse zu liefern.
Diese Studie zeigt, dass die chronische Abgabe von Risperidon über diese Methode eine hochreproduzierbare Erhöhung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts im Vergleich zur Kontrolle ermöglicht (Abbildung 1a, b). Darüber hinaus führt diese Verabreichungsmethode zu sehr konsistenten Daten im Vergleich zu alternativen,...

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Self-Administration of Drugs in Mouse Models of Feeding and Obesity

Das übergeordnete Ziel dieses Verfahrens ist es, eine Methode zur Selbstverabreichung von Medikamenten zu beschreiben, die in Mausmodellen für Fütterung und Fettleibigkeit verwendet werden kann.

Selbstverabreichung von Medikamenten in Mausmodellen von Fütterung und Fettleibigkeit

Preclinical studies in mice often rely on invasive protocols, such as injections or oral gavage, to deliver drugs. These stressful routes of ...

Präklinische Studien an Mäusen beruhen oft auf invasiver Medikamentenabgabe wie Injektionen oder mundeigenem Gavage, die erhebliche Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht haben können. Um diese Einschränkungen zu überwinden, können Medikamente mit sehr schmackhaften Lebensmitteln wie Erdnussbutter gemischt werden, so dass Mäuse Verbindungen mit minimalem Stress im Vergleich zu einer Injektion oder einer Gavage selbst verabreichen können. Beginnen Sie mit dem Pulverisieren der Drogentabletten in einem Mörser mit einem Stößel.Wiegen Sie die berechnete Menge Erdnussbutter in einem Wiegeboot auf einer geteerten Waage. Dann schmelzen Sie es über einem Becher mit warmem Wasser und mischen Sie die berechnete Menge des pulverisierten Arzneimittels in die geschmolzene Butter. Wenn sie abgekühlt ist, legen Sie die Erdnussbutter-Drogenmischung in eine Form.Bereiten Sie die Placebo-Pellets mit Erdnussbutter allein auf ähnliche Weise vor. Die Form bei 80 Grad Celsius einfrieren, damit die Erdnussbutter bis zum Gebrauch aushärten kann. Bereiten Sie Standard-Mauskäfige mit einem Futter aus hochabsorbierender Papierbettwäsche und -anreicherung vor, einschließlich Papierhandtüchern und einer Gehäusekuppel.Beherbergen Sie eine einzelne Maus in jedem Käfig. Stellen Sie ad libitum Nahrung und Wasser in den Käfigen zur Verfügung und lassen Sie die Mäuse etwa drei Tage lang an das Gehäuse gewöhnen. Bevor Sie mit dem Training beginnen, fasten Sie die Mäuse für 24 Stunden.Legen Sie am nächsten Tag ein Placebo-Erdnussbutterpellet als Kontrolle an die Wand des Käfigs, etwa 1,5 Zoll von der Basis entfernt. Aufgrund der Neuheit kann es etwa eine Stunde dauern, bis die Maus das Erdnussbutterpellet am ersten Tag eines Versuchs konsumiert. Die chronische Abgabe von Risperidon in Erdnussbutter für 14 Tage ermöglichte eine signifikant höhere tägliche Nahrungsaufnahme und mehr Gewichtszunahme bei C57 schwarzen 6 weiblichen Mäusen im Vergleich zur Kontrolle.Die intraperitoneale Verabreichung von Risperidon in der gleichen Dosierung hatte im Vergleich zur Selbstabgabe in Erdnussbutter keine so robusten Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme oder Gewichtszunahme. Bei der Durchführung dieses Protokolls ist es wichtig, die Genauigkeit der Messungen der Nahrungsaufnahme, des Körpergewichts und des Zeitpunkts der Arzneimittelverabreichung während der gesamten Studie zu berücksichtigen. Zukünftige Anwendungen dieser Technik umfassen die Untersuchung des Zeitpunkts der Medikamentenabgabe auf Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme im Kontext des circadianen Rhythmus und der metabolischen Gesundheit.

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