Name: in silico clinical trials for cardiovascular disease
Uploaded: 2022-05-27T14:00:00
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Questo studio è supportato dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione europea nell'ambito dell'accordo di sovvenzione SILICOFCM 777204 e dal Ministero dell'istruzione, della scienza e dello sviluppo tecnologico della Repubblica di Serbia attraverso i contratti n. 451-03-68/2022-14/200107. Questo articolo riflette solo le opinioni degli autori. La Commissione europea non è responsabile per qualsiasi uso che possa essere fatto delle informazioni contenute nell'articolo.

Il protocollo in questo studio è stato approvato dal National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee del Regno Unito con il numero di riferimento 18/NE/0318 il 6 febbraio 2019 ed è stato adottato dall'Institutional Review Board di ciascun centro partecipante. Lo studio è stato condotto nel rispetto dei principi della buona pratica clinica e in seguito alla Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti coinvolti nello stud...

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	<li>Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+2D+FE+model+of+the+heart+demonstrates+the+role+of+the+pericardium+in+ventricular+deformation.">A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation.</a> American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).</li><li>Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart - From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).</li><li>Trudel, M. -. C., Dub&#180;e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Simulation+of+QRST+integral+maps+with+a+membrane+based+computer+heart+model+employing+parallel+processing.">Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).</li><li>Kojic, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Smeared+multiscale+finite+element+models+for+mass+transport+and+electrophysiology+coupled+to+muscle+mechanics.">Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics.</a> Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).</li><li>Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. 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Il progetto SILICOFCM è una piattaforma di studi clinici in silico per progettare popolazioni virtuali di pazienti per la previsione del rischio, testare gli effetti del trattamento farmacologico e ridurre gli esperimenti sugli animali e gli studi clinici sull'uomo. Il test degli effetti del trattamento farmacologico è stato modellato con le condizioni di flusso limite di ingresso / uscita prescritte, la funzione del calcio e le proprietà della parete del materiale. Questa piattaforma integra metodi multiscal...

Il rapido sviluppo delle tecnologie dell'informazione, dei pacchetti software di simulazione e dei dispositivi medici negli ultimi anni offre l'opportunità di raccogliere una grande quantità di informazioni cliniche. La creazione di strumenti computazionali completi e dettagliati è quindi diventata essenziale per elaborare informazioni specifiche dall'abbondanza di dati disponibili.
Dal punto di vista dei medici, è di fondamentale importanza distinguere i fenotipi "normali" da quelli "anormali" in un paziente specifico per stimare la progressione della malattia, le risposte terapeutiche e i rischi futuri. Recenti modelli computazionali hanno migliorato significativamente la comprensione integrativa del comportamento dei muscoli cardiaci nelle cardiomiopatie ipertrofiche (HCM) e dilatate (DCM)1. È fondamentale utilizzare un modello ad alta risoluzione, dettagliato e anatomicamente accurato dell'attività elettrica dell'intero cuore, che richiede enormi tempi di calcolo, software dedicato e supercomputer 1,2,3. Una metodologia per un modello di cuore 3D reale è stata recentemente sviluppata utilizzando un modello lineare di materiale elastico e ortotropo basato sugli esperimenti di Holzapfel, che può prevedere con precisione il trasporto del segnale elettrico e il campo di spostamento all'interno del cuore4. Lo sviluppo di nuovi approcci di modellazione integrativa potrebbe essere uno strumento efficace per distinguere il tipo e la gravità dei sintomi nei pazienti con disturbi multigenici e valutare il grado di compromissione della normale attività fisica.
Ci sono, tuttavia, molte nuove sfide per la modellazione specifica del paziente. Le proprietà fisiche e biologiche del cuore umano non sono possibili da determinare completamente. Le misurazioni non invasive di solito includono dati rumorosi da cui è difficile stimare parametri specifici per il singolo paziente. Il calcolo su larga scala richiede molto tempo per essere eseguito, mentre il lasso di tempo clinico è limitato. I dati personali dei pazienti devono essere gestiti in modo tale che i metadati generati possano essere riutilizzati senza compromettere la riservatezza dei pazienti. Nonostante queste sfide, i modelli cardiaci multiscala possono includere un livello di dettaglio sufficiente per ottenere previsioni che seguono da vicino le risposte transitorie osservate, fornendo così promesse per potenziali applicazioni cliniche.
Tuttavia, indipendentemente dal notevole sforzo scientifico di più laboratori di ricerca e dalla notevole quantità di sovvenzioni di sostegno, attualmente esiste un solo pacchetto software disponibile in commercio per simulazioni multiscala e a cuore intero, chiamato SIMULIA Living Heart Model5. Include la simulazione elettromeccanica dinamica, la geometria cardiaca perfezionata, un modello del flusso sanguigno e la caratterizzazione completa del tessuto cardiaco, comprese le caratteristiche passive e attive, la natura fibrosa e i percorsi elettrici. Questo modello è destinato all'uso nella medicina personalizzata, ma la caratterizzazione del materiale attivo si basa su un modello fenomenologico introdotto da Guccione et al.6,7. Pertanto, SIMULIA non è in grado di tradurre direttamente e con precisione i cambiamenti nelle caratteristiche funzionali delle proteine contrattili osservati in numerose malattie cardiache. Questi cambiamenti sono causati da mutazioni e altre anomalie a livello molecolare e subcellulare6. L'uso limitato del software SIMULIA per un piccolo numero di applicazioni nella pratica clinica è un ottimo esempio delle lotte odierne nello sviluppo di modelli di cuore umano multiscala di livello superiore. D'altra parte, motiva lo sviluppo di una nuova generazione di pacchetti di programmi multiscala in grado di tracciare gli effetti delle mutazioni dalla scala molecolare a quella degli organi.
Lo scopo principale dell'elettrofisiologia del cuore è determinare la propagazione del segnale all'interno del tronco e le proprietà di tutti i compartimenti 4,5,6. Il progetto SILICOFCM8 prevede lo sviluppo della malattia cardiomiopatia utilizzando dati biologici, genetici e di imaging clinico specifici del paziente. Si ottiene con la modellazione multiscala del sistema sarcomerico realistico, il profilo genetico del paziente, la direzione delle fibre muscolari, l'interazione fluido-struttura e l'accoppiamento elettrofisiologico. Gli effetti della deformazione del ventricolo sinistro, del movimento della valvola mitrale e dell'emodinamica complessa forniscono un comportamento funzionale dettagliato delle condizioni cardiache in un paziente specifico.
Questo articolo dimostra l'uso della piattaforma SILICOFCM per un modello parametrico del ventricolo sinistro (LV) generato automaticamente da immagini ecografiche specifiche del paziente utilizzando un modello cardiaco a struttura fluida con accoppiamento elettromeccanico. Le analisi della vista apicale e della vista M-mode di LV sono state generate con un algoritmo di deep learning. Quindi, utilizzando il generatore di mesh, il modello agli elementi finiti è stato costruito automaticamente per simulare diverse condizioni al contorno dell'intero ciclo per la contrazione LV9. Su questa piattaforma, gli utenti possono visualizzare direttamente i risultati della simulazione come diagrammi pressione-volume, pressione-deformazione e miocardio del tempo di lavoro, nonché animazioni di diversi campi come spostamenti, pressioni, velocità e sollecitazioni di taglio. I parametri di input da pazienti specifici sono la geometria delle immagini ecografiche, il profilo di velocità nelle condizioni di flusso limite in ingresso e in uscita per LV e la terapia farmacologica specifica (ad esempio, entresto, digossina, mavacamten, ecc.).

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>SILICOFCM project</td>
			<td></td>
			<td>www.silicofcm.eu</td>
			<td>open access for registered users</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

in silico clinical trials for cardiovascular disease

Il progetto SILICOFCM mira principalmente a sviluppare una piattaforma computazionale per studi clinici in silico di cardiomiopatie familiari (FCM). La caratteristica unica della piattaforma è l'integrazione di dati biologici, genetici e di imaging clinico specifici del paziente. La piattaforma consente la sperimentazione e l'ottimizzazione del trattamento medico per massimizzare i risultati terapeutici positivi. Pertanto, gli effetti avversi e le interazioni farmacologiche possono essere evitati, la morte cardiaca improvvisa può essere prevenuta e il tempo tra l'inizio del trattamento farmacologico e il risultato desiderato può essere ridotto. Questo articolo presenta un modello parametrico del ventricolo sinistro generato automaticamente da immagini ecografiche specifiche del paziente applicando un modello elettromeccanico del cuore. Gli effetti del farmaco sono stati prescritti attraverso specifiche condizioni al contorno per il flusso di ingresso e di uscita, misurazioni ECG e funzione del calcio per le proprietà del muscolo cardiaco. I dati genetici dei pazienti sono stati incorporati attraverso la proprietà materiale della parete del ventricolo. L'analisi della vista apicale comporta la segmentazione del ventricolo sinistro utilizzando una struttura U-net precedentemente addestrata e il calcolo del rettangolo di confine in base alla lunghezza del ventricolo sinistro nel ciclo diastolico e sistolico. L'analisi della vista M-mode include la bordatura delle aree caratteristiche del ventricolo sinistro nella vista M-mode. Dopo aver estratto le dimensioni del ventricolo sinistro, è stata generata una mesh agli elementi finiti basata sulle opzioni di mesh ed è stata eseguita una simulazione di analisi degli elementi finiti con velocità di ingresso e uscita fornite dall'utente. Gli utenti possono visualizzare direttamente sulla piattaforma vari risultati di simulazione come diagrammi pressione-volume, pressione-deformazione e miocardico, nonché animazioni di diversi campi come spostamenti, pressioni, velocità e sollecitazioni di taglio.

Ad esempio, il flusso di lavoro per l'analisi delle immagini DICOM M-mode a ultrasuoni e l'estrazione dei parametri LV è presentato nella Figura 1. M-mode e apical view potrebbero essere testati separatamente o uno dopo l'altro, a seconda dei parametri di interesse. Se testati uno dopo l'altro, i risultati vengono aggiunti a un file comune (separatamente per le fasi di sistole e diastole). Se viene testata una sola vista, i valori per i parametri sconosciuti vengono ricavati dall'input<...

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In Silico Clinical Trials for Cardiovascular Disease

Questo protocollo dimostra il flusso di lavoro della piattaforma SILICOFCM per generare automaticamente un modello parametrico del ventricolo sinistro da immagini ecografiche specifiche del paziente applicando un modello elettromeccanico multiscala del cuore. Questa piattaforma consente studi clinici in silico destinati a ridurre gli studi clinici reali e massimizzare i risultati terapeutici positivi.

In zona Silico Studi clinici per le malattie cardiovascolari

The SILICOFCM project mainly aims to develop a computational platform for in silico clinical trials of familial cardiomyopathies (FCMs). The unique ...

Il nostro protocollo dimostra il flusso di lavoro della piattaforma Silico FCM del ventricolo sinistro da immagini ecografiche specifiche del paziente applicando un modello elettromeccanico multiscala del cuore. La piattaforma Silico FCM può studiare gli effetti dei farmaci prescritti attraverso specifiche condizioni al contorno per il flusso in ingresso e in uscita, le misurazioni ECG e la funzione del calcio per le proprietà del muscolo cardiaco. L'applicazione della piattaforma Silico FCM può ridurre gli esperimenti sugli animali e ridurre gli studi clinici reali e massimizzare i risultati terapeutici positivi per la cardiomiopatia.Silico FCM può essere applicato anche ad altre malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco, ischemia cardiaca, aritmia, fibrillazione atriale. Molti flussi di lavoro nella piattaforma Silico FCM possono essere utilizzati dall'utente alle prime armi perché sono linee guida molto utili per guidare l'utente attraverso la piattaforma. La dimostrazione visiva della piattaforma Silico FCM è importante perché molti strumenti software per la visualizzazione dei parametri cardiovascolari come parte per velocità, pressione, stress puro, stress di parete e informazioni.Inizia accedendo alla piattaforma con un nome utente e una password. Sotto il modulo di popolazione virtuale, scegli la modalità M a ultrasuoni o il flusso di lavoro della vista apicale. Quindi dall'elenco dei flussi di lavoro disponibili selezionare il flusso di lavoro unito ad ultrasuoni.Nella sezione caricamento file, caricare immagini e file dcom memorizzati localmente sul computer dell'utente e selezionare cartelle private o pubbliche come cartella di destinazione per i file. Digitare il commento o la nota desiderata nella sezione commenti prima di avviare il flusso di lavoro. Selezionare la vista apicale nelle immagini ecografiche del ventricolo sinistro M-Mode e nei file DICOM.Fare clic sul pulsante Esegui. La piattaforma interattiva notifica all'utente quando il flusso di lavoro in esecuzione è terminato. Visualizza la geometria creata del ventricolo sinistro direttamente sulla piattaforma.Le opzioni disponibili includono modelli ombreggiati e wireframe. per la visualizzazione. Selezionare il flusso di lavoro e scaricare i file modello per le condizioni al contorno delle velocità di ingresso e uscita utilizzando i pulsanti e la sezione inferiore.Se sono disponibili condizioni limite di flusso specifiche del paziente, scaricare e utilizzare questi file. Salvare questi file in cartelle private o pubbliche. Carica questi file in modo simile al caricamento delle immagini.Le velocità di ingresso e uscita prescritte simulano la condizione del farmaco mentre le opzioni di mesh controllano la densità della mesh agli elementi finiti. Per simulare le condizioni specifiche del paziente, modificare i valori predefiniti di pressione, flusso, proprietà del materiale e funzione del calcio. Fare clic sul pulsante Esegui.Nell'elenco verrà visualizzato un nuovo flusso di lavoro in esecuzione. Se una qualsiasi delle sezioni del flusso di lavoro non è chiara, fare clic sul pulsante del file della Guida per visualizzare istruzioni dettagliate su come utilizzare questo flusso di lavoro e interpretare i risultati. Fare clic sul pulsante a occhio per visualizzare la frazione di eiezione e i valori globali di efficienza del lavoro e diagrammi di pressione rispetto al volume, pressione contro sforzo e lavoro miocardico rispetto al tempo.Fare clic sul pulsante della fotocamera per visualizzare in anteprima e riprodurre le animazioni dei campi di spostamento, pressione, sollecitazioni e velocità. In alternativa, scarica i risultati. La cartella dei risultati contiene file VTK, file CSV e animazioni.Carica più file VTK. Vedere diversi parametri di interesse e modificare il campo, ad esempio, in velocità per la visualizzazione Ruotare il modello o modificare la combinazione di colori. Scegliete la superficie con spigoli o la cornice metallica per la rappresentazione della superficie.Applicare la stessa metodologia a ogni file VTK caricato. Nella home page, vai a esegui flusso di lavoro e quindi scegli torso nell'elenco dei flussi di lavoro disponibili. Aggiungere un commento o una nota nella sezione commenti ed eseguire il flusso di lavoro.Fare clic sul pulsante del file del modello di input e salvare il contenuto mostrato sulla pagina Web come file txt punto di input che verrà utilizzato per il modello del busto. Nel campo del file di input selezionare il file dot txt di input scaricato. Dopo aver importato il file, fare clic sul pulsante Esegui per avviare il calcolo.Fare clic sui pulsanti occhio o fotocamera nell'angolo in basso a sinistra per visualizzare i rapporti di simulazione o le animazioni disponibili direttamente sulla piattaforma. In alternativa, fare clic sul modulo di visualizzazione 3D per visualizzare l'output online in ParaView glance. Selezionare il pulsante Apri un file.Vai alla scheda trave, inserisci le credenziali utente se richiesto e apri la cartella privata. Nella pagina successiva, selezionare la cartella output del flusso di lavoro e aprire la cartella busto. Vedere l'elenco dei file VTK che rappresenta i risultati della simulazione.Scegli uno o più file e fai clic sul pulsante Seleziona per caricare il file in ParaView glance. Manipolate la geometria del modello utilizzando il mouse. Quindi, scegli l'opzione wireframe per vedere l'interno del busto con un cuore incorporato nel busto.Scegliere l'opzione punti per visualizzare una rappresentazione punteggiata del modello del busto con maglia a cuore pieno. Regolare il valore della dimensione in punti per modificare i risultati visualizzati. Regola il valore di opacità per vedere l'interno del busto e visualizzare i risultati all'interno della maglia del cuore.Fare clic sul menu a discesa colore per e scegliere l'opzione desiderata. Infine, modificare la scala di colori predefinita in una delle opzioni elencate. Per simulare il comportamento realistico del modello del ventricolo sinistro, sono state utilizzate le funzioni prescritte per le velocità alle valvole di ingresso e uscita.Un algoritmo per il calcolo automatico della direzione della fibra è stato applicato a questo modello agli elementi finiti. I risultati per una rappresentazione solida a un livello e a tre livelli sono mostrati qui. Le immagini rappresentative mostrano il campo di pressione all'interno del modello parametrico del ventricolo sinistro durante un ciclo di tempo di un secondo.Qui vengono presentati cinque diversi passaggi temporali. Il campo di velocità all'interno del modello parametrico del ventricolo sinistro è mostrato in queste immagini. Ci sono notevoli picchi di valore all'interno dei rami causati dal flusso del fluido durante il ciclo di scarico del carico.Le immagini mostrate qui rappresentano lo spostamento nel modello parametrico del ventricolo sinistro. Analogamente alla variazione di pressione durante i primi due passaggi gli spostamenti sono trascurabili fino alla contrazione quando diventano massimi nella parte inferiore del modello. Per tutto il tempo rimanente il modello ritorna lentamente al suo stato non deformato.Il diagramma del volume di pressione risultante per il modello di interazione della struttura del fluido del ventricolo sinistro è mostrato qui. La rappresentazione vettoriale delle velocità nel modello parametrico del ventricolo sinistro è presentata in queste immagini. Le immagini rappresentative mostrano la simulazione dell'attivazione dell'intero cuore in vari punti temporali sul segnale ECG a due derivazioni.Il potenziale trans-membrana in millivolt è indicato dalla barra dei colori. Le immagini mostrate qui rappresentano la mappa del potenziale della superficie corporea in un soggetto sano. La progressione dell'attivazione ventricolare in nove sequenze corrispondenti al segnale ECG viene visualizzata in queste immagini.La piattaforma Silico FCM può fornire maggiori informazioni rispetto agli attuali standard medici, tra cui biomarcatori, geometria specifica del paziente, flusso e pressione, condizioni, proprietà delle materie prime e risposta ai farmaci. La piattaforma Silico FM può utilizzare la geometria specifica del paziente per testare e ottimizzare la risposta ai farmaci con diverse combinazioni per altre malattie cardiovascolari. La piattaforma computazionale Silico FCM aprirà una nuova strada per gli studi clinici In-Silico specifici per le malattie cardiache e la previsione del rischio per la condizione specifica del paziente.

Research

JoVE Journal

Bioengineering

In Silico Clinical Trials for Cardiovascular Disease

Autologous Endothelial Progenitor Cell-Seeding Technology and Biocompatibility Testing For Cardiovascular Devices in Large Animal Model

Autologo di cellule progenitrici endoteliali-Seeding Tecnologie e test di biocompatibilità per dispositivi cardiovascolari in un modello animale di grandi dimensioni

Implantable cardiovascular devices are manufactured from artificial materials (e.g. titanium (Ti), expanded polytetrafluoroethylene), which pose the risk ...

Ricerca

Bioingegneria

Quantification of Global Diastolic Function by Kinematic Modeling-based Analysis of Transmitral Flow via the Parametrized Diastolic Filling Formalism

Quantificazione di Global Funzione diastolica da Analisi basata su modellazione cinematica del flusso transmitralico tramite il formalismo di riempimento parametrizzate diastolica

Quantitative cardiac function assessment remains a challenge for physiologists and clinicians.&#160;Although historically invasive methods have comprised ...

Generation of a Three-dimensional Full Thickness Skin Equivalent and Automated Wounding

Generazione di una tridimensionale a tutto spessore della pelle Equivalent e Automated Ferimento

In vitro models are a cost effective and ethical alternative to study cutaneous wound healing processes. Moreover, by using human cells, these models ...

Production, Characterization and Potential Uses of a 3D Tissue-engineered Human Esophageal Mucosal Model

Produzione, caratterizzazione e possibilità di utilizzo di un 3D tissutale umano esofageo mucose Modello

The incidence of both esophageal adenocarcinoma and its precursor, Barrett&#8217;s Metaplasia, are rising rapidly in the western world. Furthermore ...

A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

Un Tessuto 3D combinata Engineered<em&gt; In Vitro</em&gt; /<em&gt; In Silico</em&gt; Polmone tumore per predire l&#39;efficacia della droga in specifici Sfondi mutazionali

In the present study, we combined an in vitro 3D lung tumor model with an in silico model to optimize predictions of drug response based on a specific ...

Fabrication of Custom Agarose Wells for Cell Seeding and Tissue Ring Self-assembly Using 3D-Printed Molds

Fabbricazione di pozzi di agarosio personalizzato per la semina delle cellule e tessuto anello auto-assemblaggio utilizzando stampi 3D-stampato

Engineered tissues are being used clinically for tissue repair and replacement, and are being developed as tools for drug screening and human disease ...

Comparable Decellularization of Fetal and Adult Cardiac Tissue Explants as 3D-like Platforms for In Vitro Studies

Paragonabile decellularizzazione degli espianti di tessuto cardiaco fetali ed adulti come 3D-come le piattaforme per studi In Vitro

Current knowledge of extracellular matrix (ECM)-cell communication translates to large two-dimensional (2D) in vitro culture studies where ECM components ...

Generation of Cationic Nanoliposomes for the Efficient Delivery of In Vitro Transcribed Messenger RNA

Generation of Cationic Nanoliposomes for the Efficient Delivery of In Vitro Transcribed Messenger RNA

Generazione di nanoliposomi cationici per la consegna efficiente In Vitro di trascritti di RNA messaggero

The development of messenger RNA (mRNA)-based therapeutics for the treatment of various diseases becomes more and more important because of the positive ...

In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox

Computational analyses of toxicological processes enables high-throughput screening of chemical substances and prediction of their endpoints in biological ...

Preparation of Mesh-Shaped Engineered Cardiac Tissues Derived from Human iPS Cells for In Vivo Myocardial Repair

Preparazione di tessuti cardiaci ingegnerizzati a forma di mesh derivati da cellule iPS umane per la riparazione miocardia in Vivo

The current protocol describes methods to generate scalable, mesh-shaped engineered cardiac tissues (ECTs) composed of cardiovascular cells derived from ...