Name: in silico clinical trials for cardiovascular disease
Uploaded: 2022-05-27T14:00:00
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Este estudio cuenta con el apoyo del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea bajo el acuerdo de subvención SILICOFCM 777204 y el Ministerio de Educación, Ciencia y Desarrollo Tecnológico de la República de Serbia a través de los Contratos No. 451-03-68/2022-14/200107. Este artículo refleja sólo las opiniones de los autores. La Comisión Europea no es responsable del uso que pueda hacerse de la información que contiene el artículo.

El protocolo de este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de Investigación de Salud de la Autoridad de Investigación del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido North East-Tyne & Wear South con el número de referencia 18 / NE / 0318 el 6 de febrero de 2019 y fue adoptado por la Junta de Revisión Institucional de cada centro participante. El estudio se realizó dentro de los principios de las Buenas Prácticas Clínicas y siguiendo la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento ...

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	<li>Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+2D+FE+model+of+the+heart+demonstrates+the+role+of+the+pericardium+in+ventricular+deformation.">A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation.</a> American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).</li><li>Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart - From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).</li><li>Trudel, M. -. C., Dub&#180;e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Simulation+of+QRST+integral+maps+with+a+membrane+based+computer+heart+model+employing+parallel+processing.">Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).</li><li>Kojic, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Smeared+multiscale+finite+element+models+for+mass+transport+and+electrophysiology+coupled+to+muscle+mechanics.">Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics.</a> Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).</li><li>Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Living+Heart+Project:+A+robust+and+integrative+simulator+for+human+heart+function.">The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function.</a> European Journal of Mechanics - A/Solids. 48, 38-47 (2014).</li><li>Guccione, J. M., McCulloch, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanics+of+active+contraction+in+cardiac+muscle:+Part+I--Constitutive+relations+for+fiber+stress+that+describe+deactivation.">Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I--Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation.</a> TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).</li><li>Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanics+of+active+contraction+in+cardiac+muscle:+Part+II--Cylindrical+models+of+the+systolic+left+ventricle.">Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II--Cylindrical models of the systolic left ventricle.</a> The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).</li><li>Kojic, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Smeared+multiscale+finite+element+model+for+electrophysiology+and+ionic+transport+in+biological+tissue.">Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue.</a> Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).</li><li>Wang, Y., Rudy, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Application+of+the+method+of+fundamental+solutions+to+potential-based+inverse+electrocardiography.">Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography.</a> Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+use+of+the+spatial+covariance+in+computing+pericardial+potentials.">The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+spatial+covariance+used+in+computing+the+pericardial+potential+distribution.">The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution.</a> Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Source+models+in+inverse+electrocardiography.">Source models in inverse electrocardiography.</a> International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).</li><li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+equivalent+double+layer:+source+models+for+repolarization.">The equivalent double layer: source models for repolarization.</a> Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).</li></ol>

El proyecto SILICOFCM es una plataforma de ensayos clínicos in silico para diseñar poblaciones virtuales de pacientes para la predicción de riesgos, probar los efectos del tratamiento farmacológico y reducir los experimentos con animales y los ensayos clínicos en humanos. La prueba de los efectos del tratamiento farmacológico se modeló con las condiciones prescritas de flujo límite de entrada / salida, la función del calcio y las propiedades de la pared del material. Esta plataforma integra métodos mul...

El rápido desarrollo de tecnologías de la información, paquetes de software de simulación y dispositivos médicos en los últimos años brinda la oportunidad de recopilar una gran cantidad de información clínica. Por lo tanto, la creación de herramientas computacionales completas y detalladas se ha vuelto esencial para procesar información específica a partir de la abundancia de datos disponibles.
Desde el punto de vista de los médicos, es de suma importancia distinguir fenotipos "normales" de "anormales" en un paciente específico para estimar la progresión de la enfermedad, las respuestas terapéuticas y los riesgos futuros. Modelos computacionales recientes han mejorado significativamente la comprensión integradora del comportamiento de los músculos cardíacos en miocardiopatías hipertróficas (MCH) y dilatadas (MCD)1. Es crucial utilizar un modelo de alta resolución, detallado y anatómicamente preciso de la actividad eléctrica de todo el corazón, que requiere tiempos de cálculo masivos, software dedicado y supercomputadoras 1,2,3. Recientemente se ha desarrollado una metodología para un modelo de corazón 3D real utilizando un modelo lineal elástico y de material ortotrópico basado en experimentos de Holzapfel, que puede predecir con precisión el transporte de la señal eléctrica y el campo de desplazamiento dentro del corazón4. El desarrollo de nuevos enfoques de modelado integrador podría ser una herramienta eficaz para distinguir el tipo y la gravedad de los síntomas en pacientes con trastornos multigénicos y evaluar el grado de deterioro en la actividad física normal.
Sin embargo, existen muchos desafíos nuevos para el modelado específico del paciente. Las propiedades físicas y biológicas del corazón humano no son posibles de determinar completamente. Las mediciones no invasivas generalmente incluyen datos ruidosos a partir de los cuales es difícil estimar parámetros específicos para el paciente individual. La computación a gran escala requiere mucho tiempo para ejecutarse, mientras que el marco de tiempo clínico es limitado. Los datos personales del paciente deben gestionarse de tal manera que los metadatos generados puedan reutilizarse sin comprometer la confidencialidad del paciente. A pesar de estos desafíos, los modelos cardíacos multiescala pueden incluir un nivel suficiente de detalle para lograr predicciones que sigan de cerca las respuestas transitorias observadas, lo que proporciona una promesa para posibles aplicaciones clínicas.
Sin embargo, independientemente del esfuerzo científico sustancial de múltiples laboratorios de investigación y la cantidad significativa de apoyo de subvenciones, actualmente, solo hay un paquete de software disponible comercialmente para simulaciones multiescala y de corazón completo, llamado SIMULIA Living Heart Model5. Incluye simulación electromecánica dinámica, geometría cardíaca refinada, un modelo de flujo sanguíneo y caracterización completa del tejido cardíaco, incluidas las características pasivas y activas, la naturaleza fibrosa y las vías eléctricas. Este modelo está dirigido para su uso en medicina personalizada, pero la caracterización del material activo se basa en un modelo fenomenológico introducido por Guccione et al.6,7. Por lo tanto, SIMULIA no puede traducir directa y exactamente los cambios en las características funcionales de las proteínas contráctiles observados en numerosas enfermedades cardíacas. Estos cambios son causados por mutaciones y otras anomalías a nivel molecular y subcelular6. El uso limitado del software SIMULIA para un pequeño número de aplicaciones en la práctica clínica es un gran ejemplo de las luchas actuales en el desarrollo de modelos de corazón humano multiescala de nivel superior. Por otro lado, motiva el desarrollo de una nueva generación de paquetes de programas multiescala que pueden rastrear los efectos de las mutaciones desde la escala molecular hasta la escala de órganos.
El objetivo principal de la electrofisiología del corazón es determinar la propagación de la señal dentro del torso y las propiedades de todos los compartimentos 4,5,6. El proyecto SILICOFCM8 predice el desarrollo de enfermedades cardiomiopatía utilizando datos biológicos, genéticos y de imágenes clínicas específicos del paciente. Se logra con el modelado multiescala del sistema sarcomérico realista, el perfil genético del paciente, la dirección de la fibra muscular, la interacción fluido-estructura y el acoplamiento electrofisiológico. Los efectos de la deformación del ventrículo izquierdo, el movimiento de la válvula mitral y la hemodinámica compleja proporcionan un comportamiento funcional detallado de las afecciones cardíacas en un paciente específico.
Este artículo demuestra el uso de la plataforma SILICOFCM para un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo (VI) generado automáticamente a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente utilizando un modelo cardíaco de estructura fluida con acoplamiento electromecánico. La vista apical y los análisis de vista en modo M de LV se generaron con un algoritmo de aprendizaje profundo. Luego, utilizando el generador de malla, el modelo de elementos finitos se construyó automáticamente para simular diferentes condiciones de contorno del ciclo completo para la contracción del VI9. En esta plataforma, los usuarios pueden visualizar directamente los resultados de la simulación, como diagramas de presión-volumen, presión-deformación y miocardio, así como animaciones de diferentes campos como desplazamientos, presiones, velocidad y esfuerzos cortantes. Los parámetros de entrada de pacientes específicos son la geometría de las imágenes de ultrasonido, el perfil de velocidad en las condiciones de flujo límite de entrada y salida para el VI y la terapia farmacológica específica (por ejemplo, entresto, digoxina, mavacamten, etc.).

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>SILICOFCM project</td>
			<td></td>
			<td>www.silicofcm.eu</td>
			<td>open access for registered users</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

in silico clinical trials for cardiovascular disease

El proyecto SILICOFCM tiene como objetivo principal desarrollar una plataforma computacional para ensayos clínicos in silico de miocardiopatías familiares (MCA). La característica única de la plataforma es la integración de datos biológicos, genéticos y de imágenes clínicas específicos del paciente. La plataforma permite probar y optimizar el tratamiento médico para maximizar los resultados terapéuticos positivos. Por lo tanto, se pueden evitar los efectos adversos y las interacciones farmacológicas, se puede prevenir la muerte súbita cardíaca y se puede acortar el tiempo entre el inicio del tratamiento farmacológico y el resultado deseado. Este artículo presenta un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo generado automáticamente a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente mediante la aplicación de un modelo electromecánico del corazón. Los efectos del fármaco se prescribieron a través de condiciones límite específicas para el flujo de entrada y salida, las mediciones de ECG y la función del calcio para las propiedades del músculo cardíaco. Los datos genéticos de los pacientes se incorporaron a través de la propiedad material de la pared del ventrículo. El análisis de vista apical implica segmentar el ventrículo izquierdo utilizando un marco U-net previamente entrenado y calcular el rectángulo limítrofe basado en la longitud del ventrículo izquierdo en el ciclo diastólico y sistólico. El análisis de la vista de modo M incluye el borde de las áreas características del ventrículo izquierdo en la vista de modo M. Después de extraer las dimensiones del ventrículo izquierdo, se generó una malla de elementos finitos basada en opciones de malla, y se ejecutó una simulación de análisis de elementos finitos con velocidades de entrada y salida proporcionadas por el usuario. Los usuarios pueden visualizar directamente en la plataforma varios resultados de simulación, como diagramas de presión-volumen, presión-deformación y miocardio de tiempo de trabajo, así como animaciones de diferentes campos como desplazamientos, presiones, velocidad y tensiones de cizallamiento.

Como ejemplo, el flujo de trabajo para el análisis de imágenes DICOM en modo M de ultrasonido y la extracción de parámetros LV se presenta en la Figura 1. El modo M y la vista apical podrían probarse por separado o una tras otra, dependiendo de los parámetros de interés. Si se prueban uno tras otro, los resultados se anexan a un archivo común (por separado para las fases de sístole y diástole). Si solo se prueba una vista, los valores de los parámetros desconocidos se toman de la ...

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In Silico Clinical Trials for Cardiovascular Disease

Este protocolo demuestra el flujo de trabajo de la plataforma SILICOFCM para generar automáticamente un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente mediante la aplicación de un modelo electromecánico multiescala del corazón. Esta plataforma permite ensayos clínicos in silico destinados a reducir los ensayos clínicos reales y maximizar los resultados terapéuticos positivos.

In Silico Ensayos clínicos para enfermedades cardiovasculares

The SILICOFCM project mainly aims to develop a computational platform for in silico clinical trials of familial cardiomyopathies (FCMs). The unique ...

Nuestro protocolo demuestra el flujo de trabajo de la plataforma Silico FCM del ventrículo izquierdo a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente mediante la aplicación de un modelo electromecánico multiescala del corazón. La plataforma Silico FCM puede investigar los efectos de los medicamentos que se prescriben a través de condiciones límite específicas para el flujo de entrada y salida, las mediciones de ECG y la función del calcio para las propiedades del músculo cardíaco. La aplicación de la plataforma Silico FCM puede reducir los experimentos con animales y reducir los ensayos clínicos reales y maximizar los resultados terapéuticos positivos para la enfermedad cardiomiopatía.Silico FCM se puede aplicar también a otra enfermedad cardiovascular como insuficiencia cardíaca, isquemia cardíaca, arritmia, fibrilación auricular. Muchos flujos de trabajo en la plataforma Silico FCM pueden ser utilizados por el usuario por primera vez porque son pautas muy útiles para guiar al usuario a través de la plataforma. La demostración visual de la plataforma Silico FCM es importante porque muchas herramientas de software para la visualización de los parámetros cardiovasculares, como la velocidad, la presión, el estrés absoluto, el estrés de la pared y la información.Comience iniciando sesión en la plataforma con un nombre de usuario y contraseña. En el módulo de población virtual, elija el modo M de ultrasonido o el flujo de trabajo de vista apical. Luego, de la lista de flujos de trabajo disponibles, seleccione el flujo de trabajo combinado de ultrasonido.En la sección de carga de archivos, cargue imágenes y archivos dcom almacenados localmente en el equipo del usuario y seleccione carpetas privadas o públicas como carpeta de destino para los archivos. Escriba el comentario o la nota deseados en la sección de comentarios antes de iniciar el flujo de trabajo. Seleccione la vista apical en M-Mode imágenes de ultrasonido del ventrículo izquierdo y archivos DICOM.Haga clic en el botón Ejecutar. La plataforma interactiva notifica al usuario cuando finaliza el flujo de trabajo en ejecución. Visualice la geometría creada del ventrículo izquierdo directamente en la plataforma.Las opciones disponibles incluyen modelos sombreados y de estructura de alambre. para visualización. Seleccione el flujo de trabajo y descargue los archivos de plantilla para las condiciones límite de las velocidades de entrada y salida utilizando los botones y la sección inferior.Si hay disponibles condiciones límite de flujo específicas del paciente, descargue y use estos archivos. Guarde estos archivos en carpetas privadas o públicas. Cargue estos archivos de manera similar a cargar imágenes.Las velocidades de entrada y salida prescritas simulan la condición del fármaco, mientras que las opciones de malla controlan la densidad de la malla de elementos finitos. Para simular condiciones específicas del paciente, modifique los valores predeterminados de presión, flujo, propiedades del material y función del calcio. Haga clic en el botón Ejecutar.Aparecerá un nuevo flujo de trabajo en ejecución en la lista. Si alguna de las secciones del flujo de trabajo no está clara, haga clic en el botón archivo de ayuda para ver instrucciones detalladas sobre cómo utilizar este flujo de trabajo e interpretar los resultados. Haga clic en el botón del ojo para ver la fracción de eyección y los valores globales de eficiencia laboral y los diagramas de presión versus volumen, presión versus deformación y trabajo miocárdico versus tiempo.Haga clic en el botón de la cámara para obtener una vista previa y reproducir animaciones de los campos de desplazamiento, presión, tensiones puras y velocidad. Alternativamente, descargue los resultados. La carpeta de resultados contiene archivos VTK, archivos CSV y animaciones.Cargue varios archivos VTK. Vea varios parámetros de interés y cambie el campo, por ejemplo, a velocidad para la visualización Gire el modelo o cambie el esquema de color. Elija superficie con bordes o marco de alambre para la representación de la superficie.Aplique la misma metodología a cada archivo VTK cargado. En la página de inicio, vaya a ejecutar flujo de trabajo y luego elija torso en la lista de flujos de trabajo disponibles. Agregue un comentario o nota en la sección de comentarios y ejecute el flujo de trabajo.Haga clic en el botón del archivo de plantilla de entrada y guarde el contenido que se muestra en la página web como un archivo txt de punto de entrada que se utilizará para el modelo de torso. En el campo del archivo de entrada, seleccione el archivo txt punto de entrada descargado. Después de importar el archivo, haga clic en el botón ejecutar para iniciar el cálculo.Haga clic en los botones del ojo o de la cámara en la esquina inferior izquierda para visualizar los informes de simulación o animaciones disponibles directamente en la plataforma. Alternativamente, haga clic en el módulo de visualización 3D para visualizar la salida en línea en ParaView glance. Seleccione el botón Abrir un archivo.Vaya a la pestaña de viga, ingrese las credenciales de usuario si se le solicita y abra la carpeta privada. En la página siguiente, seleccione la carpeta de salidas del flujo de trabajo y abra la carpeta torso. Consulte la lista de archivos VTK que representa los resultados de la simulación.Elija uno o más archivos y haga clic en el botón de selección para cargar el archivo en ParaView glance. Manipule la geometría del modelo con el ratón. A continuación, elija la opción de estructura de alambre para ver el interior del torso con un corazón incorporado dentro del torso.Elija la opción de puntos para mostrar una representación punteada del modelo de torso con malla de corazón completa. Ajuste el valor del tamaño de punto para cambiar los resultados de visualización. Ajuste el valor de opacidad para ver el interior del torso y mostrar los resultados dentro de la malla del corazón.Haga clic en el menú desplegable color por y elija la opción deseada. Finalmente, cambie la escala de color predeterminada a cualquiera de las opciones enumeradas. Para simular el comportamiento realista del modelo del ventrículo izquierdo, se utilizaron funciones prescritas para las velocidades en las válvulas de entrada y salida.Se aplicó un algoritmo para el cálculo automático de la dirección de la fibra a este modelo de elementos finitos. Los resultados para una capa y una representación sólida de tres capas se muestran aquí. Las imágenes representativas muestran el campo de presión dentro del modelo paramétrico del ventrículo izquierdo durante un ciclo de tiempo de un segundo.Aquí se presentan cinco pasos de tiempo diferentes. El campo de velocidad dentro del modelo paramétrico del ventrículo izquierdo se muestra en estas imágenes. Hay picos de valor notables dentro de las ramas causados por el flujo de fluido durante el ciclo de descarga de carga.Las imágenes que se muestran aquí representan el desplazamiento en el modelo paramétrico del ventrículo izquierdo. Similar al cambio de presión durante los dos primeros pasos, los desplazamientos son insignificantes hasta la contracción, cuando se vuelven máximos en la parte inferior del modelo. A lo largo del tiempo restante, el modelo vuelve lentamente a su estado no deformado.Aquí se muestra el diagrama de volumen de presión resultante para el modelo de interacción de la estructura del líquido del ventrículo izquierdo. La representación vectorial de las velocidades en el modelo paramétrico del ventrículo izquierdo se presenta en estas imágenes. Las imágenes representativas muestran la simulación de toda la activación cardíaca en varios puntos de tiempo en la señal de ECG de dos principales.El potencial transmembrana en milivoltios se denota por la barra de color. Las imágenes que se muestran aquí representan el mapa del potencial de superficie corporal en un sujeto sano. La progresión de la activación ventricular en nueve secuencias correspondientes a la señal del ECG se muestra en estas imágenes.La plataforma Silico FCM puede proporcionar más información en comparación con los estándares médicos actuales, incluidos biomarcadores, geometría específica del paciente, flujo y presión, condición, propiedades de la materia prima y respuesta al fármaco. La plataforma Silico FM puede utilizar la geometría específica del paciente para probar y optimizar la respuesta al fármaco con diferentes combinaciones para otras enfermedades cardiovasculares. La plataforma computacional Silico FCM abrirá una nueva vía para ensayos clínicos In-Silico específicamente para enfermedades cardíacas y predicción de riesgos para la condición específica del paciente.

Research

JoVE Journal

Bioengineering

In Silico Clinical Trials for Cardiovascular Disease

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