Name: a pilot study on the repetitive transcranial magnetic stimulation of a&#946; and tau levels in rhesus monkey cerebrospinal fluid
Uploaded: 2021-09-03T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Pilot Study on the Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of AÃŽÂ² and Tau Levels in Rhesus Monkey Cerebrospinal Fluid at JoVE.com

Gli autori desiderano ringraziare Sichuan Green-House Biotech Co., Ltd per aver fornito la sedia scimmia e altri dispositivi correlati. Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da alcuna agenzia di finanziamento nei settori pubblico, commerciale o senza scopo di lucro.

Tutti gli esperimenti sono stati condotti nell'ambito della Guida per la cura e l'uso degli animali da laboratorio, formulata dal Ministero della Scienza e della Tecnologia della Repubblica Popolare Cinese, nonché dei principi della Dichiarazione di Basilea. L'approvazione è stata data dal Comitato per la cura degli animali del Sichuan University West China Hospital (Chengdu, Cina). La Figura 1 mostra il progetto di studio in cieco singolo e autocontrollato utilizzato qui.
<p class="jo...

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	<li>Niemantsverdriet, E., Valckx, S., Bjerke, M., Engelborghs, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alzheimer's+disease+CSF+biomarkers:+clinical+indications+and+rational+use.">Alzheimer's disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use.</a> Acta Neurologica Belgica. 117 (3), 591-602 (2017).</li><li>Ohnishi, S., Takano, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Amyloid+fibrils+from+the+viewpoint+of+protein+folding.">Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding.</a> Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (5), 511-524 (2004).</li><li>Hernandez, F., Avila, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tauopathies.">Tauopathies.</a> Cellular and Molecular Life Sciences. 64 (17), 2219-2233 (2007).</li><li>Ballard, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alzheimer's+disease.">Alzheimer's disease.</a> Lancet. 377 (9770), 1019-1031 (2011).</li><li>De Meyer, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Diagnosis-independent+Alzheimer+disease+biomarker+signature+in+cognitively+normal+elderly+people.">Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people.</a> Archives of Neurology. 67 (8), 949-956 (2010).</li><li>Jansen, W. 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A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+effect+of+angiotensin+receptor+neprilysin+inhibitor,+sacubitril/valsartan,+on+central+nervous+system+amyloid-beta+concentrations+and+clearance+in+the+cynomolgus+monkey.">The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-beta concentrations and clearance in the cynomolgus monkey.</a> Toxicology and Applied Pharmacology. 323, 53-65 (2017).</li><li>Blennow, K., Mattsson, N., Scholl, M., Hansson, O., Zetterberg, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Amyloid+biomarkers+in+Alzheimer's+disease.">Amyloid biomarkers in Alzheimer's disease.</a> Trends in Pharmacological Sciences. 36 (5), 297-309 (2015).</li><li>Janelidze, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=CSF+Abeta42/Abeta40+and+Abeta42/Abeta38+ratios:+better+diagnostic+markers+of+Alzheimer+disease.">CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease.</a> Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (3), 154-165 (2016).</li><li>Vogelgsang, J., Wedekind, D., Bouter, C., Klafki, H. 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H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Performance+and+complications+of+lumbar+puncture+in+memory+clinics:+Results+of+the+multicenter+lumbar+puncture+feasibility+study.">Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study.</a> Alzheimers &amp; Dementia. 12 (2), 154-163 (2016).</li><li>Engelborghs, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Consensus+guidelines+for+lumbar+puncture+in+patients+with+neurological+diseases.">Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases.</a> Alzheimers Dement. 8, 111-126 (2017).</li><li>Costerus, J. M., Brouwer, M. 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F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cerebrospinal+fluid+leakage+and+headache+after+lumbar+puncture:+a+prospective+non-invasive+imaging+study.">Cerebrospinal fluid leakage and headache after lumbar puncture: a prospective non-invasive imaging study.</a> Brain. 138, 1492-1498 (2015).</li><li>Schmidt, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Detection+and+quantification+of+beta-amyloid,+pyroglutamyl+Abeta,+and+tau+in+aged+canines.">Detection and quantification of beta-amyloid, pyroglutamyl Abeta, and tau in aged canines.</a> Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 74 (9), 912-923 (2015).</li></ol>

Aβ1-42, un biomarcatore ben consolidato di AD, è un biomarcatore del nucleo del liquido cerebrospinale correlato al metabolismo dell'Aβ e alla formazione della placca amiloide nel cervello ed è stato ampiamente utilizzato negli studi clinici e nella clinica26. Studi recenti hanno dimostrato che il rapporto CSF Aβ42/Aβ40 è un biomarcatore diagnostico migliore dell'AD rispetto al solo Aβ42 perché è un indicatore migliore della patologia di tipo <...

L'amiloide-β (Aβ) e la tau sono importanti biomarcatori del liquido cerebrospinale. Aβ è costituito da 42 aminoacidi (Aβ1-42), che è il prodotto della proteina precursore dell'amiloide transmembrana (APP) idrolizzata da β e γ-secretasi1. Aβ1-42 può aggregarsi in placche amiloidi extracellulari nel cervello a causa delle sue caratteristiche di solubilità1,2. Tau è una proteina associata a microtubuli che è presente principalmente negli assoni ed è coinvolta nel trasporto assonale anterogrado3. L'iperfosforilazione anomala della tau è indotta principalmente dallo squilibrio tra chinasi e fosfatasi, con conseguente distacco della tau dai microtubuli e formazione di grovigli neurofibrillari (NFT)1. La concentrazione di tau aumenta nel liquido cerebrospinale perché tau e proteine tau fosforilate (pTau) vengono rilasciate nello spazio extracellulare durante il processo neurodegenerativo. Studi precedenti hanno dimostrato che i biomarcatori del liquido cerebrospinale sono rilevanti per i tre principali cambiamenti patologici del cervello della malattia di Alzheimer (AD): placche amiloidi extracellulari, formazione di NFT intracellulare e perdita di neuroni4. Concentrazioni anomale di Aβ e tau presenti nella fase iniziale dell'AD, consentendo così una diagnosi precoce dell'AD5,6.
Nel 2016, Tsai et al. hanno scoperto che lo sfarfallio della luce non invasivo (40 Hz) riduceva i livelli di Aβ1-40 e Aβ1-42 nella corteccia visiva dei topi pre-depositanti7. Recentemente, hanno inoltre riferito che la stimolazione del tono uditivo (40 Hz) ha migliorato il riconoscimento e la memoria spaziale, ridotto i livelli di proteina amiloide nell'ippocampo e nella corteccia uditiva (AC) dei topi 5XFAD e diminuito le concentrazioni di pTau nel modello di tauopatia P301S8. Questi risultati indicano che le tecniche non invasive potrebbero avere un impatto sul metabolismo Aβ e tau.
Come strumento non invasivo, la stimolazione magnetica transcranica (TMS) potrebbe stimolare elettricamente il tessuto neurale, compreso il midollo spinale, i nervi periferici e la corteccia cerebrale9. Inoltre, può modificare l'eccitabilità della corteccia cerebrale nel sito stimolato e nelle connessioni funzionali. Pertanto, la TMS è stata utilizzata nel trattamento delle malattie neurodegenerative e dei test prognostici e diagnostici. La forma più comune di intervento clinico nella TMS, rTMS, può indurre l'attivazione della corteccia, modificare l'eccitabilità della corteccia e regolare la funzione cognitiva / motoria.
È stato riportato che l'rTMS a 20 Hz ha avuto un effetto neuroprotettivo in vitro contro i fattori di stress ossidativo, tra cui glutammato e Aβ e ha migliorato la vitalità complessiva delle cellule HT22 ippocampali monoclonali nei topi10. Dopo la stimolazione rTMS a 1 Hz, l'enzima di scissione APP 1 del sito β, APP, e i suoi frammenti C-terminali nell'ippocampo sono stati notevolmente ridotti. In particolare, la compromissione del potenziamento a lungo termine, dell'apprendimento spaziale e della memoria nella CA1 ippocampale è stata invertita11,12. Bai et al. hanno studiato l'effetto di rTMS sulla disfunzione dell'oscillazione gamma indotta da Aβ durante un test di memoria di lavoro. Hanno concluso che rTMS potrebbe invertire la disfunzione indotta da Aβ, con conseguenti potenziali benefici per la memoria di lavoro13. Tuttavia, ci sono pochi rapporti sugli effetti di rTMS sul metabolismo tau e sui cambiamenti dinamici in Aβ e tau nel liquido cerebrospinale prima e dopo rTMS. Questo protocollo descrive la procedura per studiare gli effetti di rTMS a diverse frequenze (bassa frequenza, 1 Hz; alte frequenze, 20 Hz e 40 Hz) sui livelli di Aβ e tau nel liquido cerebrospinale della scimmia rhesus.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Anesthesia Puncture Kit for Single Use</td>
			<td>Weigao, Shandong, China</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CCY-I magnetic field stimulator</td>
			<td>YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>GraphPad Prism version 7.0</td>
			<td>GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel</td>
			<td>EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA</td>
			<td></td>
			<td>liquid chip detection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MILLIPLEX Analyst 5.1</td>
			<td>EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Monkey Chair HH-E-1</td>
			<td>Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zoletil 50</td>
			<td>Virbac, France</td>
			<td></td>
			<td>zolazepam&#8211;tiletamine</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a pilot study on the repetitive transcranial magnetic stimulation of a&#946; and tau levels in rhesus monkey cerebrospinal fluid

Studi precedenti hanno dimostrato che un regime non invasivo di sfarfallio della luce e la stimolazione del tono uditivo potrebbero influenzare il metabolismo Aβ e tau nel cervello. Come tecnica non invasiva, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è stata applicata per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Questo studio ha esplorato gli effetti di rTMS sui livelli di Aβ e tau nel liquido cerebrospinale della scimmia rhesus (CSF). Questo è uno studio in singolo cieco, autocontrollato. Tre diverse frequenze (bassa frequenza, 1 Hz; alte frequenze, 20 Hz e 40 Hz) di rTMS sono state utilizzate per stimolare la corteccia prefrontale bilaterale-dorsolaterale (DLPFC) della scimmia rhesus. Un metodo di cateterizzazione è stato utilizzato per raccogliere il liquido cerebrospinale. Tutti i campioni sono stati sottoposti al rilevamento di chip liquidi per analizzare i biomarcatori del liquido di liquido (Aβ42, Aβ42 / Aβ40, tTau, pTau). I livelli dei biomarcatori del liquido cerebrospinale sono cambiati nel tempo dopo la stimolazione da parte di rTMS. Dopo la stimolazione, il livello di Aβ42 nel liquido cerebrospinale ha mostrato una tendenza al rialzo a tutte le frequenze (1 Hz, 20 Hz e 40 Hz), con differenze più significative per le alte frequenze (p < 0,05) che per la bassa frequenza.
Dopo rTMS ad alta frequenza, il livello totale di Tau (tTau) del liquido cerebrospinale è immediatamente aumentato al timepoint post-rTMS (p < 0,05) e gradualmente è diminuito di 24 ore. Inoltre, i risultati hanno mostrato che il livello di Tau fosforilato (pTau) è aumentato immediatamente dopo 40 Hz rTMS (p < 0,05). Il rapporto Aβ42/Aβ40 ha mostrato una tendenza al rialzo a 1 Hz e 20 Hz (p < 0,05). Non c'è stata alcuna differenza significativa nei livelli di tau con stimolazione a bassa frequenza (1 Hz). Pertanto, le alte frequenze (20 Hz e 40 Hz) di rTMS possono avere effetti positivi sui livelli di Aβ e tau nel liquido cerebrospinale della scimmia rhesus, mentre l'rTMS a bassa frequenza (1 Hz) può influenzare solo i livelli di Aβ.

I risultati hanno mostrato che rTMS potrebbe influenzare i livelli di Aβ e tau nel liquido cerebrospinale della scimmia rhesus. I livelli dei biomarcatori CSF sono cambiati nel tempo dopo la stimolazione rTMS a frequenze diverse (1 Hz, 20 Hz e 40 Hz).
Aβ42 e Aβ42/Aβ40 Come mostrato nella Figura 4A, dopo la stimolazione rTMS ...

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A Pilot Study on the Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of AÃƒÅ½Ã‚Â² and Tau Levels in Rhesus Monkey Cerebrospinal Fluid

Qui, descriviamo la procedura per uno studio pilota per esplorare l'effetto della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva con frequenze diverse (1 Hz / 20 Hz / 40 Hz) sul metabolismo Aβ e tau nel liquido cerebrospinale della scimmia rhesus.

Uno studio pilota sulla stimolazione magnetica transcranica ripetitiva dei livelli di Aβ e Tau nel liquido cerebrospinale della scimmia Rhesus

Previous studies have demonstrated that a non-invasive light-flickering regime and auditory tone stimulation could affect A&#946; and tau metabolism in ...

Questo protocollo utilizza il metodo di campionamento seriale cisterna magna CSF per esplorare gli effetti di rTMS sui livelli di alfa-beta e tau nella scimmia rhesus. Questa tecnica utilizza un nuovo metodo di campionamento del liquido cerebrospinale che consente il campionamento ripetuto del liquido cerebrospinale in condizioni di completamente sveglio con bassi rischi di eventi avversi. A dimostrare la procedura saranno Ying-Qian Zhang, assistente di ricerca del Dipartimento di Fisiologia della Southwest Medical University, e Hui-Xin Tan, uno studente laureato presso la Sichuan University.Dopo aver somministrato l'analgesia e aver confermato il successo dell'anestesia, posizionare la scimmia rhesus maschio di cinque anni sul tavolo operatorio nella posizione del decubito laterale e disinfettare l'area intorno alla parte bassa della schiena. Piega la schiena e porta le ginocchia verso il petto. Inserire un ago spinale tra le vertebre lombari da L4 a L5 e spingerlo fino a quando non c'è un pop che indica l'ingresso nella cisterna lombare dove è alloggiato il legamento flavum.Continuare a spingere ulteriormente l'ago fino a quando non c'è un secondo pop che indica l'ingresso nella dura madre, quindi ritirare lo stylet dall'ago spinale e raccogliere gocce di liquido cerebrospinale. Quindi, eseguire l'inserimento del catetere sotto guida fluoroscopica inserendo il catetere epidurale attraverso l'ago di puntura nello spazio subaracnoideo fino a quando non è galleggiante nella cisterna magna. Quindi, per l'impianto della porta, fare un'incisione di cinque centimetri dal sito di puntura verso la testa e isolare la pelle dal tessuto sottocutaneo per posizionare la porta di campionamento.Collegare la porta all'estremità del catetere epidurale, impiantare la porta sotto la pelle e suturare l'incisione. Per la raccolta del CSF, utilizzare le barre della gabbia per trattenere la scimmia e mantenere la schiena piegata. Quindi pulire con un tampone imbevuto di alcool e inserire la siringa al centro della porta di campionamento per estrarre il liquido cerebrospinale dalla cisterna magna attraverso il catetere.Scartare i primi 200 microlitri di CSF, quindi raccogliere un millilitro di CSF per l'analisi. Fissare la scimmia sulla sedia della scimmia prima dell'esperimento per evitare l'interruzione durante l'intervento rTMS, quindi raccogliere il liquido cerebrospinale per l'analisi dei biomarcatori quando la scimmia è sveglia per evitare l'influenza di farmaci anestetici. Il terzo giorno dopo il cateterismo subaracnoideo e due settimane prima dell'inizio dell'esperimento, sottoporre la scimmia all'allenamento adattivo con la sedia delle scimmie due volte al giorno per 30 minuti ogni volta.Condurre l'allenamento adattivo rTMS o la stimolazione fittizia una settimana dopo l'allenamento adattivo con la sedia delle scimmie e una settimana prima dell'inizio dell'esperimento formale per evitare di ostacolare il progresso dell'esperimento con vibrazioni e suoni durante il processo di stimolazione. Per la stimolazione fittizia, utilizzare una bobina fittizia che produce vibrazioni e suoni ma non genera un campo magnetico. Dopo la stimolazione, offri cibo alla scimmia per aiutarla ad adattarsi al processo.Localizzare la corteccia prefrontale dorsolaterale bilaterale secondo il sistema internazionale da 10 a 20 e condurre tre diverse sessioni di rTMS utilizzando tre diverse frequenze senza un periodo di washout superiore a 24 ore. Esegui la prima, la seconda e la terza sessione due volte al giorno per tre giorni consecutivi. Per analizzare i quattro biomarcatori del liquido cerebrospinale, utilizzare un metodo di cateterizzazione minimamente invasivo per raccogliere il liquido cerebrospinale.Raccogliere CSF in cinque punti temporali con quattro campioni in ogni punto temporale a intervalli di tre minuti. Dopo aver raccolto un totale di 60 campioni per tre frequenze, numerarli e conservarli in un frigorifero a meno 80 gradi Celsius per un massimo di un mese. Dopo l'esperimento, sottoporre tutti i campioni al rilevamento di chip liquidi secondo le istruzioni del produttore.Dopo una stimolazione hertz rTMS, i livelli di Abeta42 sono aumentati gradualmente nell'arco di 24 ore. Allo stesso modo con rTMS a 20 hertz, i livelli di Abeta42 sono aumentati con il tempo e hanno raggiunto un picco a sei ore dopo la stimolazione. Al contrario, dopo la stimolazione a 40 hertz, i livelli di Abeta42 sono aumentati significativamente immediatamente nel punto temporale post-rTMS, quindi sono diminuiti lentamente.Il rapporto tra Abeta42 e Abeta40 ha mostrato una tendenza al rialzo dopo la stimolazione con uno e 20 hertz rTMS ed è aumentato significativamente due ore dopo la stimolazione. Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza significativa nel rapporto a 40 hertz. I livelli di tTau nel liquido cerebrospinale sono aumentati immediatamente dopo la stimolazione rTMS a 20 e 40 hertz e sono diminuiti gradualmente.Tuttavia, non c'è stata alcuna differenza significativa dopo una stimolazione hertz. Il livello di pTau è aumentato immediatamente dopo la stimolazione a 40 hertz ed è sceso al di sotto del livello basale dopo 24 ore. Al contrario, per la stimolazione di uno e 20 hertz, il livello di pTau ha mostrato una tendenza al ribasso.I ricercatori che richiedono più campioni di CSF di scimmia possono prendere in considerazione questo metodo di campionamento CSF cisterna magna seriale.

Research

JoVE Journal

Neuroscience

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