Name: preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00
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Diese Forschung wurde von der National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 und 2021R1A5A6002803) mit dem Center for New Directions in Organic Synthesis und einem HUFS Grant 2022 unterstützt.

1. Synthese der diastereomeren Mischung aus chiralem Aziridin(-)-Mentholylesterderivat (1)
<ol><li>2,3-Dibrompropan (-)-Mentholester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten 250 ml Zweihals-Rundbodenkolben unter Stickstoffatmosphäre (N2) geben.</li>
	<li>Wasserfreies Acetonitril (60 ml) mit einer luftdichten Spritze in den Reaktionskolben geben.</li>
	<li>Dann das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad bei 0 °C abkühlen und das Reaktionsgemisch...

<ol>
	<li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons.">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672 (1945).</li><li>Dudev, T., Lim, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ring+strain+energies+from+ab+initio+calculations.">Ring strain energies from ab initio calculations.</a> Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).</li><li>D'hooghe, M., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).</li><li>Ranjith, J., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthetic+applications+of+aziridinium+ions.">Synthetic applications of aziridinium ions.</a> Molecules. 26 (6), 1744 (2021).</li><li>Sweeney, J. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Aziridines:+epoxides'+ugly+cousins.">Aziridines: epoxides' ugly cousins.</a> Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).</li><li>Stankovic, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines.">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).</li><li>Lee, W. K., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highlights+of+the+chemistry+of+enantiomerically+pure+aziridine-2-carboxylates.">Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).</li><li>Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reaction+of+vinyl+triflates+of+&#945;-keto+esters+with+primary+amines:+efficient+synthesis+of+aziridine+carboxylates.">Reaction of vinyl triflates of &#945;-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates.</a> Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).</li><li>Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Application+of+regio-+and+stereoselective+functional+group+transformation+of+chiral+aziridine-2-carboxylate.">Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).</li><li>Kim, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+of+2,3-diaminopropionate+from+ring+opening+of+aziridine-2-carboxylate.">Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate.</a> Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).</li><li>Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+and+stereochemical+revision+of+biemamides+B+and+D.">Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D.</a> Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).</li><li>Zhang, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biemamides+A-E,+inhibitors+of+the+TGF-&#946;+pathway+that+block+the+epithelial+to+mesenchymal+transition.">Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-&#946; pathway that block the epithelial to mesenchymal transition.</a> Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).</li><li>Srivastava, N., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications.">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).</li><li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines.">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li><li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+of+the+muscarines.">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li></ol>

Aziridine als stickstoffhaltige dreigliedrige Heterocyclen haben ein enormes Potenzial für synthetische Ausgangsmartiale oder Zwischenprodukte, um stickstoffreiche organische Moleküle herzustellen. Basierend auf der Gruppe, die am Ring Stickstoff lagert, werden sie als "aktivierte" und "nicht aktivierte" Aziridine klassifiziert, deren chemische Reaktivität und Selektivität unterschiedlich sind. Es stehen jedoch nur sehr begrenzte Methoden zur Verfügung, um dieses wertvolle Aziridin in optisch aktiver Form herzustell...

Kleine Ringe, die aus Cyclopropanen, Oxiranen und Aziridinen bestehen, finden sich in verschiedenen Verbindungen wie Naturstoffen und Medikamenten 1,2. Sie werden vor allem als Ausgangsstoffe für die Verwertung ihrer Ringsorte verwendet. Unter den Drei-Ring-Verbindungen wurde Aziridin aufgrund seiner Instabilität und unkontrollierbaren Reaktivität weniger umfassend untersucht3. Wie in den elektrostatischen Potentialkarten gezeigt (Abbildung 1), macht eine Gruppe, die an den Aziridin-Ring-Stickstoff gebunden ist, ob elektronenspendend oder elektronenanziehend, die Basizität von Stickstoff unterschiedlich. Dieser Unterschied bildet einen markanten Kontrast zur Reaktivität und Selektivität der entsprechenden Aziridine.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> Abbildung 1: Chemische Strukturen von "aktivierten" und "nicht aktivierten" Aziridinen und elektrostatische Potentialkarten ihrer repräsentativen Beispiele N-Methylaziridin und N-Acetylaziridin4. Diese Figur wurde mit Genehmigung von Ranjith et al.4 modifiziert. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.</a>
Wenn der Ringstickstoff eine elektronenentziehende Gruppe wie Sulfonat, Phosphonat und Carbamat hat, nennen wir ihn "aktiviertes" Aziridin. Dies ist bei Nucleophilen leicht reaktiv, um seine Instabilität mit einem begrenzten Umfang der Regiochemie auszugleichen. Diese aktivierten Aziridine werden durch verschiedene katalytische Methoden hergestellt und als Ausgangsmaterial verwendet. Ein Großteil der neueren Aziridinchemie hat sich mit diesen aktivierten Aziridinen befasst. Aktivierte Aziridine leiden jedoch unter bestimmten Einschränkungen, die sich aus ihrer Instabilität und dem begrenzten Reaktionsumfang der Ringöffnung ergeben. Auf der anderen Seite sind Aziridine, die elektronenspendende Substituenten wie Alkyl oder substituierte Alkylgruppen tragen, am Ring Stickstoff, der als "nicht aktiviert" bezeichnet wird4, unter den meisten Umständen relativ stabil und können lange Zeit ohne signifikante Zersetzung auf der Bank belassen werden. Die nukleophilen Ringöffnungsreaktionen von nicht aktiviertem Aziridin treten über die Bildung von Aziridinium-Ionen auf. Die meisten Reaktionen der Aziridin-Ringöffnung und Ringtransformationen verlaufen in einer stark regiochemischen Weise. Allerdings wird in nur sehr wenigen Literaturberichten die Herstellung von optisch reinen nicht aktivierten Aziriden mit Substituenten an den C2- oder C3-Positionen 5,6 diskutiert.
Diese Arbeit zeigt die erfolgreiche Herstellung von α-Methylbenzylgruppen-haltigen chiralen Aziridin-2-carboxylat-Derivaten, insbesondere (-)-Mentholyl(1 R)-phenylethylaziridin-2-carboxylates als diastereomeres Gemisch, aus der Reaktion von 2,3-Dibrompropionat und (1R)-Phenylethylamin. Aus diesem diastereomeren Gemisch wurden enantiopure (1 R)-phenylethyl-(2R)- und (2S)-aziridin-2-carboxylate als ihre (-)-Mentholylester in optisch reiner Form durch selektive Rekristallisation aus MeOH und n-Pentan auf Mehrhundert-Kilo-Skalen erhalten (Abbildung 1)7. Diese (-)-Mentholylester können durch Umesterung in Gegenwart von Magnesium oder Kaliumcarbonat7 leicht in ihre Ethyl- oder Methylester umgewandelt werden. Diese Verbindungen können auch leicht im Labormaßstab aus den Reaktionen von Alkyl-2,3-Dibrompropionaten oder der Vinyltriflate von α-Ketoester mit chiralem 2-Phenylethylamin hergestellt werden, gefolgt von einer Trennung des diastereomeren Gemisches mittels einfacher Blitzsäulenchromatographie 8.
Sobald wir enantioreines chirales Aziridin-2-carboxylat haben, können wir verschiedene zyklische und acyclische stickstoffhaltige biologisch wichtige Zielmoleküle synthetisieren, die auf funktionellen Gruppentransformationen von Carboxylat und hochregio- und stereoselektiven Aziridin-Ringöffnungsreaktionen basieren 6,9,10. Die erste zweckmäßige asymmetrische Synthese wurde sowohl für Enantiomere der 5,6-Dihydrouracil-marinen Naturstoffe Biemamid B und D als potentielle TGF-β-Inhibitoren11,12 angewendet. Zweitens wurde die diastereoselektive Synthese von β-(Aziridin-2-yl)-β-hydroxyketonen durch Mukaiyama-Aldol-Reaktion von optisch reinem 1-(1-phenylethyl)-aziridin-2-carboxaldehyd und verschiedenen Enolsilanen in Gegenwart von ZnCl2 in hoher Ausbeute (>82%) mit nahezu perfekter Stereoselektivität (98:2 dr) über einen chelatgesteuerten Übergangszustand erreicht. Diese wurden für die asymmetrische Synthese der Epiallo-Isomuscarin-Alkaloide13,14,15 verwendet.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57054-0</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57051-6</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>424331-25 g</td>
			<td>CAS No: 25952-53-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,4-Dioxane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>D0654-1 kg</td>
			<td>CAS No: 123-91-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Hydroxybenzotriazole hydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>219-989-7-50 g</td>
			<td>CAS No: 123333-53-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2,6-Lutidine</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10478-AP, 500 mL</td>
			<td>CAS No: 108-48-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>A0127-18&#160; L</td>
			<td>CAS No: 75-05-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile-d3</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>15G-744-25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-26-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aluminum chloride hexahydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>231-208-1, 500 g</td>
			<td>CAS No : 7784-13-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chloroform-d</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>&#160;100 g</td>
			<td>CAS No: 865-49-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0822-18 L</td>
			<td>CAS No: 75-09-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethyl sulfoxide-d6</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-27-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethanol</td>
			<td>EMSURE</td>
			<td>&#160;1009831000,1L</td>
			<td>CAS No: 64-17-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl acetate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>E0191-18 L</td>
			<td>CAS No: 141-78-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry</td>
			<td>AB SCIEX</td>
			<td>4800 Plus</td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JASCO P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td>P-2000</td>
			<td>For optical rotation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lithium aluminum hydride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>L0203-100 g</td>
			<td>CAS No: 16853-85-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>L-Selectride, 1 M solution in THF</td>
			<td>Acros</td>
			<td>176451000, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 38721-52-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0585-18 L</td>
			<td>CAS No: 67-56-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-&#946;-alanine</td>
			<td>TCI</td>
			<td>F08825G-5 g</td>
			<td>CAS No: 35737-10-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Ethyldiisopropylamine</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>230-392-0, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 7087-68-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>n-Hexane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>H0114-18 L</td>
			<td>CAS No: 110-54-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ninhydrin</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10409-250 g</td>
			<td>CAS No: 485-47-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>p-Anisaldehyde</td>
			<td>aldrich</td>
			<td>A88107-5 g</td>
			<td>CAS No: 123-11-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phosphomolybdic acid hydrate</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P1910-100 g</td>
			<td>CAS No: 51429-74-4</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>D.S.P</td>
			<td>703301-500 g</td>
			<td>CAS No: 26628-22-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452912-100 G</td>
			<td>CAS No: 7646-69-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydroxide</td>
			<td>DUKSAN</td>
			<td>A31226-1 kg</td>
			<td>CAS No: 1310-73-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>S1011-1 kg</td>
			<td>CAS No: 7757-82-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thin Layer Chromatography (TLC)</td>
			<td>Merck</td>
			<td>100390</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>274-102-0, 25 g</td>
			<td>CAS NO: 69739-34-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>T0148-18 L</td>
			<td>CAS No: 109-99-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylethylamine</td>
			<td>DAEJUNG</td>
			<td>8556-4400-1 L</td>
			<td>CAS No: 121-44-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>UV light</td>
			<td>Korea Ace Sci</td>
			<td>TN-4C</td>
			<td>254 nm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride, anhydrous, 98+%</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A16281-22100 g</td>
			<td>CAS No : 7646-85-7</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine

Stickstoffhaltige heterocyclische Aziridine sind synthetisch sehr wertvoll für die Herstellung von azacyclischen und acyclischen Molekülen. Es ist jedoch sehr schwierig und mühsam, Aziridine in optisch reiner Form in großem Maßstab herzustellen, um eine asymmetrische Synthese von Azaverbindungen anzuwenden. Glücklicherweise gelang es uns, sowohl Enantiomere (2R)- als auch (2S)-aziridin-2-carboxylate mit der elektronenspendenden α-Methylbenzylgruppe am Ringstickstoff als nicht aktivierte Aziridine zu erreichen. Diese Startaziridine haben zwei verschiedene funktionelle Gruppen - hochreaktiver dreigliedriger Ring und vielseitiges Carboxylat. Sie sind in der Ringöffnung oder Ringtransformation mit Aziridin und in der funktionellen Gruppentransformation zu anderen aus Carboxylat anwendbar. Beide Enantiomere wurden bei der Herstellung von biologisch wichtigen aminoacyclischen und/oder aza-heterocyclischen Verbindungen in asymmetrischer Weise verwendet. Insbesondere beschreibt dieser Bericht die erste zweckmäßige asymmetrische Synthese beider Enantiomere der 5 ,6-Dihydrouracil-marinen Naturstoffe Biemamid B und D als potenzielle TGF-β-Inhibitoren. Diese Synthese bestand aus der Regio- und der stereoselektiven Ringöffnungsreaktion von Aziridin-2-carboxylat und der anschließenden Bildung von 4-Aminoteterahydropyrimidin-2,4-dion. Ein weiteres Beispiel in diesem Protokoll befasste sich mit einer hochstereoselektiven Mukaiyama-Reaktion von Aziridin-2-Carboxylat und Silylenolether nach intramolekularer Aziridinringöffnung, um einen einfachen und einfachen Zugang zu (-)-Epiallo-Isomuscarin zu ermöglichen.

Hier berichten wir über die Synthese von enantiopuren Aziridin-2-carboxylaten. Die diastereomeren Gemische aus (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat(2) und (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (3) (4,1 g,90 %) wurden in quantitativer Ausbeute aus 2,3-Dibrompropan(-)-mentholylester und (1 R)-pheny...

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Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

In dieser Studie stellen wir sowohl Enantiomere von Aziridin-2-carboxylat her, die bei der asymmetrischen Synthese von Alkaloiden, einschließlich Biemamid B und D, als auch (-)-Epiallo-Isomuscarin verwendet werden.

Herstellung von enantiopuren nicht-aktivierten Aziridinen und Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

Seit 30 Jahren beschäftigt sich die Gruppe um Professor Hyun-Joon Ha mit der Aziridinchemie und entwickelt asymmetrisch die Synthese stickstoffhaltiger wertvoller Moleküle. In diesem visuellen Experiment zeigen wir hier die Synthese von enantiopurem Aziridin-2-Carboxylat und seine Anwendung für die Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin-Alkaloiden. Diese Methode zeigt die Herstellung sowohl von enantinorpurem L-Methanolester von 2R als auch von 2S-Aziridin-2-Carboxylat in großem Maßstab mittels selektivem Kristallisationsverfahren.In diesem visuellen Experiment zeigten wir die Herstellung von enantiopurem Aziridin-2-Carboxylat und seine Anwendung für die Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin-Alkaloiden. Das Protokoll in diesem Papier ist eine einfache Methode zur Herstellung von nicht aktivierten Aziridinen in großem Maßstab, die einfache Schritte wie Kristallisation, Filtration und Säulenchromatographieprozess umfasst. Beginnen Sie mit der Zugabe von 2, 3-Dibrompropan L-Methanolester 1A und einem magnetischen Rührstab in einen im Ofen getrockneten, 250-Milliliter-Zweihalskolben mit rundem Boden unter Stickstoffatmosphäre.Verwenden Sie eine luftdichte Spritze, um 60 Milliliter wasserfreies Acetonitril in den Reaktionskolben zu geben. Kühlen Sie dann das Reaktionsgemisch bei null Grad Celsius auf einem Eisbad ab und rühren Sie das Reaktionsgemisch fünf Minuten lang um. Kaliumcarbonat bei gleicher Temperatur in die Reaktionsmischung geben und 30 Minuten lang rühren.Als nächstes fügen Sie 2R-Phenylethylamin tropfenweise bei Raumtemperatur hinzu und lassen Sie das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang rühren. Überwachen Sie dann den Fortschritt der Reaktion mit der Dünnschichtchromatographie, indem Sie 9: 1 Volumen für Volumen von Hexanethylacetat als Elutionsmittel verwenden. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, filtern Sie die Mischung über ein Filterpapier und fügen Sie Wasser in das organische Filtrat hinzu.Extrahieren Sie die organische Schicht mit Diethylether zweimal mit einem Trenntrichter. Nach dem Trocknen der kombinierten organischen Extrakte über 7,5 Gramm wasserfreies Natriumsulfat konzentrieren Sie den organischen Extrakt im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer, um eine rohe Mischung aus diastereomerem chiralem Aziridin zu erhalten, das beide Isomere enthält. Als nächstes fügen Sie 8,7 Gramm der rohen Mischung aus chiralem Aziridin L-Methanolester 1-Derivat in 70 Milliliter Methanol zu einem im Ofen getrockneten 250-Milliliter-Einhals-Rundkolben hinzu.Dann die Reaktionsmischung mit einem heißen Wasserbad auf 70 Grad Celsius erwärmen und die Reaktionsmischung bei minus 10 Grad Celsius abkühlen, bis sich feste Kristalle bilden. Filtern Sie die feste Verbindung über ein Filterpapier, um 2,2 Gramm R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methyl-cyclohexyl, 1R1 phenylethylaziridin-2 carboxylate ester zu erhalten und die Filtratlösung erneut im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer zu konzentrieren. Nach dem Auflösen des verbleibenden Reaktionsgemisches in 50 Millimeter Ethanol bei minus 10 Grad Celsius rekristallisieren, um 1,2 Gramm R, 1R, 2S, 5R2-isopropyl 5-methyl-cyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat zu erhalten und das andere Alkohol-Ethanol zu diesem Zeitpunkt auf die gleiche Weise wie Methanol zu verwenden.Filtern Sie dann das rekristallisierte Produkt über ein Filterpapier und konzentrieren Sie die restlichen rohen 5,3 Gramm Filtratlösung vollständig im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer. Dann fügen Sie 50 Milliliter eines Pentankohlenwasserstofflösungsmittels hinzu, während die verbleibende Reaktionslösung bei minus 15 Grad Celsius bleibt und eine feste Verbindung von fast 1,9 Gramm S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1-phenylethylaziridin-2 carboxylate ester erhalten wird. Sobald die Kristalle fertig sind, konzentrieren Sie die Lösung erneut im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer und lösen Sie sie in 30 Milliliter eines Pentankohlenwasserstofflösungsmittels.Rekristallisieren Sie erneut bei minus 15 Grad Celsius, um 8 Gramm S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl, 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2 carboxylate ester two prime zu erhalten. R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2 carboxylate und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten, 25-Milliliter, zweihalsigen, runden Bodenkolben unter Stickstoffatmosphäre geben. Mit einer luftdichten Spritze 1,8 Milliliter Ethanol in den Reaktionskolben geben und bei Raumtemperatur umrühren.Dann fügen Sie Kaliumcarbonat hinzu und lassen Sie es zwei Tage lang bei Raumtemperatur rühren und überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, filtern Sie die Mischung über Filterpapier und fügen Sie Wasser in das organische Filtrat hinzu. Mit einem Trenntrichter die organische Schicht zweimal mit Dichlormethan extrahieren.Nach dem Trocknen der kombinierten organischen Extrakte über drei Gramm wasserfreies Natriumsulfat verwenden Sie einen Rotationsverdampfer, um sich im Vakuum zu konzentrieren. Als nächstes reinigen Sie das Rohprodukt durch Normalphasensäulenchromatographie auf Kieselgel, um ein reines Produkt von R-Ethyl-1 R1 Phenylethylaziridin-2-Carboxylat zu erhalten. Um eine mit Azid geöffnete Verbindung zu synthetisieren, übertragen Sie 500 Milligramm chirales S-ethyl 1R1-Phenylethylaziridin-2-Carboxylat und einen magnetischen Rührstab in einen im Ofen getrockneten 50-Milliliter-Rundkolben mit zwei Ausschnitten unter offener Atmosphäre.Dann fügen Sie 50% wässriges Ethanol zu der Reaktionsmischung hinzu. Nachdem Sie das Reaktionsgemisch bei null Grad Celsius abgekühlt haben, fügen Sie konzentrierte Schwefelsäure hinzu, um den pH-Wert 4,0 aufrechtzuerhalten, und rühren Sie fünf Minuten lang um. Als nächstes fügen Sie Natriumazid hinzu, während Sie die Reaktionsmischung für 10 Minuten bei der gleichen Temperatur rühren, und erwärmen Sie sie dann bei Raumtemperatur.Dann fügen Sie Aluminiumchloridhexahydrat als Katalysator bei Raumtemperatur hinzu und lassen Sie es weitere drei Stunden rühren. Überwachen Sie den Verlauf der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie und löschen Sie das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von 20 Millilitern gesättigtem Natriumbicarbonat. Filtern Sie dann das Rohgemisch über einem Celitpad mit Ethanol und konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer.Extrahieren Sie die organische Schicht Dichlormethan zweimal mit einem Trenntrichter. Trocknen Sie die kombinierte organische Schicht fünf Minuten lang über fünf Gramm wasserfreies Natriumsulfat. Konzentrieren Sie die rohe organische Schicht im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer, um ein Rohazidprodukt zu erhalten.Reinigen Sie das Rohprodukt mit Normalphasensäulenchromatographie auf Kieselgel, indem Sie mit 40% Ethylacetat oder Hexan eluieren, um 490 Milligramm azidoffener Verbindung als viskose Flüssigkeit zu erhalten. 2,3-Dibrompropan L-methylester und 1R-Phenylethylamin führen zur Bildung von diastereomeren Mischungen aus R,1R,2S,5R,2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboylat und S,1R,2S,5R2-isopropyl-5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat. Methanol führt zu enantiopuren Formen von R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropylmethoccyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat, und N-Pentan ergibt S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat.Die Umesterung unter Verwendung von Magnesium- oder Kaliumcarbonat mit Alkoholen wie Methanol und Ethanol ergab entsprechenden Alkylester von chiralen Aziridin-2-Carboxylaten Regioselektive Ringöffnung von Ethyl2S-Aziridin-2-Carboxylat über Azidnucleophil durch sequentielle Reaktionen führt zur Totalsynthese von Biemamid B und Biemamid D.Stereoselektive Mukaiyama-Aldol-Reaktion von chiralem Aziridin-2-Carboxylaldehyd und Silylenolether ergibt ein Addukt und seine Regio- und Stereoselektive Transformationen ergaben minus Epiallo-Isomuscarin. Es ist uns gelungen, sowohl ein enantiopures Methyl als auch einen Ester von 2R- und 2S-Aziridin-2-Carboxylaten im großen Maßstab durch selektives Kristallisationsverfahren herzustellen. Nach der Herstellung von enantiopuren Aziridin-2-Carboxylaten zeigten wir hier seine Anwendung für die Totalsynthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin-Alkaloiden.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

Preparation and Use of Samarium Diiodide (SmI2) in Organic Synthesis: The Mechanistic Role of HMPA and Ni(II) Salts in the Samarium Barbier Reaction

Preparation and Use of Samarium Diiodide SmI2 in Organic Synthesis: The Mechanistic Role of HMPA and NiII Salts in the Samarium Barbier Reaction

Herstellung und Verwendung von Samariumdiiodid (SmI<sub&gt; 2</sub&gt;) In der organischen Synthese: die mechanistische Rolle von HMPA und Ni (II)-Salzen in Samarium Barbier Reaction

Although initially considered an esoteric reagent, SmI2 has become a common tool for synthetic organic chemists. SmI2 is generated through the addition of ...

Forschung

Chemie

Template Directed Synthesis of Plasmonic Gold Nanotubes with Tunable IR Absorbance

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Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

Amid-Kupplung für die Synthese von Bispyridin basierten Liganden und ihre Komplexierung Platinum als zweikernige Antikrebsmittel

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

A Method to Manipulate Surface Tension of a Liquid Metal via Surface Oxidation and Reduction

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Preparation and Reactivity of a Triphosphenium Bromide Salt: A Convenient and Stable Source of Phosphorus(I)

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Vorbereitung und Reaktivität eines Triphosphenium Bromidsalz: eine zweckmäßige und stabile Quelle von Phosphor (I)

We present herein the optimized synthesis of a triphosphenium bromide salt. Apart from being a versatile metathesis reagent, this unusually stable ...

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Synthese- und Massenspektrometrie der Oligo-peptoids

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Preparation of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines

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Vorbereitung der N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide von N- Tosyl-1,2,3-Triazole und die anschließende Umwandlung ersetzt Phthalans und Phenethylamine

Decomposition of N-tosyl-1,2,3-triazoles with rhodium(II) acetate dimer in the presence of alcohols forms synthetically versatile ...

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Vorbereitung der stabile bicyclische Aziridinium Ionen und ihre Ring-Öffnung für die Synthese von Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...