Name: in silico clinical trials for cardiovascular disease
Uploaded: 2022-05-27T14:00:00
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这项研究得到了欧盟地平线2020研究和创新计划的支持，该计划根据SILICOFCM 777204赠款协议和塞尔维亚共和国教育，科学和技术发展部通过第451-03-68 / 2022-14 / 200107号合同提供支持。本文仅反映作者的观点。欧盟委员会对可能使用本文所含信息的行为概不负责。

本研究中的方案于2019年2月6日获得英国国家卫生服务健康研究局东北泰恩威尔南部研究伦理委员会的批准，参考编号为18 / NE / 0318，并被每个参与中心的机构审查委员会采用。该研究是在良好临床实践原则和赫尔辛基宣言之后进行的。从参与研究的所有受试者那里获得了知情同意。患者信息保持匿名。
1. 超声M模式或心尖视图DICOM图像分析和左心室参数提取的工作流程</stro...

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	<li>Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+2D+FE+model+of+the+heart+demonstrates+the+role+of+the+pericardium+in+ventricular+deformation.">A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation.</a> American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).</li><li>Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart - From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).</li><li>Trudel, M. -. C., Dub&#180;e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Simulation+of+QRST+integral+maps+with+a+membrane+based+computer+heart+model+employing+parallel+processing.">Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).</li><li>Kojic, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Smeared+multiscale+finite+element+models+for+mass+transport+and+electrophysiology+coupled+to+muscle+mechanics.">Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics.</a> Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).</li><li>Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Living+Heart+Project:+A+robust+and+integrative+simulator+for+human+heart+function.">The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function.</a> European Journal of Mechanics - A/Solids. 48, 38-47 (2014).</li><li>Guccione, J. M., McCulloch, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanics+of+active+contraction+in+cardiac+muscle:+Part+I--Constitutive+relations+for+fiber+stress+that+describe+deactivation.">Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I--Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation.</a> TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).</li><li>Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanics+of+active+contraction+in+cardiac+muscle:+Part+II--Cylindrical+models+of+the+systolic+left+ventricle.">Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II--Cylindrical models of the systolic left ventricle.</a> The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).</li><li>Kojic, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Smeared+multiscale+finite+element+model+for+electrophysiology+and+ionic+transport+in+biological+tissue.">Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue.</a> Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).</li><li>Wang, Y., Rudy, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Application+of+the+method+of+fundamental+solutions+to+potential-based+inverse+electrocardiography.">Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography.</a> Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+use+of+the+spatial+covariance+in+computing+pericardial+potentials.">The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+spatial+covariance+used+in+computing+the+pericardial+potential+distribution.">The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution.</a> Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Source+models+in+inverse+electrocardiography.">Source models in inverse electrocardiography.</a> International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+equivalent+double+layer:+source+models+for+repolarization.">The equivalent double layer: source models for repolarization.</a> Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).</li></ol>

SILICOFCM项目是一个 计算机 临床试验平台，用于设计虚拟患者群体以进行风险预测，测试药物治疗的效果，并减少动物实验和人体临床试验。使用规定的入口/出口边界流动条件、钙功能和材料壁特性对药物治疗的效果进行测试。该平台将肉瘤水平的多尺度方法与全心性能和功能优化水平相结合，用于预测心肌病疾病进展期间患者特定疾病的风险。
在SILICOFCM<sup class="xref"...

近年来信息技术、仿真软件包和医疗设备的快速发展为收集大量临床信息提供了机会。因此，创建全面而详细的计算工具对于从丰富的可用数据中处理特定信息变得至关重要。
从医生的角度来看，区分特定患者的“正常”和“异常”表型对于估计疾病进展、治疗反应和未来风险至关重要。最近的计算模型显著提高了对肥厚型（HCM）和扩张型（DCM）心肌病中心肌行为的综合理解1。使用高分辨率、详细且解剖学上准确的全心电活动模型至关重要，这需要大量的计算时间、专用软件和超级计算机1，2，3。最近使用基于Holzapfel实验的线弹性和正交各向异性材料模型开发了真实3D心脏模型的方法，该方法可以准确预测心脏内的电信号传输和位移场4。开发新的综合建模方法可以成为区分多基因疾病患者症状类型和严重程度以及评估正常身体活动受损程度的有效工具。
然而，针对患者的建模存在许多新的挑战。人类心脏的物理和生物特性无法完全确定。非侵入性测量通常包括嘈杂的数据，从中很难估计个体患者的特定参数。大规模计算需要大量时间才能运行，而临床时间框架是有限的。患者个人数据的管理方式应使生成的元数据可以重复使用，而不会影响患者的机密性。尽管存在这些挑战，但多尺度心脏模型可以包含足够的细节水平，以实现紧密遵循观察到的瞬时反应的预测，从而为未来的临床应用提供希望。
然而，尽管多个研究实验室付出了大量的科学努力和大量的资助，目前，只有一个用于多尺度和全心脏模拟的商用软件包，称为 SIMULIA 活体心脏模型5。它包括动态机电仿真、精细的心脏几何形状、血流模型和完整的心脏组织表征，包括被动和主动特性、纤维性质和电通路。该模型旨在用于个性化医疗，但活性材料表征基于Guccione等人引入的现象学模型6，7。因此，SIMULIA 无法直接准确地翻译在许多心脏病中观察到的收缩蛋白功能特征的变化。这些变化是由分子和亚细胞水平的突变和其他异常引起的6。在临床实践中，SIMULIA 软件在少数应用中的有限使用是当今开发更高级别多尺度人心模型的一个很好的例子。另一方面，它推动了新一代多尺度程序包的开发，这些程序包可以从分子到器官规模追溯突变的影响。
心脏电生理学的主要目的是确定躯干内的信号传播和所有隔室4，5，6的特性。SILICOFCM8项目使用患者特定的生物学，遗传学和临床成像数据预测心肌病疾病的发展。它是通过对现实的肉瘤系统、患者的遗传特征、肌纤维方向、流固耦合和电生理耦合进行多尺度建模来实现的。左心室变形、二尖瓣运动和复杂血流动力学的影响给出了特定患者心脏病的详细功能行为。
本文演示了如何使用 SILICOFCM 平台使用具有机电耦合的流结构心脏模型，从患者特定的超声图像自动生成左心室 （LV） 的参数模型。利用深度学习算法生成LV的顶点视图和M模式视图分析。然后，利用网格发生器自动构建有限元模型，模拟左心室收缩9全周期的不同边界条件。在该平台上，用户可以直接可视化压力-体积、压力-应变和心肌工作时间图等仿真结果，以及位移、压力、速度和剪切应力等不同领域的动画。来自特定患者的输入参数是超声图像的几何形状、左心室输入和输出边界流动条件下的速度分布以及特定的药物治疗（例如，entresto、地高辛、mavacamten等）。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>SILICOFCM project</td>
			<td></td>
			<td>www.silicofcm.eu</td>
			<td>open access for registered users</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

in silico clinical trials for cardiovascular disease

SILICOFCM项目主要旨在开发一个用于家族性心肌病（FCM） 的计算机临床试验的 计算平台。该平台的独特之处在于整合了患者特定的生物学、遗传学和临床成像数据。该平台允许测试和优化医疗，以最大限度地提高积极的治疗效果。因此，可以避免不良反应和药物相互作用，可以预防心源性猝死，并且可以缩短药物治疗开始与预期结果之间的时间。本文介绍了通过应用心脏的机电模型从患者特定的超声图像自动生成的左心室的参数模型。通过入口和出口流量的特定边界条件、心电图测量和心肌特性的钙功能来规定药物效应。患者的遗传数据通过心室壁的物质特性被纳入。心尖视图分析涉及使用先前训练的U-net框架分割左心室，并根据舒张期和收缩期中左心室的长度计算边界矩形。M 模式视图分析包括在 M 模式视图中左心室特征区域的边界。提取左心室尺寸后，根据网格选项生成有限元网格，并使用用户提供的入口和出口速度运行有限元分析模拟。用户可以在平台上直接可视化各种模拟结果，例如压力-体积图、压力-应变图和心肌工作时间图，以及位移、压力、速度和剪切应力等不同领域的动画。

例如，超声M型DICOM图像分析和左心室参数提取的工作流程如图 1所示。M模式和顶视图可以单独测试，也可以一个接一个地测试，具体取决于感兴趣的参数。如果一个接一个地测试，结果将附加到一个通用文件中（分别用于收缩期和舒张期）。如果只测试一个视图，则未知参数的值取自默认文件 输入.txt （图 1）。SILICOFCM工具根据视图模式分析图?...

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In Silico Clinical Trials for Cardiovascular Disease

该协议演示了 SILICOFCM 平台的工作流程，通过应用心脏的多尺度机电模型，从患者特定的超声图像自动生成左心室的参数模型。该平台支持 计算机临床试验， 旨在减少实际临床试验并最大限度地提高积极的治疗效果。

在计算机中 心血管疾病的临床试验

The SILICOFCM project mainly aims to develop a computational platform for in silico clinical trials of familial cardiomyopathies (FCMs). The unique ...

我们的协议通过应用心脏的多尺度机电模型，从患者特定的超声图像中演示了左心室的Silico FCM平台的工作流程。Silico FCM平台可以研究通过入口和出口流量的特定边界条件规定的药物效应，心电图测量和心肌特性的钙功能。Silico FCM平台的应用可以减少动物实验，减少实际临床试验，最大限度地提高心肌病疾病的积极治疗效果。计算机FCM也可以应用于另一种心血管疾病，如心力衰竭，心肌缺血，心律失常，心房颤动。Silico FCM平台中的许多工作流程可供首次使用的用户使用，因为它们是引导用户通过平台的非常有用的指南。Silico FCM平台的可视化演示非常重要，因为许多软件工具可用于可视化心血管参数，如速度、压力、纯粹应力、壁应力和信息。首先使用用户名和密码登录平台。在虚拟人口模块下，选择超声 M 模式或顶端视图工作流。然后从可用工作流程列表中选择超声合并工作流程。在文件上传部分中，上传存储在用户计算机上本地的图像和 dcom 文件，并选择专用文件夹或公用文件夹作为文件的目标文件夹。在启动工作流之前，在注释部分中键入所需的注释或注释。在 M 模式左心室超声图像和 DICOM 文件中选择心尖视图。单击执行按钮。交互式平台会在正在运行的工作流完成时通知用户。直接在平台上可视化创建的左心室几何形状。可用选项包括阴影和线框模型。用于可视化。选择工作流程并使用按钮和底部下载入口和出口速度边界条件的模板文件。如果患者特定的血流边界条件可用，请下载并使用这些文件。将这些文件保存到专用或公用文件夹中。以与上传图像类似的方式上传这些文件。规定的入口和出口速度模拟药物条件，而网格选项控制有限元网格的密度。为了模拟患者特定的条件，请修改压力、流量、材料属性和钙函数的默认值。单击执行按钮。列表中将显示一个新的正在运行的工作流。如果工作流的任何部分不清楚，请单击帮助文件按钮以查看有关如何使用此工作流并解释结果的详细说明。单击眼睛按钮可查看射血分数和全局工作效率值以及压力与体积、压力与应变和心肌功与时间的关系图。单击相机按钮可预览和播放位移、压力、纯粹应力和速度场的动画。或者，下载结果。结果文件夹包含 VTK 文件、CSV 文件和动画。加载多个 VTK 文件。查看多个感兴趣的参数并更改字段，例如，更改为可视化速度 旋转模型或更改配色方案。选取带边的曲面或线框作为曲面的表示。对每个加载的 VTK 文件应用相同的方法。在主页上，转到执行工作流，然后在可用工作流列表中选择 torso。在注释部分添加注释或注释并执行工作流。单击输入模板文件按钮，并将网页上显示的内容保存为将用于躯干模型的输入点 txt 文件。在输入文件字段中，选择下载的输入点 txt 文件。导入文件后，单击执行按钮开始计算。单击左下角的眼睛或相机按钮，直接在平台上可视化可用的模拟报告或动画。或者，单击 3D 可视化模块以 ParaView 概览的方式在线可视化输出。选择“打开文件”按钮。转到大梁选项卡，在出现提示时输入用户凭据，然后打开专用文件夹。在下一页上，选择工作流输出文件夹并打开 torso 文件夹。请参阅表示仿真结果的 VTK 文件列表。选择一个或多个文件，然后单击选择按钮以在 ParaView 概览中加载文件。使用鼠标操作模型几何图形。接下来，选择线框选项以查看躯干内部，躯干内有一个心脏。选择点选项以显示具有全心形网格的躯干模型的虚线表示。调整点大小值以更改显示结果。调整不透明度值以查看躯干内部并在心形网格内显示结果。单击颜色依据下拉菜单，然后选择所需的选项。最后，将默认色阶更改为列出的任何选项。为了模拟左心室模型的真实行为，使用了入口和出口瓣膜速度的规定函数。将纤维方向自动计算算法应用于该有限元模型。此处显示了一层和三层实体表示的结果。代表性图像显示了参数化左心室模型内在一秒内的压力场。这里介绍了五个不同的时间步长。参数化左心室模型内的速度场显示在这些图像中。在装载卸载循环中，由流体流动引起的分支内部存在明显的值峰值。此处显示的图像表示参数化左心室模型中的位移。与前两个步骤中的压力变化类似，位移可以忽略不计，直到它们在模型底部达到最大值时收缩。在剩余的时间内，模型会慢慢恢复到未变形的状态。此处显示了左心室流体结构相互作用模型的压力体积图。这些图像显示了左心室参数模型中速度的矢量表示。代表性图像显示了导联两个心电图信号在不同时间点的全心激活模拟。以毫伏为单位的跨膜电位由色条表示。此处显示的图像代表了健康受试者体表潜力的映射。这些图像显示了对应于ECG信号的九个序列的心室激活的进展。与当前的医疗标准相比，Silico FCM平台可以提供更多信息，包括生物标志物、患者特定的几何形状、流量和压力、条件、原材料特性和药物反应。Silico FM平台可以使用患者特定的几何形状来测试和优化针对其他心血管疾病的不同组合的药物反应。Silico FCM计算平台将为专门针对心脏病和患者特定疾病的风险预测的In-Silico临床试验开辟一条新途径。

Research

JoVE Journal

Bioengineering

In Silico Clinical Trials for Cardiovascular Disease

Autologous Endothelial Progenitor Cell-Seeding Technology and Biocompatibility Testing For Cardiovascular Devices in Large Animal Model

自体内皮祖细胞播种技术和生物相容性在大动物模型的心血管设备的测试

Implantable cardiovascular devices are manufactured from artificial materials (e.g. titanium (Ti), expanded polytetrafluoroethylene), which pose the risk ...

科研

生物工程

Quantification of Global Diastolic Function by Kinematic Modeling-based Analysis of Transmitral Flow via the Parametrized Diastolic Filling Formalism

全球舒张功能通过静脉流的通过参数化舒张形式主义运动学建模为基础的定量分析

Quantitative cardiac function assessment remains a challenge for physiologists and clinicians.&#160;Although historically invasive methods have comprised ...

Generation of a Three-dimensional Full Thickness Skin Equivalent and Automated Wounding

三维全层皮肤的生成等效和自动伤人

In vitro models are a cost effective and ethical alternative to study cutaneous wound healing processes. Moreover, by using human cells, these models ...

Production, Characterization and Potential Uses of a 3D Tissue-engineered Human Esophageal Mucosal Model

三维组织工程人食管黏膜型号生产，表征和潜在用途

The incidence of both esophageal adenocarcinoma and its precursor, Barrett&#8217;s Metaplasia, are rising rapidly in the western world. Furthermore ...

A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

一种混合的3D组织工程<em&gt;体外</em&gt; /<em&gt;在硅片</em在具体的突变背景预测药物的有效性&gt;肺肿瘤模型

In the present study, we combined an in vitro 3D lung tumor model with an in silico model to optimize predictions of drug response based on a specific ...

Fabrication of Custom Agarose Wells for Cell Seeding and Tissue Ring Self-assembly Using 3D-Printed Molds

用 3 d-印刷模具制作细胞播种和组织环自组装用的自定义琼脂糖井

Engineered tissues are being used clinically for tissue repair and replacement, and are being developed as tools for drug screening and human disease ...

Comparable Decellularization of Fetal and Adult Cardiac Tissue Explants as 3D-like Platforms for In Vitro Studies

Current knowledge of extracellular matrix (ECM)-cell communication translates to large two-dimensional (2D) in vitro culture studies where ECM components ...

Generation of Cationic Nanoliposomes for the Efficient Delivery of In Vitro Transcribed Messenger RNA

Generation of Cationic Nanoliposomes for the Efficient Delivery of In Vitro Transcribed Messenger RNA

阳离子纳米脂质体的生成, 用于高效输送体外转录信使 rna

The development of messenger RNA (mRNA)-based therapeutics for the treatment of various diseases becomes more and more important because of the positive ...

In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox

在内分泌干扰物计算水生毒理学的Silico建模方法：使用QSAR工具箱的基于软件的方法

Computational analyses of toxicological processes enables high-throughput screening of chemical substances and prediction of their endpoints in biological ...

Preparation of Mesh-Shaped Engineered Cardiac Tissues Derived from Human iPS Cells for In Vivo Myocardial Repair

从人体 iPS 细胞中提取的网状工程心脏组织用于活体心肌修复

The current protocol describes methods to generate scalable, mesh-shaped engineered cardiac tissues (ECTs) composed of cardiovascular cells derived from ...

在计算机中 心血管疾病的临床试验

在计算机中心血管疾病的临床试验