Name: preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine at JoVE.com

Dit onderzoek werd ondersteund door de National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 en 2021R1A5A6002803) met het Center for New Directions in Organic Synthesis en een HUFS Grant 2022.

1. Synthese van het diastereomere mengsel van chiraal aziridine (-)-mentholylesterderivaat (1)
<ol><li>Voeg 2,3-dibroompropaan (-)-menthol ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) en een magnetische roerstaaf toe aan een ovengedroogde kolf met twee hals en ronde bodem onder stikstof (N2).</li>
	<li>Voeg watervrije acetonitril (60 ml) toe aan de reactiekolf met behulp van een luchtdichte spuit.</li>
	<li>Koel vervolgens het reactiemengsel af op 0 °C met behulp van een ijsbad en roer het reactie...

<ol>
	<li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons.">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672 (1945).</li><li>Dudev, T., Lim, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ring+strain+energies+from+ab+initio+calculations.">Ring strain energies from ab initio calculations.</a> Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).</li><li>D'hooghe, M., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).</li><li>Ranjith, J., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthetic+applications+of+aziridinium+ions.">Synthetic applications of aziridinium ions.</a> Molecules. 26 (6), 1744 (2021).</li><li>Sweeney, J. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Aziridines:+epoxides'+ugly+cousins.">Aziridines: epoxides' ugly cousins.</a> Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).</li><li>Stankovic, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines.">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).</li><li>Lee, W. K., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highlights+of+the+chemistry+of+enantiomerically+pure+aziridine-2-carboxylates.">Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).</li><li>Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reaction+of+vinyl+triflates+of+&#945;-keto+esters+with+primary+amines:+efficient+synthesis+of+aziridine+carboxylates.">Reaction of vinyl triflates of &#945;-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates.</a> Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).</li><li>Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Application+of+regio-+and+stereoselective+functional+group+transformation+of+chiral+aziridine-2-carboxylate.">Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).</li><li>Kim, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+of+2,3-diaminopropionate+from+ring+opening+of+aziridine-2-carboxylate.">Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate.</a> Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).</li><li>Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+and+stereochemical+revision+of+biemamides+B+and+D.">Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D.</a> Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).</li><li>Zhang, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biemamides+A-E,+inhibitors+of+the+TGF-&#946;+pathway+that+block+the+epithelial+to+mesenchymal+transition.">Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-&#946; pathway that block the epithelial to mesenchymal transition.</a> Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).</li><li>Srivastava, N., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications.">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).</li><li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines.">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li><li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+of+the+muscarines.">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li></ol>

Aziridines als stikstofhoudende drieledige heterocycli hebben een enorm potentieel voor synthetische start martials of tussenproducten om stikstofrijke organische moleculen te bereiden. Op basis van de groep die stikstof aan de ring draagt, worden ze geclassificeerd als "geactiveerde" en "niet-geactiveerde" aziridines waarvan de chemische reactiviteit en selectiviteit verschillend zijn. Er zijn echter zeer beperkte methoden beschikbaar om deze waardevolle aziridine in een optisch actieve vorm te bereiden. 
<p class="...

Kleine ringen bestaande uit cyclopropanen, oxiranen en aziridines worden aangetroffen in verschillende verbindingen zoals natuurlijke producten en geneesmiddelen 1,2. Ze worden voornamelijk gebruikt als uitgangsmateriaal dat hun ringsoort exploiteert. Van de drieringsverbindingen is aziridine minder uitgebreid bestudeerd vanwege de instabiliteit en oncontroleerbare reactiviteit3. Zoals te zien is in de elektrostatische potentiaalkaarten (figuur 1), maakt een groep die is gekoppeld aan de aziridinering-stikstof, of het nu gaat om elektronendonerend of elektron-aantrekkend, de basiciteit van stikstof anders. Dit verschil vormt een opvallend contrast met de reactiviteit en selectiviteit van de overeenkomstige aziridines.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> Figuur 1: Chemische structuren van "geactiveerde" en "niet-geactiveerde" aziridines en elektrostatische potentiaalkaarten van hun representatieve voorbeelden N-methylaziridine en N-acetylaziridine4. Dit cijfer is aangepast met toestemming van Ranjith et al.4. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.</a>
Wanneer de ringstikstof een elektronenonttrekkingsgroep heeft, zoals sulfonaat, fosfonaat en carbamaat, noemen we het "geactiveerde" aziridine. Dit is gemakkelijk reactief met nucleofielen om de instabiliteit ervan te compenseren met een beperkte reikwijdte van de regiochemie. Deze geactiveerde aziridines worden bereid via verschillende katalytische methoden en gebruikt als uitgangsmateriaal. Veel van de recente aziridinechemie heeft te maken gehad met deze geactiveerde aziridines. Geactiveerde aziridines lijden echter aan bepaalde beperkingen als gevolg van hun instabiliteit en beperkte reactiebereik van de ringopening. Aan de andere kant zijn aziridines met elektron-donerende substituenten, zoals alkyl- of gesubstitueerde alkylgroepen, aan de ringstikstof genaamd "niet-geactiveerd"4, onder de meeste omstandigheden relatief stabiel en kunnen ze lange tijd op de bank worden gelaten zonder significante afbraak. De nucleofiele ringopeningsreacties van niet-geactiveerd aziridine treden op via de vorming van aziridiniumionen. De meeste reacties van aziridine ringopening en ringtransformaties verlopen op een zeer regiochemische manier. Er zijn echter zeer weinig literatuurrapporten die de bereiding van optisch zuivere niet-geactiveerde aziridines met substituenten op de C2- of C3-positie 5,6 bespreken.
Dit artikel toont de succesvolle bereiding van α-methylbenzylletgroep-bevattende chirale aziridine-2-carboxylaatderivaten, met name (-)-mentholyl (1R)-fenylethylaziridine-2-carboxylaten als diastereomere mengsel, uit de reactie van 2,3-dibroompropionaat en (1R)-fenylethylamine. Uit dit diastereomere mengsel werden enantiopure (1R)-fenylethyl-(2R)- en (2S)-aziridine-2-carboxylaten als hun (-)-mentholylesters in optisch zuivere vormen verkregen door selectieve herkristallisatie van MeOH en n-pentaan op schaal van meerdere honderd kilo's (figuur 1)7. Deze (-)-mentholylesters kunnen gemakkelijk worden omgezet in hun ethyl- of methylesters door verestering in aanwezigheid van magnesium- of kaliumcarbonaat7. Deze verbindingen kunnen ook gemakkelijk op laboratoriumschaal worden bereid uit de reacties van alkyl 2,3-dibroompropionaten of de vinyltriflate van α-ketoester met chirale 2-fenylethylamine gevolgd door scheiding van het diastereomere mengsel met behulp van eenvoudige flashkolomchromatografie8.
Zodra we enantiopure chirale aziridine-2-carboxylaat hebben, kunnen we verschillende cyclische en acyclische stikstofhoudende biologisch belangrijke doelmoleculen synthetiseren op basis van functionele groepstransformaties van carboxylaat en zeer regio- en stereoselectieve aziridine-ringopeningsreacties 6,9,10. De eerste geschikte asymmetrische synthese werd toegepast voor beide enantiomeren van 5, 6-dihydrouracil-type mariene natuurlijke producten biemamide B en D als potentiële TGF-β-remmers11,12. Ten tweede werd de diastereoselectieve synthese van β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxyketonen bereikt door Mukaiyama aldolreactie van optisch zuivere 1-(1-fenylethyl)-aziridine-2-carboxaldehyde en verschillende enolsilaan in aanwezigheid van ZnCl2, in hoge opbrengst (>82%) met bijna perfecte stereoselectiviteit (98:2 dr) via een chelatiegecontroleerde overgangstoestand. Deze werden gebruikt voor de asymmetrische synthese van epiallo-isomuscarine alkaloïden 13,14,15.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57054-0</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57051-6</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>424331-25 g</td>
			<td>CAS No: 25952-53-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,4-Dioxane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>D0654-1 kg</td>
			<td>CAS No: 123-91-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Hydroxybenzotriazole hydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>219-989-7-50 g</td>
			<td>CAS No: 123333-53-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2,6-Lutidine</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10478-AP, 500 mL</td>
			<td>CAS No: 108-48-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>A0127-18&#160; L</td>
			<td>CAS No: 75-05-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile-d3</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>15G-744-25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-26-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aluminum chloride hexahydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>231-208-1, 500 g</td>
			<td>CAS No : 7784-13-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chloroform-d</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>&#160;100 g</td>
			<td>CAS No: 865-49-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0822-18 L</td>
			<td>CAS No: 75-09-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethyl sulfoxide-d6</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-27-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethanol</td>
			<td>EMSURE</td>
			<td>&#160;1009831000,1L</td>
			<td>CAS No: 64-17-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl acetate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>E0191-18 L</td>
			<td>CAS No: 141-78-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry</td>
			<td>AB SCIEX</td>
			<td>4800 Plus</td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JASCO P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td>P-2000</td>
			<td>For optical rotation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lithium aluminum hydride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>L0203-100 g</td>
			<td>CAS No: 16853-85-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>L-Selectride, 1 M solution in THF</td>
			<td>Acros</td>
			<td>176451000, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 38721-52-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0585-18 L</td>
			<td>CAS No: 67-56-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-&#946;-alanine</td>
			<td>TCI</td>
			<td>F08825G-5 g</td>
			<td>CAS No: 35737-10-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Ethyldiisopropylamine</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>230-392-0, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 7087-68-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>n-Hexane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>H0114-18 L</td>
			<td>CAS No: 110-54-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ninhydrin</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10409-250 g</td>
			<td>CAS No: 485-47-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>p-Anisaldehyde</td>
			<td>aldrich</td>
			<td>A88107-5 g</td>
			<td>CAS No: 123-11-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phosphomolybdic acid hydrate</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P1910-100 g</td>
			<td>CAS No: 51429-74-4</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>D.S.P</td>
			<td>703301-500 g</td>
			<td>CAS No: 26628-22-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452912-100 G</td>
			<td>CAS No: 7646-69-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydroxide</td>
			<td>DUKSAN</td>
			<td>A31226-1 kg</td>
			<td>CAS No: 1310-73-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>S1011-1 kg</td>
			<td>CAS No: 7757-82-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thin Layer Chromatography (TLC)</td>
			<td>Merck</td>
			<td>100390</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>274-102-0, 25 g</td>
			<td>CAS NO: 69739-34-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>T0148-18 L</td>
			<td>CAS No: 109-99-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylethylamine</td>
			<td>DAEJUNG</td>
			<td>8556-4400-1 L</td>
			<td>CAS No: 121-44-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>UV light</td>
			<td>Korea Ace Sci</td>
			<td>TN-4C</td>
			<td>254 nm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride, anhydrous, 98+%</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A16281-22100 g</td>
			<td>CAS No : 7646-85-7</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine

Stikstofhoudende heterocyclus aziridines zijn synthetisch zeer waardevol voor de bereiding van azacyclische en acyclische moleculen. Het is echter erg moeilijk en arbeidsintensief om aziridines in optisch zuivere vormen op grote schaal te maken om asymmetrische synthese van azaverbindingen toe te passen. Gelukkig hebben we met succes zowel enantiomeren (2R)- als (2S)-aziridine-2-carboxylaten bereikt met de elektron-donerende α-methylbenzylgroep aan de ringstikstof als niet-geactiveerde aziridines. Deze beginnende aziridines hebben twee verschillende functionele groepen - zeer reactieve drieledige ring en veelzijdig carboxylaat. Ze zijn toepasbaar in ringopening of ringtransformatie met aziridine en in functionele groepstransformatie naar anderen van carboxylaat. Beide enantiomeren werden gebruikt bij de bereiding van biologisch belangrijke amino-acyclische en/of aza-heterocyclische verbindingen op een asymmetrische manier. In het bijzonder beschrijft dit rapport de eerste geschikte asymmetrische synthese van beide enantiomeren van 5, 6-dihydrouracil-type mariene natuurlijke producten biemamide B en D als potentiële TGF-β-remmers. Deze synthese bestond uit regio- en de stereoselectieve ringopeningsreactie van aziridine-2-carboxylaat en daaropvolgende vorming van 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dion. Een ander voorbeeld in dit protocol behandelde een zeer stereoselectieve Mukaiyama-reactie van aziridine-2-carboxylaat en silyl-enolether, na intramoleculaire aziridine-ringopening om gemakkelijke en gemakkelijke toegang tot (-)-epiallo-isomuscarine te bieden.

Hier rapporteren we de synthese van enantiopure aziridine-2-carboxylaten. Het diastereomere mengsel van (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (2) en (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-(R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (3) (4,1 g, 90%) werden in kwantitatieve opbrengst bereid uit 2,3 -dibroompropaan (-)-mentholylester en (1R)-fenylethylam...

Watch this Scientific Journal Video about Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine at JoVE.com

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

In deze studie bereiden we zowel enantiomeren van aziridine-2-carboxylaat, die worden gebruikt in de asymmetrische synthese van alkaloïden, waaronder biemamide B en D, als (-)-epiallo-isomuscarine.

Bereiding van enantiopure niet-geactiveerde aziridines en synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

De afgelopen 30 jaar heeft de groep van professor Hyun-Joon Ha de aziridinechemie bestudeerd en de synthese van stikstofhoudende waardevolle moleculen op een asymmetrische manier ontwikkeld. In dit visuele experiment tonen we hier de synthese van enantiopure aziridine-2 carboxylaat en de toepassing ervan voor de synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine alkaloïden. Deze methode toont de bereiding van zowel enantiopure L-methanol ester van 2R als 2S aziridine-2 carboxylaat op grote schaal via selectief kristallisatieproces.In dit visuele experiment toonden we het maken van enantiopure aziridine-2 carboxylaat en de toepassing ervan voor de synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine alkaloïden. Het protocol in dit artikel is een eenvoudige methode om niet-geactiveerde aziridines op grote schaal te bereiden, waaronder eenvoudige stappen zoals kristallisatie, filtratie en kolomchromatografisch proces. Begin met het toevoegen van 2, 3-dibroompropaan L-methanol ester 1A en een magnetische roerstaaf in een ovengedroogde, 250-milliliter, tweehals, ronde bodem kolf onder stikstofatmosfeer.Gebruik een luchtdichte spuit om 60 milliliter watervrij acetonitril aan de reactiekolf toe te voegen. Koel vervolgens het reactiemengsel af op nul graden Celsius op een ijsbad en roer het reactiemengsel gedurende vijf minuten. Voeg kaliumcarbonaat toe aan het reactiemengsel bij dezelfde temperatuur en blijf 30 minuten roeren.Voeg vervolgens 2R-fenylethylamine op een druppelgewijze manier toe bij kamertemperatuur en laat het reactiemengsel 12 uur roeren. Controleer vervolgens de voortgang van de reactie met dunnelaagchromatografie door 9: 1 volume-per-volume hexaan ethylacetaat als eluent te gebruiken. Zodra de reactie is voltooid, filtert u het mengsel over een filterpapier en voegt u water toe aan het organische filtraat.Extraheer de organische laag met diethylether twee keer met behulp van een scheitrechter. Na het drogen van de gecombineerde organische extracten over 7,5 gram watervrij natriumsulfaat, concentreert u het organische extract in vacuo met behulp van een roterende verdamper om een ruw mengsel van diastereomere chirale aziridine te krijgen die beide isomeren bevat. Voeg vervolgens 8,7 gram van het ruwe mengsel van chiral aziridine L-methanol ester 1-derivaat in 70 milliliter methanol toe aan een ovengedroogde, 250 milliliter, enkelhals, ronde bodemkolf.Verwarm vervolgens het reactiemengsel tot 70 graden Celsius met behulp van een heetwaterbad en koel het reactiemengsel af tot min 10 graden Celsius totdat zich vaste kristallen vormen. Filtreer de vaste verbinding over een filterpapier om 2,2 gram R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methyl-cyclohexyl, 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaatester te verkrijgen en concentreer de filtraatoplossing opnieuw in vacuo met behulp van een roterende verdamper. Na het oplossen van het resterende reactiemengsel in 50 millimeter ethanol, kristalliseert u opnieuw bij min 10 graden Celsius om 1,2 gram R, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl 5-methyl-cyclohexyl 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaat te verkrijgen en gebruik de andere alcohol-ethanol op dezelfde manier als methanol op dit moment.Filter vervolgens het opnieuw gekristalliseerde product over een filterpapier en concentreer de resterende ruwe 5,3 gram filtraatoplossing volledig in vacuo met behulp van een roterende verdamper. Voeg vervolgens 50 milliliter van een pentaankoolwaterstofoplosmiddel toe terwijl de resterende reactieoplossing op min 15 graden Celsius wordt gehouden en een vaste verbinding van bijna 1,9 gram S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1-fenylethyl aziridine-2 carboxylaatester wordt verkregen. Zodra de kristallen klaar zijn, concentreert u de oplossing opnieuw in vacuo met behulp van een roterende verdamper en lost u deze op in 30 milliliter van een pentaankoolwaterstofoplosmiddel.Opnieuw kristalliseren bij min 15 graden Celsius om 8 gram S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl, 5-methocyclohexyl 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaatester twee priem te verkrijgen. Voeg R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 fenylethylaziiridine-2 carboxylaat en een magnetische roerstaaf toe in een ovengedroogde kolf met 25 milliliter, twee hals en ronde bodem onder stikstofatmosfeer. Voeg 1,8 milliliter ethanol toe aan de reactiekolf met een luchtdichte spuit en roer bij kamertemperatuur.Voeg vervolgens kaliumcarbonaat toe en laat het twee dagen op kamertemperatuur roeren en controleer de voortgang van de reactie met behulp van dunnelaagchromatografie. Nadat de reactie is voltooid, filtert u het mengsel over filtreerpapier en voegt u water toe aan het organische filtraat. Gebruik een scheitrechter om de organische laag tweemaal met dichloormethaan te extraheren.Na het drogen van de gecombineerde organische extracten over drie gram watervrij natriumsulfaat, gebruikt u een roterende verdamper om zich te concentreren in vacuo. Zuiver vervolgens het ruwe product door middel van kolomchromatografie in de normale fase op silicagel om een zuiver product van R-ethyl-1 R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaat te bieden. Om azide-geopende verbinding te synthetiseren, breng 500 milligram chirale S-ethyl 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaat en een magnetische roerstaaf over in een ovengedroogde, 50-milliliter, tweehals, ronde bodemkolf onder open atmosfeer.Voeg vervolgens 50% waterige ethanol toe aan het reactiemengsel. Voeg na het afkoelen van het reactiemengsel op nul graden Celsius druppelsgewijs geconcentreerd zwavelzuur toe om de pH 4,0 te behouden en roer gedurende vijf minuten. Voeg vervolgens natriumazide toe terwijl u het reactiemengsel gedurende 10 minuten op dezelfde temperatuur roert en vervolgens op kamertemperatuur verwarmt.Voeg vervolgens aluminiumchloridehexahydraat toe als katalysator bij kamertemperatuur en laat nog eens drie uur roeren. Controleer de voortgang van de reactie met behulp van dunnelaagchromatografie en doof het reactiemengsel met twee porties van 20 milliliter verzadigd natriumbicarbonaat. Filter vervolgens het ruwe mengsel over een celietpad met ethanol en concentreer het reactiemengsel in vacuo met behulp van een roterende verdamper.Extraheer de organische laag dichloormethaan twee keer met behulp van een scheitrechter. Droog de gecombineerde organische laag gedurende vijf gram watervrij natriumsulfaat gedurende vijf minuten. Concentreer de ruwe organische laag in vacuo met behulp van een roterende verdamper om een ruw azideproduct te betalen.Zuiver het ruwe product met normale-fase kolomchromatografie op silicagel door elueren met 40% ethylacetaat of hexaan om 490 milligram azide-geopende verbinding als een viskeuze vloeistof te veroorloven. 2, 3-dibroompropaan L-methylester en 1R-fenylethylamine leiden tot de vorming van diastereomereïnemengsel van R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboylaat en S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaat. Methanol geeft aanleiding tot enantiopurevormen van R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropylmethocyclohexyl 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaat, en N-pentaan geeft aanleiding tot S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 fenylethyl aziridine-2 carboxylaat.Transesterificatie met behulp van magnesium- of kaliumcarbonaat met alcoholen zoals methanol en ethanol leverde overeenkomstige alkylester van chirale aziridine-2-carboxylaten regioselectieve ringopening van ethyl 2S aziridine-2 carboxylaat via azidenucleofiel door sequentiële reacties leidt tot de totale synthese van biemamide B en biemamide D.Stereoselectieve Mukaiyama-aldolreactie van chiraal aziridine-2 carboxylaldehyde en silyl-enolether leveren een adduct en zijn regio-en stereo-selectieve transformaties leverden minus epiallo-isomuscarine op. We zijn erin geslaagd om zowel een enantiopure methyl als ester van 2R en 2S aziridine-2 carboxylaten op grote schaal te bereiden via een selectief kristallisatieproces. Na het maken van enantiopure aziridine-2 carboxylaten, toonden we hier de toepassing ervan voor de totale synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine alkaloïden.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

Preparation and Use of Samarium Diiodide (SmI2) in Organic Synthesis: The Mechanistic Role of HMPA and Ni(II) Salts in the Samarium Barbier Reaction

Preparation and Use of Samarium Diiodide SmI2 in Organic Synthesis: The Mechanistic Role of HMPA and NiII Salts in the Samarium Barbier Reaction

Voorbereiding en gebruik van samariumdijodide (SMI<sub&gt; 2</sub&gt;) In Organic Synthesis: The mechanische rol van HMPA en Ni (II) zouten in de Samarium Barbier Reaction

Although initially considered an esoteric reagent, SmI2 has become a common tool for synthetic organic chemists. SmI2 is generated through the addition of ...

Template Directed Synthesis of Plasmonic Gold Nanotubes with Tunable IR Absorbance

Sjabloon gerichte synthese van Plasmonische Gold nanobuizen met afstelbare IR absorptie

A nearly parallel array of pores can be produced by anodizing aluminum foils in acidic environments1, 2. Applications of anodic aluminum oxide (AAO) ...

Preparation of Silica Nanoparticles Through Microwave-assisted Acid-catalysis

Microwave-assisted synthetic techniques were used to quickly and reproducibly produce silica nanoparticle sols using an acid catalyst with nanoparticle ...

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

Amidekoppeling reactie voor de synthese van Bispyridine-gebaseerde liganden en hun Complexatie naar Platinum als dinucleair antikankermiddelen

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

A Method to Manipulate Surface Tension of a Liquid Metal via Surface Oxidation and Reduction

Een methode om oppervlaktespanning van een Liquid Metal Manipuleer via oxidatie en reductie

Controlling interfacial tension is an effective method for manipulating the shape, position, and flow of fluids at sub-millimeter length scales, where ...

Synthesis and Characterization of Supramolecular Colloids

Synthese en karakterisering van Supramoleculaire colloïden

Control over colloidal assembly is of utmost importance for the development of functional colloidal materials with tailored structural and mechanical ...

Preparation and Reactivity of a Triphosphenium Bromide Salt: A Convenient and Stable Source of Phosphorus(I)

Preparation and Reactivity of a Triphosphenium Bromide Salt: A Convenient and Stable Source of PhosphorusI

Voorbereiding en reactiviteit van een Triphosphenium bromide Zout: een handige en stabiele bron van fosfor (I)

We present herein the optimized synthesis of a triphosphenium bromide salt. Apart from being a versatile metathesis reagent, this unusually stable ...

Synthesis and Mass Spectrometry Analysis of Oligo-peptoids

Synthese en analyse van de Spectrometrie van de massa van Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have ...

Preparation of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines

Preparation of N-2-alkoxyvinylsulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines

Voorbereiding van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden van N- tosyl-1,2,3-triazolen en latere bekering tot gesubstitueerde Phthalans en fenethylaminen

Decomposition of N-tosyl-1,2,3-triazoles with rhodium(II) acetate dimer in the presence of alcohols forms synthetically versatile ...

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...