Name: preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine at JoVE.com

מחקר זה נתמך על ידי קרן המחקר הלאומית של קוריאה (NRF-2020R1A2C1007102 ו- 2021R1A5A6002803) עם המרכז לכיוונים חדשים בסינתזה אורגנית ומענק HUFS 2022.

1. סינתזה של תערובת דיאסטריאומרית של אזירידין כיראלי (-)-מנטול אסטר נגזרת (1)
<ol><li>הוסיפו 2,3-דיברומופרופאן (-)-מנטול אסטר 1a (5.0 גרם, 13.58 מ"מ, 1.0 שוויון) ופס ערבוב מגנטי לתוך בקבוקון תחתית עגולה בעלת שני צווארים מיובשים בתנור תחת אטמוספירה של250 מ"ל מתחת לחנקן (N 2).</li>
	<li>הוסיפו אצטוניטר...

<ol>
	<li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons.">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672 (1945).</li><li>Dudev, T., Lim, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ring+strain+energies+from+ab+initio+calculations.">Ring strain energies from ab initio calculations.</a> Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).</li><li>D'hooghe, M., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).</li><li>Ranjith, J., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthetic+applications+of+aziridinium+ions.">Synthetic applications of aziridinium ions.</a> Molecules. 26 (6), 1744 (2021).</li><li>Sweeney, J. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Aziridines:+epoxides'+ugly+cousins.">Aziridines: epoxides' ugly cousins.</a> Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).</li><li>Stankovic, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines.">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).</li><li>Lee, W. K., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highlights+of+the+chemistry+of+enantiomerically+pure+aziridine-2-carboxylates.">Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).</li><li>Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reaction+of+vinyl+triflates+of+&#945;-keto+esters+with+primary+amines:+efficient+synthesis+of+aziridine+carboxylates.">Reaction of vinyl triflates of &#945;-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates.</a> Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).</li><li>Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Application+of+regio-+and+stereoselective+functional+group+transformation+of+chiral+aziridine-2-carboxylate.">Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).</li><li>Kim, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+of+2,3-diaminopropionate+from+ring+opening+of+aziridine-2-carboxylate.">Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate.</a> Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).</li><li>Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+and+stereochemical+revision+of+biemamides+B+and+D.">Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D.</a> Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).</li><li>Zhang, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biemamides+A-E,+inhibitors+of+the+TGF-&#946;+pathway+that+block+the+epithelial+to+mesenchymal+transition.">Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-&#946; pathway that block the epithelial to mesenchymal transition.</a> Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).</li><li>Srivastava, N., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications.">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).</li><li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines.">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li><li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+of+the+muscarines.">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li></ol>

ל-Aziridines כהטרו-ציקלים בעלי שלושה איברים המכילים חנקן יש פוטנציאל עצום לאימוני לחימה או חומרי ביניים סינתטיים להכנת מולקולות אורגניות עשירות בחנקן. בהתבסס על הקבוצה הנושאת את החנקן הטבעתי, הם מסווגים כאזירידינים "מופעלים" ו"לא מופעלים", שהתגובתיות הכימית והסלקטיביות שלהם שונות. עם זאת, שיטו...

טבעות קטנות המורכבות מציקלופרופנים, אוקסירנים ואזירידינים נמצאות בתרכובות שונות כגון מוצרים טבעיים ותרופות 1,2. הם משמשים בעיקר כחומרי התחלה המנצלים את זן הטבעת שלהם. בין התרכובות בעלות שלוש הטבעות, אזירידין נחקר פחות בהרחבה בשל חוסר היציבות והתגובתיות הבלתי נשלטת שלו3. כפי שניתן לראות במפות הפוטנציאל האלקטרוסטטי (איור 1), קבוצה המחוברת לטבעת-חנקן אזירידין, בין אם היא תורמת אלקטרונים או מושכת אלקטרונים, הופכת את הבסיס של חנקן לשונה. הבדל זה מספק ניגוד בולט לתגובתיות ולסלקטיביות של האזירידינים המתאימים.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> איור 1: מבנים כימיים של אזירידינים "פעילים" ו"לא מופעלים" ומפות פוטנציאל אלקטרוסטטיות של הדוגמאות הייצוגיות שלהם N-מתיללייזרידין ו-N-אצטילאזירידין4. נתון זה שונה באישורם של Ranjith et al.4. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.</a>
כאשר לחנקן הטבעתי יש קבוצה מושכת אלקטרונים, כגון סולפונט, פוספונאט וקרבמט, אנו קוראים לו אזירידין "מופעל". זה מגיב בקלות עם נוקליאופילים כדי לפצות על חוסר היציבות שלה עם היקף מוגבל של regiochemistry. אזירידינים פעילים אלה מוכנים בשיטות קטליטיות שונות ומשמשים כחומר מוצא. הרבה מהכימיה של אזירידין לאחרונה עסקה באזירידינים המופעלים האלה. עם זאת, אזירידינים פעילים סובלים ממגבלות מסוימות הנובעות מחוסר היציבות שלהם ומהיקף התגובה המוגבל של פתח הטבעת. מצד שני, אזירידינים הנושאים תחליפים התורמים אלקטרונים, כמו אלקיל או קבוצות אלקיל חלופיות, בטבעת חנקן הנקראת "לא מופעלת"4, הם יציבים יחסית ברוב הנסיבות וניתן להשאירם על הספסל במשך זמן רב ללא פירוק משמעותי. תגובות פתיחת הטבעת הנוקלאופיליות של אזירידין שאינו מופעל מתרחשות באמצעות היווצרות יוני אזירידיניום. רוב התגובות של פתיחת טבעת אזירידין וטרנספורמציות טבעת מתנהלות באופן רג'יכימי מאוד. עם זאת, מעט מאוד דיווחי ספרות דנים בהכנת אזירידינים טהורים אופטית שאינם מופעלים עם תחליפים במיקומי C2 או C3 5,6.
מאמר זה מראה את ההכנה המוצלחת של נגזרות α-מתילבנזיל המכילות קבוצת כיראליות המכילות כיראליות אזירידין-2-קרבוקסילאט, במיוחד (-)-מנטוליל (1R)-פנילאתילאזירידין-2-קרבוקסילאטים כתערובת דיאסטרומרית, מתגובה של 2,3-דיברומופרופיונאט ו-(1R)-פנילאתילאמין. מתערובת דיאסטריאומרית זו, אננטיופור (1R)-פנילאתיל-(2R)- ו-(2S)-אזירידין-2-קרבוקסילאטים כאסטרים (-)-מנטוליל שלהם התקבלו בצורות טהורות אופטית על ידי רקורסיסטליזציה סלקטיבית מ-MeOH ו-n-פנטאן על סולמות של מאות קילו (איור 1)7. אסטרים (-)-מנטוליל אלה יכולים להיות מומרים בקלות לאסטרי האתיל או המתיל שלהם על ידי טרנסאסטריפיקציה בנוכחות מגנזיום או אשלגן קרבונט7. תרכובות אלה יכולות גם להיות מוכנות בקלות בקנה מידה מעבדתי מהתגובות של אלקיל 2,3-דיברומופרופיונאטים או טריפלאט ויניל של α-קטוסטר עם כיראלי 2-פניל-אתילאמין ואחריו הפרדת התערובת הדאסטרומרית באמצעות כרומטוגרפיה פשוטה של עמודי פלאש8.
ברגע שיש לנו אננטיופור כיראלי אזירידין-2-קרבוקסילאט, אנו יכולים לסנתז מולקולות מטרה מחזוריות ואציקליות שונות המכילות חנקן חשוב מבחינה ביולוגית בהתבסס על טרנספורמציות קבוצתיות פונקציונליות של קרבוקסילאט ותגובות פתיחה של טבעת אזירידין רג'יו וסטריאוזלקטיביתמאוד 6,9,10. הסינתזה האסימטרית המהירה הראשונה יושמה עבור שני האננטיומרים של מוצרים טבעיים ימיים מסוג 5, 6-dihydrouracil, ביאמאמיד B ו-D כמעכבי TGF-β פוטנציאליים11,12. שנית, הסינתזה הדיאסטרואוזלקטיבית של β-(aziridin-2-yl)-β-הידרוקסי קטונים הושגה על ידי תגובת Mukaiyama aldol של 1-(1-פנילאתיל) טהור אופטית-אזירידין-2-קרבוקלדהיד וסילאנים שונים של אנול בנוכחות ZnCl2, בתפוקה גבוהה (>82%) עם סטריאוסלקטיביות כמעט מושלמת (98:2 dr) באמצעות מצב מעבר מבוקר כלציה. אלה שימשו לסינתזה אסימטרית של אלקלואידים אפילולו-איזומוסקרינים 13,14,15.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57054-0</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57051-6</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>424331-25 g</td>
			<td>CAS No: 25952-53-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,4-Dioxane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>D0654-1 kg</td>
			<td>CAS No: 123-91-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Hydroxybenzotriazole hydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>219-989-7-50 g</td>
			<td>CAS No: 123333-53-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2,6-Lutidine</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10478-AP, 500 mL</td>
			<td>CAS No: 108-48-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>A0127-18&#160; L</td>
			<td>CAS No: 75-05-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile-d3</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>15G-744-25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-26-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aluminum chloride hexahydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>231-208-1, 500 g</td>
			<td>CAS No : 7784-13-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chloroform-d</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>&#160;100 g</td>
			<td>CAS No: 865-49-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0822-18 L</td>
			<td>CAS No: 75-09-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethyl sulfoxide-d6</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-27-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethanol</td>
			<td>EMSURE</td>
			<td>&#160;1009831000,1L</td>
			<td>CAS No: 64-17-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl acetate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>E0191-18 L</td>
			<td>CAS No: 141-78-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry</td>
			<td>AB SCIEX</td>
			<td>4800 Plus</td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JASCO P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td>P-2000</td>
			<td>For optical rotation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lithium aluminum hydride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>L0203-100 g</td>
			<td>CAS No: 16853-85-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>L-Selectride, 1 M solution in THF</td>
			<td>Acros</td>
			<td>176451000, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 38721-52-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0585-18 L</td>
			<td>CAS No: 67-56-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-&#946;-alanine</td>
			<td>TCI</td>
			<td>F08825G-5 g</td>
			<td>CAS No: 35737-10-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Ethyldiisopropylamine</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>230-392-0, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 7087-68-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>n-Hexane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>H0114-18 L</td>
			<td>CAS No: 110-54-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ninhydrin</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10409-250 g</td>
			<td>CAS No: 485-47-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>p-Anisaldehyde</td>
			<td>aldrich</td>
			<td>A88107-5 g</td>
			<td>CAS No: 123-11-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phosphomolybdic acid hydrate</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P1910-100 g</td>
			<td>CAS No: 51429-74-4</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>D.S.P</td>
			<td>703301-500 g</td>
			<td>CAS No: 26628-22-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452912-100 G</td>
			<td>CAS No: 7646-69-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydroxide</td>
			<td>DUKSAN</td>
			<td>A31226-1 kg</td>
			<td>CAS No: 1310-73-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>S1011-1 kg</td>
			<td>CAS No: 7757-82-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thin Layer Chromatography (TLC)</td>
			<td>Merck</td>
			<td>100390</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>274-102-0, 25 g</td>
			<td>CAS NO: 69739-34-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>T0148-18 L</td>
			<td>CAS No: 109-99-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylethylamine</td>
			<td>DAEJUNG</td>
			<td>8556-4400-1 L</td>
			<td>CAS No: 121-44-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>UV light</td>
			<td>Korea Ace Sci</td>
			<td>TN-4C</td>
			<td>254 nm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride, anhydrous, 98+%</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A16281-22100 g</td>
			<td>CAS No : 7646-85-7</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine

אזירידינים הטרוציקלים המכילים חנקן הם בעלי ערך רב מבחינה סינתטית להכנת מולקולות אזציקליות ואציקליות. עם זאת, קשה מאוד ומייגע לעשות אזירידינים בצורות טהורות אופטית בקנה מידה גדול כדי ליישם סינתזה אסימטרית של תרכובות אזה. למרבה המזל, השגנו בהצלחה גם את האננטיומרים (2R)- וגם את (2S)-אזירידין-2-קרבוקסילאטים עם קבוצת α-מתילבנזיל התורמת אלקטרונים בחנקן הטבעתי כאזירידינים שאינם מופעלים. לאזירידינים ההתחלתיים האלה יש שתי קבוצות פונקציונליות נפרדות - טבעת תלת-איברית תגובתית מאוד וקרבוקסילאט רב-תכליתי. הם ישימים בפתיחת טבעת או בהתמרת טבעת עם אזירידין ובטרנספורמציה קבוצתית פונקציונלית לאחרים מקרבוקסילאט. שני האננטיומרים הללו שימשו להכנת תרכובות אמינו-ציקליות חשובות מבחינה ביולוגית ו/או אזה-הטרוציקליות באופן אסימטרי. באופן ספציפי, דו"ח זה מתאר את הסינתזה האסימטרית המהירה הראשונה של שני האננטיומרים של מוצרים טבעיים ימיים מסוג 5, 6-dihydrouracil, ביאמאמיד B ו-D כמעכבי TGF-β פוטנציאליים. סינתזה זו כללה רג'יו- ותגובת פתיחת הטבעת הסטריאו-סלקטיבית של אזירידין-2-קרבוקסילאט ולאחר מכן היווצרות של 4-אמינוטטראהירופירימידין-2,4-דיון. דוגמה נוספת בפרוטוקול זה עסקה בתגובת מוקיאמה סטריאו-סלקטיבית מאוד של אתר אזירידין-2-קרבוקסילאט וסליל אנול, בעקבות פתיחת טבעת אזירידין תוך-מולקולרית כדי לספק גישה קלה ופאזית ל-(-)-epiallo-isomuscarine.

כאן אנו מדווחים על סינתזה של אננטיופור אזירידין-2-קרבוקסילטים. התערובת הדאסטריאומרית של (R)-(1R,2 S,5 R)-2-איזופרופיל-5-מתיל-ציקלוהקסיל1-(R)-1-פנילאתיל)אזירידין-2-קרבוקסילאט (2) ו-(S)-(1R,2S,5R)-2-איזופרופיל-5-מתיל-ציקלוהקסיל1-((R)-1-פנילאתיל)אזירידין-2-קרבוקסילאט (<stron...

Watch this Scientific Journal Video about Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine at JoVE.com

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

במחקר זה אנו מכינים את שני האננטיומרים של אזירידין-2-קרבוקסילאט, המשמשים בסינתזה האסימטרית של אלקלואידים, כולל ביאממיד B ו-D, ו-(-)-אפיאלו-איזומוסקרין.

הכנת אזירידינים לא פעילים של אננטיופור וסינתזה של ביאמאמיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

במשך 30 השנים האחרונות, קבוצתו של פרופסור היון-ג'ון הא חקרה את הכימיה של אזירידין ופיתחה את הסינתזה של מולקולות יקרות ערך המכילות חנקן באופן אסימטרי. בניסוי חזותי זה, אנו מראים כאן את הסינתזה של אננטיופור אזירידין-2 קרבוקסילאט ויישומו לסינתזה של אלקלואידים ביאממיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין. שיטה זו מראה את ההכנה של אננטיופור L-מתנול אסטר של 2R ו 2S aziridine-2 קרבוקסילאט בקנה מידה גדול באמצעות תהליך התגבשות סלקטיבית.בניסוי חזותי זה, הראינו את יצירתו של אננטיופור אזירידין-2 קרבוקסילאט ואת יישומו לסינתזה של אלקלואידים ביאממיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין. הפרוטוקול במאמר זה הוא שיטה קלה להכנת אזירידינים שאינם מופעלים בקנה מידה גדול, הכולל שלבים פשוטים כמו התגבשות, סינון ותהליך כרומטוגרפי של עמודים. התחילו בהוספת 2, 3-דיברומופרופאן L-מתנול אסטר 1A ופס ערבוב מגנטי לתוך בקבוקון מיובש בתנור, 250-מיליליטר, דו-צווארי, בעל תחתית עגולה מתחת לאטמוספרת חנקן.השתמש במזרק אטום כדי להוסיף 60 מיליליטרים אצטוניטריל נטול מים לבקבוק התגובה. לאחר מכן, יש לקרר את תערובת התגובה באפס מעלות צלזיוס באמבטיית קרח ולערבב את תערובת התגובה במשך חמש דקות. מוסיפים אשלגן פחמתי לתערובת התגובה באותה טמפרטורה וממשיכים לערבב במשך 30 דקות.לאחר מכן, הוסיפו 2R-פנילאתילאמין בצורה טיפתית בטמפרטורת החדר ואפשרו לתערובת התגובה לערבב במשך 12 שעות. לאחר מכן, עקוב אחר התקדמות התגובה באמצעות כרומטוגרפיה בשכבה דקה על ידי שימוש בנפח אחר נפח של הקסאן אתיל אצטט כ- eluent. לאחר השלמת התגובה, מסננים את התערובת מעל נייר סינון ומוסיפים מים לתוך התנין האורגני.יש לחלץ את השכבה האורגנית עם אתר דיאתיל פעמיים באמצעות משפך מפריד. לאחר ייבוש התמציות האורגניות המשולבות מעל 7.5 גרם של נתרן גופרתי נטול מים, ריכזו את התמצית האורגנית בוואקואו באמצעות מאייד סיבובי כדי לקבל תערובת גולמית של אזירידין כיראלי דיאסטריאומרי המכיל את שני האיזומרים. לאחר מכן, הוסיפו 8.7 גרם של תערובת גולמית של כיראלי אזירידין L-מתנול אסטר 1 נגזרת ב-70 מיליליטרים של מתנול לבקבוקון מיובש בתנור, 250 מיליליטר, חד-צווארי, בעל תחתית עגולה.לאחר מכן, מחממים את תערובת התגובה עד 70 מעלות צלזיוס באמצעות אמבט מים חמים ומקררים את תערובת התגובה במינוס 10 מעלות צלזיוס עד להיווצרות גבישים מוצקים. סנן את התרכובת המוצקה מעל נייר סינון כדי להשיג 2.2 גרם של R, 1R, 2S, 5R, 2-איזופרופיל 5-מתיל-ציקלוהקסיל, 1R1 פניל-אתיל אזירידין-2 אסטר קרבוקסילאט ולרכז את תמיסת התסיסה שוב בוואקואו באמצעות מאייד סיבובי. לאחר המסת תערובת התגובה הנותרת ב -50 מילימטרים של אתנול, להתגבש מחדש במינוס 10 מעלות צלזיוס כדי לקבל 1.2 גרם של R, 1R, 2S, 5R 2-איזופרופיל 5-מתיל-ציקלוהקסיל 1R1 פנילאתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט ולהשתמש באלכוהול-אתנול האחר באותו אופן כמו מתנול בשלב זה.לאחר מכן סנן את המוצר המגובש מחדש על נייר מסנן ותרכז את 5.3 גרם הנותרים של תמיסת תמיסת סחיטה לחלוטין בוואקואו באמצעות מאייד סיבובי. לאחר מכן, הוסיפו 50 מיליליטרים של ממס פחמימנים פנטן תוך שמירה על תמיסת התגובה הנותרת במינוס 15 מעלות צלזיוס ותרכובת מוצקה של כמעט 1.9 גרם של S, 1R, 2S, 5S, 5R, 2-איזופרופיל 5-מטוציקלוהקסיל 1-פנילאתיל אזירידין-2 אסטר קרבוקסילאט. לאחר שהגבישים מוכנים, רכזו את התמיסה שוב בוואקואו באמצעות מאייד סיבובי והמיסו אותה ב-30 מיליליטרים של ממס פחמימנים פנטאני.להתגבש שוב במינוס 15 מעלות צלזיוס כדי לקבל 8 גרם של S, 1R, 2S, 5R 2-איזופרופיל, 5-methocyclohexyl 1R1 פנילאתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט אסטר שני ראשוניים. הוסיפו R, 1R, 2S, 5R, 2-איזופרופיל 5-מתוציקלוהקסיל 1R1 פניל-אתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט ופס ערבוב מגנטי לתוך בקבוקון תחתית עגולה מיובשת בתנור, 25 מיליליטר, דו-צווארית, בעלת שני צווארים, בעלת תחתית עגולה מתחת לאטמוספרת חנקן. הוסיפו 1.8 מיליליטרים של אתנול לבקבוקון התגובה באמצעות מזרק אטום ומערבבים בטמפרטורת החדר.לאחר מכן, הוסיפו אשלגן פחמתי ואפשרו לו לערבב בטמפרטורת החדר במשך יומיים ועקבו אחר התקדמות התגובה באמצעות כרומטוגרפיה בשכבה דקה. לאחר השלמת התגובה, מסננים את התערובת מעל נייר הסינון ומוסיפים מים לתפיח האורגני. באמצעות משפך מפריד, יש לחלץ את השכבה האורגנית עם דיכלורומתאן פעמיים.לאחר ייבוש התמציות האורגניות המשולבות על פני שלושה גרם של נתרן גופרתי נטול מים, השתמש מאייד סיבובי כדי להתרכז ב vacuo. לאחר מכן, לטהר את המוצר הגולמי על ידי כרומטוגרפיית עמודה בפאזה רגילה על ג'ל סיליקה כדי לאפשר תוצר טהור של R-אתיל-1 R1 פנילאתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט. כדי לסנתז תרכובת שנפתחה על ידי אזיד, העבירו 500 מיליגרם של כיראלי S-אתיל 1R1 פניל-אתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט ופס ערבוב מגנטי לתוך בקבוקון מיובש בתנור, 50 מיליליטר, דו-צווארי, בעל שני צווארים ותחתית עגולה תחת אטמוספירה פתוחה.לאחר מכן, הוסיפו 50% אתנול מימי לתערובת התגובה. לאחר קירור תערובת התגובה באפס מעלות צלזיוס, מוסיפים חומצה גופרתית מרוכזת כדי לשמור על pH 4.0 ולערבב במשך חמש דקות. לאחר מכן, מוסיפים נתרן אזיד תוך ערבוב תערובת התגובה במשך 10 דקות באותה טמפרטורה, ולאחר מכן מחממים בטמפרטורת החדר.לאחר מכן, מוסיפים אלומיניום כלוריד הקסהידרט כזרז בטמפרטורת החדר ומאפשרים לערבב במשך שלוש שעות נוספות. עקוב אחר התקדמות התגובה באמצעות כרומטוגרפיה בשכבה דקה והרווה את תערובת התגובה עם שני חלקים של 20 מיליליטר של נתרן ביקרבונט רווי. לאחר מכן, מסננים את התערובת הגולמית מעל כרית סליט עם אתנול ומרכזים את תערובת התגובה בוואקואו באמצעות מאייד סיבובי.יש לחלץ את השכבה האורגנית דיכלורומתאן פעמיים באמצעות משפך מפריד. מייבשים את השכבה האורגנית המשולבת על פני חמישה גרם של נתרן גופרתי נטול מים למשך חמש דקות. ריכזו את השכבה האורגנית הגולמית בוואקואו באמצעות מאייד סיבובי כדי לאפשר מוצר אזיד גולמי.טהרו את המוצר הגולמי עם כרומטוגרפיית עמודים בפאזה רגילה על ג'ל סיליקה על ידי הבלטה עם 40% אתיל אצטט או הקסאן כדי לאפשר 490 מיליגרם של תרכובת שנפתחה על ידי אזיד כנוזל צמיג. 2, 3-דיברומופרופאן L-מתיל אסטר ו-1R-פניל-אתיל-אמין מובילים להיווצרות תערובת דיאסטריאומרית של R, 1R, 2S, 5R, 2-איזופרופיל 5-מתוציקלוהקסיל 1R1 פנילאתיל אזירידין-2 קרבוילאט ו-S, 1R, 2S, 5R 2-איזופרופיל 5-מתוציקלוהקסיל 1R1 פנילאתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט. מתנול מעורר צורות אננטיופור של R, 1R, 2S, 5R, 2-איזופרופיל מתוציקלוהקסיל 1R1 פנילאתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט, ו-N-פנטאן מוליד S, 1R, 2S, 5R, 2-איזופרופיל 5-מתוציקלוהקסיל 1R1 פנילאתיל אזירידין-2 קרבוקסילאט.טרנסאסטריפיקציה באמצעות מגנזיום או אשלגן קרבונט עם אלכוהולים כגון מתנול ואתנול הניבה אסטר אלקיל תואם של כיראלי אזירידין-2 קרבוקסילטים רג'יו-סלקטיבית טבעת פתיחה של אתיל 2S אזירידין-2 קרבוקסילאט באמצעות נוקליאופיל אזיד על ידי תגובות עוקבות מובילה לסינתזה כוללת של ביאמאמיד B וביאמאמיד D.תגובת מוקאיאמה אלדול סטריאו-סלקטיבית של כיראלי אזירידין-2 קרבוקסיל אלדהיד וסיליל אנול אתר מניבים תוסף והרג'יו-ו-ו-רג'יו-ו-ו-2 קרבוקסיל אלדהיד וסיל-נול אתר מניבים אדוט ואת הרג'יו-ו-ו-רג'יו-ו-2 טרנספורמציות סטריאו-סלקטיביות הניבו מינוס אפיאלו-איזומוסקרין. הצלחנו להכין גם מתיל אננטיופור וגם אסטר של 2R ו-2S aziridine-2 קרבוקסילאטים בקנה מידה גדול באמצעות תהליך התגבשות סלקטיבי. לאחר ייצור אננטיופור אזירידין-2 קרבוקסילטים, כאן הראינו את היישום שלו לסינתזה הכוללת של אלקלואידים ביאממיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

Preparation and Use of Samarium Diiodide (SmI2) in Organic Synthesis: The Mechanistic Role of HMPA and Ni(II) Salts in the Samarium Barbier Reaction

Preparation and Use of Samarium Diiodide SmI2 in Organic Synthesis: The Mechanistic Role of HMPA and NiII Salts in the Samarium Barbier Reaction

הכנה ושימוש של סמריום Diiodide (SMI<sub&gt; 2</sub&gt;) בסינתזה אורגנית: התפקיד מכניסטית של HMPA ומלחי ניקל (השני) בתגובת Barbier סמריום

Although initially considered an esoteric reagent, SmI2 has become a common tool for synthetic organic chemists. SmI2 is generated through the addition of ...

Template Directed Synthesis of Plasmonic Gold Nanotubes with Tunable IR Absorbance

תבנית בימוי סינתזה של צינוריות זהב Plasmonic עם ספיג IR מתכוונן

A nearly parallel array of pores can be produced by anodizing aluminum foils in acidic environments1, 2. Applications of anodic aluminum oxide (AAO) ...

Preparation of Silica Nanoparticles Through Microwave-assisted Acid-catalysis

הכנה של חלקיקי סיליקה באמצעות חומצה קטליזה בסיוע מיקרוגל

Microwave-assisted synthetic techniques were used to quickly and reproducibly produce silica nanoparticle sols using an acid catalyst with nanoparticle ...

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

תגובה אמידה צימוד לסינתזה של ligands מבוסס Bispyridine וcomplexation לפלטינה כסוכנים נגד סרטן Dinuclear

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

A Method to Manipulate Surface Tension of a Liquid Metal via Surface Oxidation and Reduction

שיטה למניפולציות מתח פנים של מתכת נוזלית באמצעות חמצון פני שטח והפחתה

Controlling interfacial tension is an effective method for manipulating the shape, position, and flow of fluids at sub-millimeter length scales, where ...

Synthesis and Characterization of Supramolecular Colloids

סינתזה ואפיון של קולואידים מולקולריים

Control over colloidal assembly is of utmost importance for the development of functional colloidal materials with tailored structural and mechanical ...

Preparation and Reactivity of a Triphosphenium Bromide Salt: A Convenient and Stable Source of Phosphorus(I)

Preparation and Reactivity of a Triphosphenium Bromide Salt: A Convenient and Stable Source of PhosphorusI

הכנה תגובתיות של מלח ברומיד Triphosphenium: מקור נוח ויציב של זרחן (I)

We present herein the optimized synthesis of a triphosphenium bromide salt. Apart from being a versatile metathesis reagent, this unusually stable ...

Synthesis and Mass Spectrometry Analysis of Oligo-peptoids

סינתזה וניתוח ספקטרומטר מסה של Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have ...

Preparation of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines

Preparation of N-2-alkoxyvinylsulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines

הכנת N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides N- tosyl-1,2,3-triazoles, הבאים ההמרה ל שהוחלפו Phthalans ו- Phenethylamines

Decomposition of N-tosyl-1,2,3-triazoles with rhodium(II) acetate dimer in the presence of alcohols forms synthetically versatile ...

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

הכנת יציב Aziridinium Bicyclic יונים, פתיחת הטבעת שלהם לסינתזה של Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...