Name: self-administration of drugs in mouse models of feeding and obesity
Uploaded: 2021-06-08T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Self-Administration of Drugs in Mouse Models of Feeding and Obesity at JoVE.com

Questo lavoro è stato supportato dalla sovvenzione del National Institutes of Health R01DK117872 assegnata a OO e dalla Larry L Hillblom Foundation Fellowship assegnata a RCZ.

Tutte le procedure che coinvolgono soggetti animali sono state approvate dall'Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) dell'Università della California, San Diego.
1. Fare il pellet di burro di arachidi droga
<ol><li>Calcola la quantità di farmaco necessaria per fare la dose desiderata di farmaco in un pellet di burro di arachidi e scala la dimensione del lotto richiesto per un esperimento. È importante sottolineare che i pellet possono essere mantenuti a -80 °C, a seconda del...

<ol>
	<li>de Meijer, V. E., Le, H. D., Meisel, J. A., Puder, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Repetitive+orogastric+gavage+affects+the+phenotype+of+diet-induced+obese+mice.">Repetitive orogastric gavage affects the phenotype of diet-induced obese mice.</a> Physiology and Behavior. 100 (4), 387-393 (2010).</li><li>Perez-Gomez, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+phenotypic+Caenorhabditis+elegans+screen+identifies+a+selective+suppressor+of+antipsychotic-induced+hyperphagia.">A phenotypic Caenorhabditis elegans screen identifies a selective suppressor of antipsychotic-induced hyperphagia.</a> Nature Communications. 9 (1), 5272 (2018).</li><li>Corbett, A., McGowin, A., Sieber, S., Flannery, T., Sibbitt, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+method+for+reliable+voluntary+oral+administration+of+a+fixed+dosage+(mg/kg)+of+chronic+daily+medication+to+rats.">A method for reliable voluntary oral administration of a fixed dosage (mg/kg) of chronic daily medication to rats.</a> Laboratory Animal. 46 (4), 318-324 (2012).</li><li>Teixeira-Santos, L., Albino-Teixeira, A., Pinho, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+alternative+method+for+oral+drug+administration+by+voluntary+intake+in+male+and+female+mice.">An alternative method for oral drug administration by voluntary intake in male and female mice.</a> Laboratory Animal. 55 (1), 76-80 (2021).</li><li>Zhang, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Method+for+voluntary+oral+administration+of+drugs+in+mice.">Method for voluntary oral administration of drugs in mice.</a> STAR Protocols. 2 (1), 100330 (2021).</li><li>Cope, M. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Risperidone+alters+food+intake,+core+body+temperature,+and+locomotor+activity+in+mice.">Risperidone alters food intake, core body temperature, and locomotor activity in mice.</a> Physiology and Behaviour. 96 (3), 457-463 (2009).</li><li>Barton, B. B., Segger, F., Fischer, K., Obermeier, M., Musil, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Update+on+weight-gain+caused+by+antipsychotics:+a+systematic+review+and+meta-analysis.">Update on weight-gain caused by antipsychotics: a systematic review and meta-analysis.</a> Expert Opinion in Drug Safety. 19 (3), 295-314 (2020).</li><li>Cope, M. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Antipsychotic+drug-induced+weight+gain:+development+of+an+animal+model.">Antipsychotic drug-induced weight gain: development of an animal model.</a> International Journal of Obesity. 29 (6), 607-614 (2005).</li><li>Domecq, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+review:+Drugs+commonly+associated+with+weight+change:+a+systematic+review+and+meta-analysis.">Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis.</a> Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 100 (2), 363-370 (2015).</li><li>Wei, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dopamine+D2+receptor+signaling+modulates+pancreatic+beta+cell+circadian+rhythms.">Dopamine D2 receptor signaling modulates pancreatic beta cell circadian rhythms.</a> Psychoneuroendocrinology. 113, 104551 (2020).</li></ol>

Quando si esegue questo protocollo, è importante essere coerenti con l'accuratezza delle misurazioni dell'assunzione di cibo e del peso corporeo e i tempi di somministrazione del farmaco durante lo studio. Mentre questo metodo di auto-somministrazione richiede una fase di allenamento significativa, questo è particolarmente importante per acclimatare i topi alla novità del burro di arachidi e garantire che i topi consumino il farmaco al momento dato. Una volta stabilito, offre anche una grande flessibilità sperimental...

L'obiettivo di questo metodo è quello di fornire farmaci nei topi attraverso una procedura non invasiva e minimamente stressante. Gli studi preclinici sui topi spesso si basano su vie stressanti e invasive di somministrazione del farmaco che possono avere impatti significativi sui parametri metabolici. Ad esempio, il gavage orale giornaliero ripetitivo può ridurre significativamente l'apporto calorico e l'aumento di peso nei topi1. Inoltre, il gavage orale può essere tecnicamente impegnativo e ha il potenziale per causare lesioni. In alternativa, i topi possono auto-somministrare composti che vengono miscelati nel loro cibo o disciolti nella loro acqua potabile 2. Tuttavia, questo approccio ha una limitazione importante, che si basa sui tempi circadiani naturali dell'assunzione di cibo o acqua. Inoltre, la stabilità del farmaco o la solubilità in acqua possono essere problemi importanti se somministrati cronicamente in questo modo. Per superare queste limitazioni, i farmaci possono essere miscelati con alimenti altamente appetibili, come l'impasto per biscotti 3, gelatina 4,5 o burro di arachidi 6 per incoraggiare l'auto-somministrazione nei topi in un momento specificato. Questo approccio ha il vantaggio di facilitare la somministrazione di farmaci con uno stress minimo rispetto a un'iniezione o a un gavage giornaliero1. Questa procedura può essere adattata per fornire un'ampia varietà di farmaci ai topi. Questo protocollo dimostra il processo di preparazione del farmaco, l'addestramento, seguito dalla somministrazione di farmaci in alimenti altamente appetibili. Ad esempio, questo metodo viene utilizzato per somministrare il farmaco antipsicotico risperidone a topi femmina C57BL / 6J. Risperidone è ben noto per avere potenti effetti iperfagici e di aumento di peso nei pazienti 7 che è ben modellato nei roditori 6,8. Questo sistema di somministrazione facilita un modello altamente traslazionale che potrebbe essere utilizzato per studiare un'ampia varietà di farmaci e i loro effetti sui percorsi che regolano l'assunzione di cibo e il peso corporeo 9.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>C57B6/J mice</td>
			<td>Jackson Labs, Sacramento, CA, USA</td>
			<td>664</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>corticosterone pellet mold</td>
			<td>Ted Pella Inc, Redding, CA, USA</td>
			<td>106A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mouse igloo</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>89067-850</td>
			<td>cage enrichment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>peanut butter</td>
			<td>Jif Peanut Butter, Orrville, OH, USA</td>
			<td></td>
			<td>Creamy peanut butter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>pestle and mortar</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>470148-960</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>risperidone</td>
			<td>Patriot Pharmaceuticals, Horsham, PA, USA</td>
			<td>50458-593-50</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>rodent chow</td>
			<td>LabDiet, St. Louis, MO, USA</td>
			<td>5001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>weigh boat</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>10803-148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>weighing scale</td>
			<td>Mettler Toledo, Greifensee, Switzerland</td>
			<td>MS104TS</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wypall paper X60</td>
			<td>Kimberly-Clark, Corinth, MS, USA</td>
			<td>34865-05</td>
			<td>absorbent paper bedding</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

self-administration of drugs in mouse models of feeding and obesity

Gli studi preclinici sui topi spesso si basano su protocolli invasivi, come iniezioni o gavage orali, per portare i farmaci. Queste stressanti vie di somministrazione hanno effetti significativi su importanti parametri metabolici tra cui l'assunzione di cibo e il peso corporeo. Sebbene un'opzione interessante per aggirare questo sia quella di comporre il farmaco nel cibo dei roditori o scioglierlo in acqua, questi approcci hanno anche limitazioni in quanto sono influenzati dalla stabilità del farmaco a temperatura ambiente per lunghi periodi di tempo, dalla solubilità del farmaco in acqua e dal fatto che il dosaggio dipende fortemente dai tempi di assunzione di cibo o acqua. La costante disponibilità del farmaco limita anche la rilevanza traslazionale su come i farmaci vengono somministrati ai pazienti. Per superare queste limitazioni, i farmaci possono essere miscelati con alimenti altamente appetibili, come il burro di arachidi, consentendo ai topi di auto-somministrare composti. I topi consumano in modo affidabile e riproducibile il pellet di burro di droga / arachidi in un breve lasso di tempo. Questo approccio facilita un approccio di consegna con uno stress minimo rispetto a un'iniezione o a un gavage. Questo protocollo dimostra l'approccio della preparazione del farmaco, dell'acclimatazione animale alla consegna del placebo e della somministrazione del farmaco. Le implicazioni di questo approccio sono discusse in studi relativi ai tempi di somministrazione del farmaco e al ritmo circadiano.

Nell'esempio qui presentato, il burro di arachidi è stato usato per consegnare risperidone ai topi ogni giorno per 14 giorni.
Questo studio mostra che la somministrazione cronica di risperidone attraverso questo metodo facilita l'aumento altamente riproducibile dell'assunzione di cibo e del peso corporeo rispetto al controllo (Figura 1a,b). Inoltre, questo metodo di somministrazione si traduce in dati altamente coerenti rispetto ad approcci di co...

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Self-Administration of Drugs in Mouse Models of Feeding and Obesity

L'obiettivo generale di questa procedura è descrivere un metodo per l'auto-somministrazione di farmaci che possono essere utilizzati in modelli murini di alimentazione e obesità.

Auto-somministrazione di farmaci in modelli murini di alimentazione e obesità

Preclinical studies in mice often rely on invasive protocols, such as injections or oral gavage, to deliver drugs. These stressful routes of ...

Gli studi preclinici sui topi spesso si basano sulla somministrazione invasiva di farmaci, come iniezioni o gavage orale che possono avere effetti significativi sull'assunzione di cibo e sul peso corporeo. Per superare queste limitazioni, i farmaci possono essere miscelati con alimenti altamente appetibili come il burro di arachidi, consentendo ai topi di auto-somministrare composti con uno stress minimo rispetto a un'iniezione o a un gavage. Inizia polverizzando le compresse di droga in un mortaio usando un pestello.Pesare la quantità calcolata di burro di arachidi in una barca di pesatura su una bilancia catramata. Quindi, scioglierlo su un becher di acqua tiepida e mescolare la quantità calcolata del farmaco polverizzato nel burro fuso. Una volta raffreddato, posizionare la miscela di farmaci al burro di arachidi in uno stampo.Preparare i pellet placebo con il solo burro di arachidi in modo simile. Congelare lo stampo a 80 gradi Celsius per consentire al burro di arachidi di indurirsi fino all'uso. Preparare gabbie per topi standard con un rivestimento di biancheria da letto e arricchimento in carta altamente assorbente, inclusi asciugamani di carta e una cupola di alloggiamento.Ospita un singolo topo in ogni gabbia. Fornire cibo e acqua ad libitum nelle gabbie e consentire ai topi di acclimatarsi all'alloggiamento per circa tre giorni. Prima di iniziare l'allenamento, digiunare i topi per 24 ore.Il giorno successivo, posizionare un pellet di burro di arachidi placebo come controllo sulla parete della gabbia a circa 1,5 pollici dalla base. A causa della novità, potrebbe essere necessario circa un'ora affinché il topo consumi il pellet di burro di arachidi il primo giorno di una prova. La somministrazione cronica di risperidone nel burro di arachidi per 14 giorni ha facilitato un'assunzione giornaliera di cibo significativamente più elevata e un maggiore aumento di peso nei topi femmina C57 black 6, rispetto al controllo.La somministrazione intraperitoneale di risperidone nello stesso dosaggio non ha avuto effetti così robusti sull'assunzione di cibo o sull'aumento di peso rispetto all'auto-consegna nel burro di arachidi. Quando si esegue questo protocollo, è importante essere coerenti con l'accuratezza delle misurazioni dell'assunzione di cibo, del peso corporeo e dei tempi di somministrazione del farmaco durante lo studio. L'applicazione futura di questa tecnica include gli studi sui tempi di somministrazione del farmaco sull'assunzione di cibo e l'aumento di peso nel contesto del ritmo circadiano e della salute metabolica.

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