Name: self-administration of drugs in mouse models of feeding and obesity
Uploaded: 2021-06-08T15:00:00
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Este trabajo fue apoyado por la subvención R01DK117872 de los Institutos Nacionales de Salud otorgada a OO y la beca de la Fundación Larry L Hillblom otorgada a RCZ.

Todos los procedimientos que involucran sujetos animales han sido aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de la Universidad de California, San Diego.
1. Hacer el pellet de mantequilla de maní
<ol><li>Calcule la cantidad de medicamento necesario para hacer la dosis deseada de medicamento en un pellet de mantequilla de maní y escale al tamaño del lote requerido para un experimento. Es importante destacar que los gránulos se pueden mantener a -80 ° C, de...

<ol>
	<li>de Meijer, V. E., Le, H. D., Meisel, J. A., Puder, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Repetitive+orogastric+gavage+affects+the+phenotype+of+diet-induced+obese+mice.">Repetitive orogastric gavage affects the phenotype of diet-induced obese mice.</a> Physiology and Behavior. 100 (4), 387-393 (2010).</li><li>Perez-Gomez, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+phenotypic+Caenorhabditis+elegans+screen+identifies+a+selective+suppressor+of+antipsychotic-induced+hyperphagia.">A phenotypic Caenorhabditis elegans screen identifies a selective suppressor of antipsychotic-induced hyperphagia.</a> Nature Communications. 9 (1), 5272 (2018).</li><li>Corbett, A., McGowin, A., Sieber, S., Flannery, T., Sibbitt, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+method+for+reliable+voluntary+oral+administration+of+a+fixed+dosage+(mg/kg)+of+chronic+daily+medication+to+rats.">A method for reliable voluntary oral administration of a fixed dosage (mg/kg) of chronic daily medication to rats.</a> Laboratory Animal. 46 (4), 318-324 (2012).</li><li>Teixeira-Santos, L., Albino-Teixeira, A., Pinho, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+alternative+method+for+oral+drug+administration+by+voluntary+intake+in+male+and+female+mice.">An alternative method for oral drug administration by voluntary intake in male and female mice.</a> Laboratory Animal. 55 (1), 76-80 (2021).</li><li>Zhang, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Method+for+voluntary+oral+administration+of+drugs+in+mice.">Method for voluntary oral administration of drugs in mice.</a> STAR Protocols. 2 (1), 100330 (2021).</li><li>Cope, M. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Risperidone+alters+food+intake,+core+body+temperature,+and+locomotor+activity+in+mice.">Risperidone alters food intake, core body temperature, and locomotor activity in mice.</a> Physiology and Behaviour. 96 (3), 457-463 (2009).</li><li>Barton, B. B., Segger, F., Fischer, K., Obermeier, M., Musil, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Update+on+weight-gain+caused+by+antipsychotics:+a+systematic+review+and+meta-analysis.">Update on weight-gain caused by antipsychotics: a systematic review and meta-analysis.</a> Expert Opinion in Drug Safety. 19 (3), 295-314 (2020).</li><li>Cope, M. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Antipsychotic+drug-induced+weight+gain:+development+of+an+animal+model.">Antipsychotic drug-induced weight gain: development of an animal model.</a> International Journal of Obesity. 29 (6), 607-614 (2005).</li><li>Domecq, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+review:+Drugs+commonly+associated+with+weight+change:+a+systematic+review+and+meta-analysis.">Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis.</a> Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 100 (2), 363-370 (2015).</li><li>Wei, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dopamine+D2+receptor+signaling+modulates+pancreatic+beta+cell+circadian+rhythms.">Dopamine D2 receptor signaling modulates pancreatic beta cell circadian rhythms.</a> Psychoneuroendocrinology. 113, 104551 (2020).</li></ol>

Al realizar este protocolo, es importante ser consistente con la precisión de las mediciones de la ingesta de alimentos y el peso corporal y el momento de la administración del medicamento a lo largo del estudio. Si bien este método de autoadministración requiere una fase de entrenamiento significativa, esto es particularmente importante para aclimatar a los ratones a la novedad de la mantequilla de maní y garantizar que los ratones consuman el medicamento en el momento dado. Una vez establecido, también ofrece una...

El objetivo de este método es administrar medicamentos en ratones a través de un procedimiento no invasivo y mínimamente estresante. Los estudios preclínicos en ratones a menudo se basan en rutas estresantes e invasivas de administración de medicamentos que pueden tener un impacto significativo en los parámetros metabólicos. Por ejemplo, la sonda oral diaria repetitiva puede disminuir significativamente la ingesta calórica y el aumento de peso en ratones1. Además, la sonda oral puede ser técnicamente desafiante y tiene el potencial de causar lesiones. Como alternativa, los ratones pueden autoadministrarse compuestos que se mezclan en sus alimentos o se disuelven en su agua potable 2. Sin embargo, este enfoque tiene una limitación importante, que es que se basa en el momento circadiano natural de la ingesta de alimentos o agua. Además, la estabilidad del fármaco o la solubilidad en agua pueden ser problemas importantes cuando se administran crónicamente de esta manera. Para superar estas limitaciones, los medicamentos se pueden mezclar con alimentos altamente sabrosos, como la masa de galletas 3,la jalea 4,5 o la mantequilla de maní 6 para fomentar la autoadministración en ratones en un momento determinado. Este enfoque tiene la ventaja de facilitar la administración de fármacos con un estrés mínimo en comparación con una inyección o una sonda diaria1. Este procedimiento se puede adaptar para administrar una amplia variedad de medicamentos a ratones. Este protocolo demuestra el proceso de preparación de medicamentos, entrenamiento, seguido de la administración de medicamentos en alimentos altamente sabrosos. Como ejemplo, este método se utiliza para administrar el fármaco antipsicótico risperidona a ratones hembra C57BL / 6J. La risperidona es bien conocida por tener potentes efectos hiperfágicos y de aumento de peso en pacientes 7 que está bien modelado en roedores 6,8. Este sistema de administración facilita un modelo altamente traslacional que podría utilizarse para estudiar una amplia variedad de fármacos y sus efectos sobre las vías que regulan la ingesta de alimentos y el peso corporal 9.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>C57B6/J mice</td>
			<td>Jackson Labs, Sacramento, CA, USA</td>
			<td>664</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>corticosterone pellet mold</td>
			<td>Ted Pella Inc, Redding, CA, USA</td>
			<td>106A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mouse igloo</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>89067-850</td>
			<td>cage enrichment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>peanut butter</td>
			<td>Jif Peanut Butter, Orrville, OH, USA</td>
			<td></td>
			<td>Creamy peanut butter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>pestle and mortar</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>470148-960</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>risperidone</td>
			<td>Patriot Pharmaceuticals, Horsham, PA, USA</td>
			<td>50458-593-50</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>rodent chow</td>
			<td>LabDiet, St. Louis, MO, USA</td>
			<td>5001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>weigh boat</td>
			<td>VWR, Visalia, CA, USA</td>
			<td>10803-148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>weighing scale</td>
			<td>Mettler Toledo, Greifensee, Switzerland</td>
			<td>MS104TS</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wypall paper X60</td>
			<td>Kimberly-Clark, Corinth, MS, USA</td>
			<td>34865-05</td>
			<td>absorbent paper bedding</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

self-administration of drugs in mouse models of feeding and obesity

Los estudios preclínicos en ratones a menudo se basan en protocolos invasivos, como inyecciones o sonda oral, para administrar medicamentos. Estas vías de administración estresantes tienen efectos significativos en parámetros metabólicos importantes, incluida la ingesta de alimentos y el peso corporal. Aunque una opción atractiva para eludir esto es componer el medicamento en alimentos para roedores o disolverlo en agua, estos enfoques también tienen limitaciones, ya que se ven afectados por la estabilidad del medicamento a temperatura ambiente durante largos períodos de tiempo, la solubilidad del medicamento en agua y que la dosificación depende en gran medida del momento de la ingesta de alimentos o agua. La disponibilidad constante del fármaco también limita la relevancia traslacional sobre cómo se administran los fármacos a los pacientes. Para superar estas limitaciones, los medicamentos se pueden mezclar con alimentos altamente sabrosos, como la mantequilla de maní, lo que permite a los ratones autoadministrarse compuestos. Los ratones consumen de manera confiable y reproducible el medicamento / pellet de mantequilla de maní en un corto período de tiempo. Este enfoque facilita un enfoque de entrega con un estrés mínimo en comparación con una inyección o sonda. Este protocolo demuestra el enfoque de la preparación de medicamentos, la aclimatación animal a la administración de placebo y la administración de medicamentos. Las implicaciones de este enfoque se discuten en estudios relacionados con el momento de la administración de medicamentos y el ritmo circadiano.

En el ejemplo presentado aquí, la mantequilla de maní se utilizó para administrar risperidona a ratones diariamente durante 14 días.
Este estudio muestra que la administración crónica de risperidona a través de este método facilita un aumento altamente reproducible en la ingesta de alimentos y el peso corporal en comparación con el control(Figura 1a,b). Además, este método de administración da como resultado datos altamente consistente...

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Self-Administration of Drugs in Mouse Models of Feeding and Obesity

El objetivo general de este procedimiento es describir un método para la autoadministración de medicamentos que se puede utilizar en modelos de ratón de alimentación y obesidad.

Autoadministración de fármacos en modelos de ratón de alimentación y obesidad

Preclinical studies in mice often rely on invasive protocols, such as injections or oral gavage, to deliver drugs. These stressful routes of ...

Los estudios preclínicos en ratones a menudo se basan en la administración invasiva de medicamentos, como inyecciones o sonda oral que puede tener efectos significativos en la ingesta de alimentos y el peso corporal. Para superar estas limitaciones, los medicamentos se pueden mezclar con alimentos altamente sabrosos como la mantequilla de maní, lo que permite a los ratones autoadministrarse compuestos con un estrés mínimo en comparación con una inyección o un sonda. Comience pulverizando las tabletas de medicamentos en un mortero usando un mortero.Pesa la cantidad calculada de mantequilla de maní en un bote de pesaje en una báscula alquitranada. Luego, derrítalo sobre un beaker de agua tibia y mezcle la cantidad calculada del medicamento pulverizado en la mantequilla derretida. Cuando se enfríe, coloque la mezcla de medicamentos de mantequilla de maní en un molde.Prepare los gránulos de placebo con mantequilla de maní sola de manera similar. Congele el molde en 80 grados centígrados para permitir que la mantequilla de maní se endurezca hasta su uso. Prepare jaulas de ratón estándar con un forro de ropa de cama de papel altamente absorbente y enriquecimiento, incluidas toallas de papel y una cúpula de carcasa.Alberga un solo ratón en cada jaula. Proporcione comida y agua ad libitum en las jaulas, y permita que los ratones se aclimaten a la vivienda durante aproximadamente tres días. Antes de comenzar el entrenamiento, ayuna a los ratones durante 24 horas.Al día siguiente, coloque un gránulo de mantequilla de maní placebo como control en la pared de la jaula aproximadamente a 1.5 pulgadas de la base. Debido a la novedad, el ratón puede tardar aproximadamente una hora en consumir el pellet de mantequilla de maní el primer día de una prueba. La administración crónica de risperidona en mantequilla de maní durante 14 días facilitó una ingesta diaria de alimentos significativamente mayor y un mayor aumento de peso en ratones hembra C57 negros 6, en comparación con el control.La administración intraperitoneal de risperidona en la misma dosis no tuvo efectos tan sólidos sobre la ingesta de alimentos o el aumento de peso en comparación con la autoexpresa en la mantequilla de maní. Al realizar este protocolo, es importante ser consistente con la precisión de las mediciones de la ingesta de alimentos, el peso corporal y el momento de la administración del medicamento a lo largo del estudio. La aplicación futura de esta técnica incluye los estudios del momento de la administración de fármacos en la ingesta de alimentos y el aumento de peso en el contexto del ritmo circadiano y la salud metabólica.

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