Name: preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine at JoVE.com

Questa ricerca è stata sostenuta dalla National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803) con il Center for New Directions in Organic Synthesis e una sovvenzione HUFS 2022.

1. Sintesi della miscela diastereomerica del derivato dell'estere chirale aziridina (-)-mentololica (1)
<ol><li>Aggiungere 2,3-dibromopropano (-)-mentolo estere 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) e una barra di agitazione magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 250 mL essiccato al forno in atmosfera di azoto (N2).</li>
	<li>Aggiungere acetonitrile anidro (60 ml) al matraccio di reazione utilizzando una siringa ermetica.</li>
	<li>Quindi raffreddare la miscela di reazione a 0 °C ...

<ol>
	<li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons.">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672 (1945).</li><li>Dudev, T., Lim, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ring+strain+energies+from+ab+initio+calculations.">Ring strain energies from ab initio calculations.</a> Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).</li><li>D'hooghe, M., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).</li><li>Ranjith, J., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthetic+applications+of+aziridinium+ions.">Synthetic applications of aziridinium ions.</a> Molecules. 26 (6), 1744 (2021).</li><li>Sweeney, J. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Aziridines:+epoxides'+ugly+cousins.">Aziridines: epoxides' ugly cousins.</a> Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).</li><li>Stankovic, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines.">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).</li><li>Lee, W. K., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highlights+of+the+chemistry+of+enantiomerically+pure+aziridine-2-carboxylates.">Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).</li><li>Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reaction+of+vinyl+triflates+of+&#945;-keto+esters+with+primary+amines:+efficient+synthesis+of+aziridine+carboxylates.">Reaction of vinyl triflates of &#945;-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates.</a> Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).</li><li>Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Application+of+regio-+and+stereoselective+functional+group+transformation+of+chiral+aziridine-2-carboxylate.">Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).</li><li>Kim, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+of+2,3-diaminopropionate+from+ring+opening+of+aziridine-2-carboxylate.">Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate.</a> Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).</li><li>Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+and+stereochemical+revision+of+biemamides+B+and+D.">Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D.</a> Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).</li><li>Zhang, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biemamides+A-E,+inhibitors+of+the+TGF-&#946;+pathway+that+block+the+epithelial+to+mesenchymal+transition.">Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-&#946; pathway that block the epithelial to mesenchymal transition.</a> Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).</li><li>Srivastava, N., Ha, H. -. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications.">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).</li><li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines.">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li><li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+synthesis+of+the+muscarines.">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li></ol>

Le aziridine come eterocicli a tre membri contenenti azoto hanno un enorme potenziale per le marziali di partenza sintetiche o intermedi per preparare molecole organiche ricche di azoto. Sulla base del gruppo che porta all'anello azoto, sono classificati come aziridine "attivate" e "non attivate" la cui reattività chimica e selettività sono diverse. Tuttavia, sono disponibili metodi molto limitati per preparare questa preziosa aziridina in una forma otticamente attiva. 
Il protocollo in ques...

Piccoli anelli costituiti da ciclopropani, ossirani e aziridine si trovano in vari composti come prodotti naturali e farmaci 1,2. Sono utilizzati principalmente come materiali di partenza sfruttando la loro tensione ad anello. Tra i composti a tre anelli, l'aziridina è stata studiata meno ampiamente a causa della sua instabilità e reattività incontrollabile3. Come mostrato nelle mappe del potenziale elettrostatico (Figura 1), un gruppo attaccato all'anello aziridina-azoto, sia che doni elettroni o che attiri elettroni, rende diversa la basicità dell'azoto. Questa differenza fornisce un contrasto sorprendente con la reattività e la selettività delle aziridine corrispondenti.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> Figura 1: Strutture chimiche di aziridine "attivate" e "non attivate" e mappe del potenziale elettrostatico dei loro esempi rappresentativi N-metilaziridina e N-acetilaziridina4. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Ranjith et al.4. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.</a>
Quando l'azoto ad anello ha un gruppo di ritiro di elettroni, come solfonato, fosfonato e carbammato, lo chiamiamo aziridina "attivata". Questo è prontamente reattivo con i nucleofili per compensare la sua instabilità con un ambito limitato di regiochimica. Queste aziridine attivate vengono preparate attraverso vari metodi catalitici e utilizzate come materiale di partenza. Gran parte della recente chimica dell'aziridina si è occupata di queste aziridine attivate. Tuttavia, le aziridine attivate subiscono alcune restrizioni derivanti dalla loro instabilità e dalla limitata portata di reazione dell'apertura dell'anello. D'altra parte, le aziridine che portano sostituenti che donano elettroni, come i gruppi alchilici o alchilici sostituiti, all'anello azoto chiamato "non attivato"4, sono relativamente stabili nella maggior parte delle circostanze e possono essere lasciate sul banco per lungo tempo senza una decomposizione significativa. Le reazioni nucleofile di apertura dell'anello dell'aziridina non attivata avvengono attraverso la formazione di ioni aziridinio. La maggior parte delle reazioni di apertura dell'anello aziridina e delle trasformazioni dell'anello procedono in modo altamente regiochimico. Tuttavia, pochissimi rapporti di letteratura discutono la preparazione di aziridine non attivate otticamente pure con sostituenti nelle posizioni C2 o C3 5,6.
Questo documento mostra la preparazione di successo di derivati del gruppo α-metilbenzile contenente aziridina-2-carbossilato, in particolare (-)-mentoloil (1R)-feniletilaziridina-2-carbossilati come miscela diastereomerica, dalla reazione del 2,3-dibromopropionato e (1R)-feniletilammina. Da questa miscela diastereomerica, enantiopuro (1R)-feniletil-(2R)- e (2S)-aziridina-2-carbossilati come loro esteri (-)-mentololica sono stati ottenuti in forme otticamente pure mediante ricristallizzazione selettiva da MeOH e n-pentano su scale multi-cento chili (Figura 1)7. Questi esteri (-)-mentolilici possono essere facilmente convertiti nei loro esteri etilici o metilici mediante transesterificazione in presenza di magnesio o carbonato di potassio7. Questi composti possono anche essere preparati facilmente su scala di laboratorio dalle reazioni degli alchili 2,3-dibromopropionati o del vinile triflato di α-chetoestere con 2-feniletilammina chirale seguita dalla separazione della miscela diastereomerica utilizzando la semplice cromatografia a colonna flash8.
Una volta che abbiamo enantiopura chirale aziridina-2-carbossilato, possiamo sintetizzare varie molecole bersaglio cicliche e acicliche contenenti azoto biologicamente importanti basate su trasformazioni di gruppi funzionali di carbossilato e reazioni di apertura dell'anello aziridina altamente regio- e stereoselettivo 6,9,10. La prima sintesi asimmetrica espediente è stata applicata sia per gli enantiomeri di 5, 6-diidrouracile-tipo prodotti naturali marini biemamide B e D come potenziali inibitori del TGF-β11,12. In secondo luogo, la sintesi diastereoselettiva di β-(aziridin-2-il)-β-idrossi chetoni è stata ottenuta dalla reazione aldolica di Mukaiyama di 1-(1-feniletil)-aziridina-2-carbossildeide otticamente pura e vari silani di enolo in presenza di ZnCl2, in alta resa (>82%) con stereoselettività quasi perfetta (98:2 dr) attraverso uno stato di transizione controllato dalla chelazione. Questi sono stati utilizzati per la sintesi asimmetrica degli alcaloidi epiallo-isomuscarinici 13,14,15.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57054-0</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>57051-6</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>424331-25 g</td>
			<td>CAS No: 25952-53-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,4-Dioxane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>D0654-1 kg</td>
			<td>CAS No: 123-91-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Hydroxybenzotriazole hydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>219-989-7-50 g</td>
			<td>CAS No: 123333-53-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2,6-Lutidine</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10478-AP, 500 mL</td>
			<td>CAS No: 108-48-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>A0127-18&#160; L</td>
			<td>CAS No: 75-05-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetonitrile-d3</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>15G-744-25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-26-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aluminum chloride hexahydrate</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>231-208-1, 500 g</td>
			<td>CAS No : 7784-13-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chloroform-d</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>&#160;100 g</td>
			<td>CAS No: 865-49-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0822-18 L</td>
			<td>CAS No: 75-09-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethyl sulfoxide-d6</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories,</td>
			<td>25 g</td>
			<td>CAS No: 2206-27-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethanol</td>
			<td>EMSURE</td>
			<td>&#160;1009831000,1L</td>
			<td>CAS No: 64-17-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl acetate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>E0191-18 L</td>
			<td>CAS No: 141-78-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry</td>
			<td>AB SCIEX</td>
			<td>4800 Plus</td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JASCO P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td>P-2000</td>
			<td>For optical rotation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lithium aluminum hydride</td>
			<td>TCI</td>
			<td>L0203-100 g</td>
			<td>CAS No: 16853-85-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>L-Selectride, 1 M solution in THF</td>
			<td>Acros</td>
			<td>176451000, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 38721-52-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>M0585-18 L</td>
			<td>CAS No: 67-56-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-&#946;-alanine</td>
			<td>TCI</td>
			<td>F08825G-5 g</td>
			<td>CAS No: 35737-10-1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Ethyldiisopropylamine</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>230-392-0, 100 mL</td>
			<td>CAS No: 7087-68-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>n-Hexane</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>H0114-18 L</td>
			<td>CAS No: 110-54-3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ninhydrin</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10409-250 g</td>
			<td>CAS No: 485-47-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>p-Anisaldehyde</td>
			<td>aldrich</td>
			<td>A88107-5 g</td>
			<td>CAS No: 123-11-5</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phosphomolybdic acid hydrate</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P1910-100 g</td>
			<td>CAS No: 51429-74-4</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>D.S.P</td>
			<td>703301-500 g</td>
			<td>CAS No: 26628-22-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452912-100 G</td>
			<td>CAS No: 7646-69-7</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydroxide</td>
			<td>DUKSAN</td>
			<td>A31226-1 kg</td>
			<td>CAS No: 1310-73-2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>S1011-1 kg</td>
			<td>CAS No: 7757-82-6</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thin Layer Chromatography (TLC)</td>
			<td>Merck</td>
			<td>100390</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%</td>
			<td>Aldrich</td>
			<td>274-102-0, 25 g</td>
			<td>CAS NO: 69739-34-0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>SAMCHUN</td>
			<td>T0148-18 L</td>
			<td>CAS No: 109-99-9</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylethylamine</td>
			<td>DAEJUNG</td>
			<td>8556-4400-1 L</td>
			<td>CAS No: 121-44-8</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>UV light</td>
			<td>Korea Ace Sci</td>
			<td>TN-4C</td>
			<td>254 nm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride, anhydrous, 98+%</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A16281-22100 g</td>
			<td>CAS No : 7646-85-7</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of enantiopure non-activated aziridines and synthesis of biemamide b, d, and epiallo-isomuscarine

Le aziridine eterocicliche contenenti azoto sono sinteticamente molto preziose per la preparazione di molecole azacicliche e acicliche. Tuttavia, è molto difficile e laborioso produrre aziridine in forme otticamente pure su larga scala per applicare la sintesi asimmetrica dei composti aza. Fortunatamente, abbiamo raggiunto con successo entrambi gli enantiomeri (2R) - e (2S) -aziridina-2-carbossilati con il gruppo α-metilbenzile che dona elettroni all'azoto dell'anello come aziridine non attivate. Queste aziridine di partenza hanno due gruppi funzionali distinti: anello a tre membri altamente reattivo e carbossilato versatile. Sono applicabili nell'apertura dell'anello o nella trasformazione dell'anello con aziridina e nella trasformazione del gruppo funzionale in altri dal carbossilato. Entrambi questi enantiomeri sono stati utilizzati nella preparazione di composti amminoaciclici e/o aza-eterociclici biologicamente importanti in modo asimmetrico. In particolare, questo rapporto descrive la prima sintesi asimmetrica espediente di entrambi gli enantiomeri di 5, prodotti naturali marini di tipo 6-diidrouracile biemamide B e D come potenziali inibitori del TGF-β. Questa sintesi consisteva nella reazione di apertura dell'anello regio- e stereoselettiva dell'aziridina-2-carbossilato e nella successiva formazione di 4-aminoteteraidropirimidina-2,4-dione. Un altro esempio in questo protocollo ha riguardato una reazione di Mukaiyama altamente stereoselettiva di aziridina-2-carbossilato e silil enol etere, seguendo l'apertura dell'anello aziridina intramolecolare per fornire un facile e facile accesso alla (-)-epiallo-isomuscarina.

Qui, riportiamo la sintesi di enantiopure aziridina-2-carbossilati. La miscela diastereomerica di (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2) e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (3) (4,1 g, 90%) è stata preparata in resa quantitativa da estere 2,3 -dibromopropano (-)-mentololica estere e (1R)-feniletilammin...

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Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

In questo studio, prepariamo sia enantiomeri di aziridina-2-carbossilato, che vengono utilizzati nella sintesi asimmetrica di alcaloidi, tra cui biemamide B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina.

Preparazione di aziridine non attivate enantiopure e sintesi di biemamide B, D ed epiallo-isomuscarina

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

Negli ultimi 30 anni, il gruppo del professor Hyun-Joon Ha ha studiato la chimica dell'aziridina e sviluppato la sintesi di preziose molecole contenenti azoto in modo asimmetrico. In questo esperimento visivo, mostriamo qui la sintesi di enantiopure aziridina-2 carbossilato e la sua applicazione per la sintesi di biemmide B, D ed alcaloidi epiallo-isomuscarinici. Questo metodo mostra la preparazione sia dell'estere enantiopure L-metanolo di 2R che di 2S aziridina-2 carbossilato su larga scala tramite processo di cristallizzazione selettiva.In questo esperimento visivo, abbiamo mostrato la produzione di enantiopure aziridina-2 carbossilato e la sua applicazione per la sintesi di biemmide B, D e alcaloidi epiallo-isomuscarinici. Il protocollo in questo documento è un metodo semplice per preparare aziridine non attivate su larga scala, che include semplici passaggi come la cristallizzazione, la filtrazione e il processo cromatografico a colonna. Iniziare aggiungendo 2, 3-dibromopropano L-metanolo estere 1A e una barra di agitazione magnetica in un forno essiccato, 250 millilitri, due colli, pallone a fondo tondo sotto atmosfera di azoto.Utilizzare una siringa ermetica per aggiungere 60 millilitrili acetonitrile anidro al pallone di reazione. Quindi, raffreddare la miscela di reazione a zero gradi Celsius su un bagno di ghiaccio e mescolare la miscela di reazione per cinque minuti. Aggiungere carbonato di potassio nella miscela di reazione alla stessa temperatura e continuare a mescolare per 30 minuti.Quindi, aggiungere 2R-feniletilammina in modo a goccia a temperatura ambiente e lasciare che la miscela di reazione si mescoli per 12 ore. Quindi, monitorare l'avanzamento della reazione con la cromatografia a strato sottile utilizzando 9: 1 volume per volume di esano acetato di etile come eluente. Una volta completata la reazione, filtrare la miscela su una carta da filtro e aggiungere acqua nel filtrato organico.Estrarre lo strato organico con etere dietilico due volte utilizzando un imbuto separatore. Dopo aver essiccato gli estratti organici combinati su 7,5 grammi di solfato di sodio anidro, concentrare l'estratto organico in vacuo utilizzando un evaporatore rotativo per ottenere una miscela grezza di aziridina chirale diastereomerica contenente entrambi gli isomeri. Quindi, aggiungere 8,7 grammi della miscela grezza di estere chirale Aziridina L-metanolo 1 derivato in 70 millilitri di metanolo in un pallone essiccato al forno, 250 millilitri, a collo singolo, a fondo tondo.Quindi, riscaldare la miscela di reazione fino a 70 gradi Celsius usando un bagno di acqua calda e raffreddare la miscela di reazione a meno 10 gradi Celsius fino a formare cristalli solidi. Filtrare il composto solido su una carta da filtro per ottenere 2,2 grammi di R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metil-cicloesile, 1R1 feniletil aziridina-2 estere carbossilato e concentrare nuovamente la soluzione filtrata in vacuo utilizzando un evaporatore rotante. Dopo aver sciolto la miscela di reazione rimanente in 50 millimetri di etanolo, ricristallizzare a meno 10 gradi Celsius per ottenere 1,2 grammi di R, 1R, 2S, 5R 2-isopropil 5-metil-cicloesile 1R1 feniletil aziridina-2 carbossilato e utilizzare l'altro alcol-etanolo allo stesso modo del metanolo in questo momento.Quindi filtrare il prodotto ricristallizzato su una carta da filtro e concentrare i restanti 5,3 grammi grezzi di soluzione filtrata completamente in vuoto utilizzando un evaporatore rotante. Quindi, aggiungere 50 millilitri di un solvente idrocarburico pentanico mantenendo la soluzione di reazione rimanente a meno 15 gradi Celsius e si ottiene un composto solido di quasi 1,9 grammi di estere carbossilato S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropile 5-metocicloesile 1-feniletile aziridina-2 carbossilato. Una volta che i cristalli sono pronti, concentrare nuovamente la soluzione in vacuo usando un evaporatore rotante e scioglierlo in 30 millilitri di un solvente idrocarburico pentanico.Ricristallizzare di nuovo a meno 15 gradi Celsius per ottenere 8 grammi di S, 1R, 2S, 5R 2-isopropile, 5-metocicloesil 1R1 feniletil aziridina-2 estere carbossilato due primi. Aggiungere R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metocicloesil 1R1 feniletil aziridina-2 carbossilato e una barra magnetica in un matraccio essiccato al forno, 25 millilitri, a due colli, a fondo tondo sotto atmosfera di azoto. Aggiungere 1,8 millilitri di etanolo al matraccio di reazione usando una siringa ermetica e mescolare a temperatura ambiente.Quindi, aggiungere carbonato di potassio e lasciarlo mescolare a temperatura ambiente per due giorni e monitorare l'avanzamento della reazione utilizzando la cromatografia a strato sottile. Al termine della reazione, filtrare la miscela su carta da filtro e aggiungere acqua nel filtrato organico. Utilizzando un imbuto separatore, estrarre lo strato organico con diclorometano due volte.Dopo aver essiccato gli estratti organici combinati su tre grammi di solfato di sodio anidro, utilizzare un evaporatore rotante per concentrarsi in vacuo. Successivamente, purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia a colonna in fase normale su gel di silice per ottenere un prodotto puro di R-etil-1 R1 feniletil aziridina-2 carbossilato. Per sintetizzare il composto aperto all'azide, trasferire 500 milligrammi di carbossilato chirale di S-etile 1R1 feniletil aziridina-2 e una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo essiccato al forno, 50 millilitri, a due colli, a fondo tondo in atmosfera aperta.Quindi, aggiungere il 50% di etanolo acquoso alla miscela di reazione. Dopo aver raffreddato la miscela di reazione a zero gradi Celsius, aggiungere acido solforico concentrato per mantenere il pH 4,0 e mescolare per cinque minuti. Quindi, aggiungere azide di sodio mescolando la miscela di reazione per 10 minuti alla stessa temperatura, quindi riscaldare a temperatura ambiente.Quindi, aggiungere cloruro di alluminio esaidrato come catalizzatore a temperatura ambiente e lasciare mescolare per altre tre ore. Monitorare l'avanzamento della reazione utilizzando la cromatografia a strato sottile e spegnere la miscela di reazione con due porzioni di 20 millilitri di bicarbonato di sodio saturo. Quindi, filtrare la miscela grezza su un cuscinetto di celite con etanolo e concentrare la miscela di reazione in vacuo usando un evaporatore rotante.Estrarre lo strato organico diclorometano due volte utilizzando un imbuto separatore. Asciugare lo strato organico combinato su cinque grammi di solfato di sodio anidro per cinque minuti. Concentrare lo strato organico grezzo in vacuo usando un evaporatore rotante per ottenere un prodotto azide grezzo.Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna in fase normale su gel di silice eluendo con acetato di etile al 40% o esano per ottenere 490 milligrammi di composto aperto all'azide come liquido viscoso. 2, 3-dibromopropano L-metil estere e 1R-feniletilamina portano alla formazione di miscela diasteromeomerica di R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropile 5-metocicloesile 1R1 feniletil aziridina-2 carboylato e S, 1R, 2S, 5R 2-isopropil 5-metocicloesile 1R1 feniletile aziridina-2 carbossilato. Il metanolo dà origine a forme enantiopure di R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropilmetocicloesil 1R1 feniletile aziridina-2 carbossilato, e N-pentano dà origine a S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropile 5-metocicloesile 1R1 feniletil aziridina-2 carbossilato.La transesterificazione con magnesio o carbonato di potassio con alcoli come metanolo ed etanolo ha prodotto l'estere alchilico corrispondente di carbossilati aziridina-2 chirale L'apertura dell'anello regio-selettivo dell'etile 2S aziridina-2 carbossilato tramite azide nucleofilo per reazioni sequenziali porta alla sintesi totale di biemamide B e biemamide D.Reazione aldolica di Mukaiyama stereo-selettiva dell'aldeide carbossilica chirale aziridina-2 e dell'etere di silil etanolo producono un addotto e il suo regio-e le trasformazioni stereo-selettive hanno prodotto meno epiallo-isomuscarina. Siamo riusciti a preparare sia un metile enantiopuro che un estere di carbossilati di aziridina-2 2R e 2S su larga scala tramite processo di cristallizzazione selettiva. Dopo aver prodotto i carbossilati di aziridina-2 enantiopura, qui abbiamo mostrato la sua applicazione per la sintesi totale di biemmide B, D e alcaloidi epiallo-isomuscarinici.

Research

JoVE Journal

Chemistry

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