Name: improved renal denervation mitigated hypertension induced by angiotensin ii infusion
Uploaded: 2022-05-26T13:00:00
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Questo lavoro è stato supportato dalla National Natural Science Foundation of China (81770420), dalla Science and Technology Commission della municipalità di Shanghai (20140900600), dallo Shanghai Key Laboratory of Clinical Geriatric Medicine (13dz2260700), dalla Shanghai Municipal Key Clinical Specialty (shslczdzk02801) e dal Centro di malattia coronarica geriatrica, Huadong Hospital affiliato alla Fudan University.

Tutte le procedure sperimentali sugli animali sono conformi alla guida etica pertinente per la cura e l'uso degli animali da laboratorio (pubblicazione NIH n. 85-23, rivista nel 2011) e sono state approvate dai comitati per la ricerca sugli animali dell'ospedale Huadong affiliato all'Università Fudan. Topi maschi C57BL / 6 di quattordici settimane (28-30g) sono stati divisi casualmente in quattro gruppi: gruppo Sham, gruppo Sham + Ang II, gruppo RDN, gruppo RDN + Ang II, n = 6 in ciascun gruppo. Tutti gli animali sono s...

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	<li>Messerli, F. H., Rimoldi, S. F., Bangalore, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+transition+from+hypertension+to+heart+failure:+Contemporary+update.">The transition from hypertension to heart failure: Contemporary update.</a> JACC Heart Failure. 5 (8), 543-551 (2017).</li><li>Lackland, D. 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E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effect+of+renal+denervation+on+blood+pressure+in+the+presence+of+antihypertensive+drugs:+6-month+efficacy+and+safety+results+from+the+SPYRAL+HTN-ON+MED+proof-of-concept+randomised+trial.">Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial.</a> The Lancet. 391 (10137), 2346-2355 (2018).</li><li>Townsend, R. 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E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Renal+denervation+prevents+heart+failure+progression+via+inhibition+of+the+renin-angiotensin+system.">Renal denervation prevents heart failure progression via inhibition of the renin-angiotensin system.</a> Journal of the American College of Cardiology. 72 (21), 2609-2621 (2018).</li><li>Wang, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Renal+denervation+attenuates+progression+of+atherosclerosis+in+apolipoprotein+E-deficient+mice+independent+of+blood+pressure+lowering.">Renal denervation attenuates progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice independent of blood pressure lowering.</a> Hypertension. 65 (4), 758-765 (2015).</li><li>Chen, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Renal+denervation+mitigates+atherosclerosis+in+ApoE-/-+mice+via+the+suppression+of+inflammation.">Renal denervation mitigates atherosclerosis in ApoE-/- mice via the suppression of inflammation.</a> American Journal of Translational Research. 12 (9), 5362-5380 (2020).</li><li>Wang, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Renal+denervation+promotes+atherosclerosis+in+hypertensive+apolipoprotein+E-deficient+mice+infused+with+Angiotensin+II.">Renal denervation promotes atherosclerosis in hypertensive apolipoprotein E-deficient mice infused with Angiotensin II.</a> Frontiers in Physiology. 8, 215 (2017).</li><li>Eriguchi, M., Tsuruya, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Renal+sympathetic+denervation+in+rats.">Renal sympathetic denervation in rats.</a> Methods in Molecular Biology. 1397, 45-52 (2016).</li><li>Thukkani, A. 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(103), e53191 (2015).</li><li>Wilde, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tail-cuff+technique+and+its+influence+on+central+blood+pressure+in+the+mouse.">Tail-cuff technique and its influence on central blood pressure in the mouse.</a> Journal of the American Heart Association. 6 (6), 005204 (2017).</li><li>Daugherty, A., Rateri, D., Hong, L., Balakrishnan, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Measuring+blood+pressure+in+mice+using+volume+pressure+recording,+a+tail-cuff+method.">Measuring blood pressure in mice using volume pressure recording, a tail-cuff method.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (27), e1291 (2009).</li><li>Esler, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Illusions+of+truths+in+the+Symplicity+HTN-3+trial:+generic+design+strengths+but+neuroscience+failings.">Illusions of truths in the Symplicity HTN-3 trial: generic design strengths but neuroscience failings.</a> Journal of the American Society of Hypertension. 8 (8), 593-598 (2014).</li><li>Han, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Low-dose+sustained-release+deoxycorticosterone+acetate-induced+hypertension+in+Bama+miniature+pigs+for+renal+sympathetic+nerve+denervation.">Low-dose sustained-release deoxycorticosterone acetate-induced hypertension in Bama miniature pigs for renal sympathetic nerve denervation.</a> Journal of the American Society of Hypertension. 11 (5), 314-320 (2017).</li><li>Han, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+safety+of+renal+denervation+as+assessed+by+optical+coherence+tomography:+pre-+and+post-procedure+comparison+with+multi-electrode+ablation+catheter+in+animal+experiment.">The safety of renal denervation as assessed by optical coherence tomography: pre- and post-procedure comparison with multi-electrode ablation catheter in animal experiment.</a> Hellenic Journal of Cardiology. 61 (3), 190-196 (2020).</li><li>Cai, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Noninvasive+stereotactic+radiotherapy+for+renal+denervation+in+a+swine+model.">Noninvasive stereotactic radiotherapy for renal denervation in a swine model.</a> Journal of the American College of Cardiology. 74 (13), 1697-1709 (2019).</li></ol>

Se RDN potrebbe abbassare la pressione sanguigna è diventato controverso dopo la pubblicazione del risultato negativo dello studio di symplicity HTN-3 7,25. Tuttavia, i numerosi studi clinici e gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato risultati positivi ed efficaci di RDN su esseri umani e animali ipertesi 9,10,11,12,13,14,15,16,17.</s...

L'ipertensione è una delle principali malattie cardiovascolari croniche in tutto il mondo. L'ipertensione incontrollata potrebbe danneggiare gli organi bersaglio e contribuire a insufficienza cardiaca, ictus e malattie renali croniche 1,2,3. La prevalenza dell'ipertensione è aumentata dal 20% al 31% tra il 1991 e il 2007 in Cina. Il numero di adulti con ipertensione in Cina potrebbe raddoppiare a seguito di una recente revisione dei criteri diagnostici per l'ipertensione (130/80 mmHg)4. L'ipertensione può essere controllata dalla medicina, tuttavia, circa il 20% dei pazienti non è in grado di controllare la propria ipertensione, anche quando riceve almeno tre farmaci antipertensivi (incluso un diuretico) alla dose massima tollerata, che può portare allo sviluppo di ipertensione resistente ai farmaci5.
La denervazione simpatica renale (RDN) ha dimostrato di essere un potenziale trattamento per l'ipertensione. Nel 2009, Krum e colleghi hanno riferito di un trattamento per l'ipertensione resistente utilizzando RDN per la prima volta. È stato riscontrato che l'ablazione percutanea dell'arteria renale può causare efficacemente una riduzione persistente della pressione arteriosa nei pazienti6. Tuttavia, il fallimento dello studio Symplicity Hypertension 3 (HTN-3) ha impedito l'applicazione di RDN7, trasformando RDN in una terapia controversa. Tuttavia, la prospettiva di RDN non è stata ancora esclusa. Recenti studi clinici, tra cui RADIANCE-HTN SOLO, SPYRAL HTN-OFF MED/ON MED e SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal hanno confermato l'efficacia di RDN sull'ipertensione 8,9,10,11,12. Pertanto, è necessario eseguire ricerche meccanicistiche più dettagliate per esplorare gli effetti di RDN.
Lo scopo generale di questo studio è dimostrare come l'RDN nei topi può essere modificato per produrre un intervento chirurgico più semplice e stabile. Un gran numero di esperimenti ha studiato vari approcci di RDN, come la crioablazione intravascolare, l'ecografia extracorporea e l'applicazione locale di una sostanza chimica o neurotossina in diversi modelli animali 13,14,15,16,17. Il modello RDN generato mediante ablazione chimica con fenolo è un modello sperimentale consolidato per studiare la patogenesi dell'attivazione simpatica sull'ipertensione. Questo modello è generato dalla corrosione chimica dei nervi simpatici renali con una soluzione di fenolo / etanolo al 10% utilizzando un batuffolo di cotone18. Da un lato, l'RDN convenzionale potenzialmente inibisce l'attività simpatica renale, che quindi diminuisce la secrezione di renina e il riassorbimento di sodio e aumenta il flusso sanguigno renale. D'altra parte, sopprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone19. In tal modo, RDN ha un effetto benefico sull'ipertensione. Tuttavia, il modello RDN generato dall'ablazione chimica manca di criteri di ablazione e tempo di ablazione e i dettagli della procedura sperimentale non sono ancora chiari. Inoltre, non ci sono rapporti tecnici disponibili. In questo rapporto, descriviamo un protocollo chirurgico per la generazione del modello RDN con fenolo utilizzando carta pesata nell'ipertensione indotta da angiotensina II (Ang II) nei topi C57BL / 6. Avvolgiamo l'arteria renale con carta pesata contenente fenolo e unifichiamo il tempo di ablazione, il che aiuta a stabilire un modello RDN più riproducibile e affidabile. Questo modello sperimentale ha lo scopo di valutare l'effetto di RDN sull'ipertensione.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Angiotensin II</td>
			<td>Sangon Biotech</td>
			<td>CAS:4474-91-3</td>
			<td>To make a hypertensive animol model</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-Tyrosine Hydroxylase antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab137869</td>
			<td>To evaluate the expression of TH of renal nerves</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blood Pressure Analysis</td>
			<td>Visitech Systems</td>
			<td>BP-2000</td>
			<td>Measure the blood pressure of mice</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mini-osmotic pump</td>
			<td>DURECT Corporation</td>
			<td>CA 95014</td>
			<td>To fill with Angiotensin II</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Norepinephrine ELISA Kit</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab287789</td>
			<td>to measure renal norepinephrine levels</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phenol</td>
			<td>Sangon Biotech</td>
			<td>CAS:108-95-2</td>
			<td>Damage the renal sympathetic nerve</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Weighing paper</td>
			<td>Sangon Biotech</td>
			<td>F512112</td>
			<td>To destroy renal nerve with weighing paper immersed with phenol; https://www.sangon.com/productDetail?productInfo.code=F512112.&#160;</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

improved renal denervation mitigated hypertension induced by angiotensin ii infusion

I benefici della denervazione simpatica renale (RDN) sulla pressione sanguigna sono stati dimostrati in un gran numero di studi clinici negli ultimi anni. Tuttavia, il meccanismo regolatore di RDN sull'ipertensione rimane elusivo. Pertanto, è essenziale stabilire un modello RDN più semplice nei topi. In questo studio, mini pompe osmotiche riempite con angiotensina II sono state impiantate in topi C57BL / 6 di 14 settimane. Una settimana dopo l'impianto della pompa mini-osmotica, è stata eseguita una procedura RDN modificata sulle arterie renali bilaterali dei topi usando fenolo. Ai topi di sesso di età corrispondente è stata somministrata soluzione salina e serviti come gruppo fittizio. La pressione sanguigna è stata misurata al basale e successivamente ogni settimana per 21 giorni. Quindi, l'arteria renale, l'aorta addominale e il cuore sono stati raccolti per l'esame istologico utilizzando H & E e la colorazione Masson. In questo studio, presentiamo un modello RDN semplice, pratico, ripetibile e standardizzato, che può controllare l'ipertensione e alleviare l'ipertrofia cardiaca. La tecnica può denervare i nervi simpatici renali periferici senza danni alle arterie renali. Rispetto ai modelli precedenti, l'RDN modificato facilita lo studio della patobiologia e della fisiopatologia dell'ipertensione.

Statistica Tutti i dati sono espressi come media ± deviazione standard. ANOVA unidirezionale è stato utilizzato per esperimenti con tre o più condizioni seguiti da test posthoc Bonferroni per confronti tra singoli gruppi. Si consideri un valore p uguale o minore di 0,05 come significativo. Un software commerciale è stato utilizzato per eseguire tutte le analisi statistiche.
L'aumento della pressione arteriosa indotto da Ang II è stato attenuato dopo RDN</strong...

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Improved Renal Denervation Mitigated Hypertension Induced by Angiotensin II Infusion

Qui, presentiamo un protocollo per la denervazione simpatica renale (RDN) nei topi con ipertensione indotta dall'infusione di angiotensina II. La procedura è ripetibile, conveniente e consente di studiare i meccanismi regolatori della RDN sull'ipertensione e l'ipertrofia cardiaca.

Miglioramento della denervazione renale ha attenuato l'ipertensione indotta dall'infusione di angiotensina II

The benefits of renal sympathetic denervation (RDN) on blood pressure have been proved in a large number of clinical trials in recent years. However, the ...

La denervazione simpatica renale è un potenziale trattamento per l'ipertensione, che è stato dimostrato da molti studi clinici. Questa tecnica denerva i nervi renali a flusso libero senza danni alle arterie renali. Inoltre, è un modello semplice, critico, ripetibile e standardizzato.A dimostrare la procedura sarà Ming Wang, un assistente di laboratorio del mio laboratorio. Iniziare disinfettando il tavolo operatorio con etanolo al 70%, quindi regolare la temperatura della piastra elettrica a 37 gradi Celsius. Prima dell'intervento chirurgico, sterilizzare tutti gli strumenti chirurgici, comprese le forbici microchirurgiche, le pinze dritte sottili, le pinze curve sottili, le pinze emostatiche, le garze sterili e la pesatura della carta a 121 gradi Celsius per 30 minuti.Dopo aver anestetizzato un topo maschio C57BKL/6 di 14 settimane, rimuovere i peli sulla schiena con un rasoio, quindi applicare un unguento veterinario sugli occhi per prevenire la secchezza. Posizionare il mouse su un tavolo operatorio in posizione dorsale. Scorri e pulisci l'area rasata con povidone-iodio, seguita da tre salviette con etanolo al 70%.Usando una lama sterile di bisturi, fai un'incisione di un centimetro perpendicolare alla coda dietro l'orecchio sopra la scapola della gamba anteriore. Quindi, utilizzare un emostatico sterile per creare un tunnel sottocutaneo sotto la pelle e creare una tasca per la pompa. Inserire delicatamente una pompa osmotica riempita con angiotensina II nella tasca, assicurando spazio libero sufficiente per suturare la ferita senza allungare la pelle.Sutura il muscolo con suture Vicryl 6-0 interrotte e chiudere la pelle con suture di nylon 4-0 interrotte. Quindi tamponare e pulire il sito della ferita con povidone-iodio. Mettere tutti gli strumenti chirurgici in uno sterilizzatore per 10 secondi e sostituire i guanti sterili tra un intervento chirurgico e l'altro.Monitorare il mouse fino a quando non è completamente recuperato. Monitorare attentamente e osservare la guarigione delle ferite almeno due volte al giorno durante la prima settimana e una volta al giorno successivamente, inclusi arrossamenti, gonfiore e infezioni. Eseguire immediatamente la dissezione se il topo muore durante l'infusione di angiotensina II.Misurare la pressione sanguigna al basale e ogni settimana dopo l'infusione di angiotensina II con il metodo di pletismografia della coda-cuffia nei topi coscienti. Una settimana dopo l'infusione di angiotensina II, selezionare i topi con pressione sanguigna elevata e registrare il loro peso. Scegli animali con un peso minimo di 24 grammi per la chirurgia di denervazione renale.Quindi, rimuovere i peli sull'addome di un topo anestetizzato con un rasoio, quindi posizionare il mouse sul tavolo operatorio. Tenere l'addome in alto e fissare gli arti con del nastro adesivo. Disinfettare la pelle addominale con povidone-iodio, seguita da tre salviette con etanolo al 70%.Dopo aver praticato un'incisione addominale ventrale mediana di due centimetri, tirare indietro l'intestino con una garza imbevuta di soluzione salina a 37 gradi Celsius per esporre l'arteria renale sinistra. Con attenzione, ma senza mezzi termini, sezionare il grasso lontano dall'arteria renale usando una pinzetta curva. Usando forbici affilate sterili, tagliare la carta pesata in un rettangolo delle stesse dimensioni dell'arteria renale.Tagliare diversi pezzi di carta pesata alla volta per mantenere la forma uguale. Immergere la carta pesata in una soluzione di etanolo fenolico al 10% per almeno 30 secondi. Coprire la superficie dell'arteria renale sinistra e avvolgere la nave con la carta pesata per due minuti.Utilizzare una garza per proteggere i tessuti circostanti per evitare che la carta pesata tocchi il rene e l'intestino. Ripetere la stessa procedura per l'arteria renale destra. Dopo l'intervento chirurgico, riposizionare i muscoli nella loro posizione iniziale e chiudere il peritoneo con suture Vicryl 6-0 in uno schema di sutura interrotto, quindi chiudere la pelle con suture di nylon 4-0 interrotte.Monitorare tutti i mouse fino a quando non sono completamente recuperati. Un aumento significativo della pressione arteriosa sistolica è stato osservato una settimana dopo l'infusione di angiotensina II. Il gruppo angiotensina II con denervazione simpatica renale, o RDN, ha mostrato una significativa riduzione della pressione arteriosa sistolica rispetto al gruppo sham angiotensina II a 21 giorni dopo la procedura RDN.Nessuna differenza significativa è stata osservata tra i gruppi sham e RDN a due settimane dopo la procedura RDN. La colorazione con ematossilina ed eosina del nervo simpatico renale e dell'arteria renale è mostrata qui. Nessun ispessimento dello strato intima dell'arteria renale è stato osservato nei quattro gruppi.Rispetto ai nuclei shams group, frammentati e picnotici, la digestione e il gonfiore del tessuto endoneuriale sono stati osservati in entrambi i gruppi RDN. L'immunoistochimica dei fasci nervosi ha rivelato che l'espressione della tirosina idrossilasi era significativamente diminuita nel gruppo RDN e RDN angiotensina II rispetto a entrambi i gruppi shams. Il contenuto di noradrenalina corticale renale nei reni denervati sia nel gruppo normotensivo che in quello iperteso è stato significativamente ridotto rispetto al rene innervato.La colorazione di Masson non ha mostrato un notevole aumento dell'intima media dell'aorta addominale tra i gruppi. Qui sono mostrate immagini rappresentative del miocardio in diversi gruppi. L'ipertrofia cardiaca indotta dall'infusione di angiotensina II è stata migliorata dal trattamento con RDN dalla diminuzione della fibrosi interstiziale e delle dimensioni dei cardiomiociti.Durante la procedura, non toccare il fenolo al tessuto circostante tranne che all'arteria renale perché può causare ostruzione intestinale, infezione addominale e stenosi dell'arteria renale. Questo metodo può stabilire un modello RDN standardizzato per aiutare a studiare i meccanismi che controllano l'ipertensione. Le future applicazioni di questa tecnica possono contribuire ad ampliare i percorsi che sottolineano il processo di ipertensione e ipertrofia cardiaca.

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Cardiovascular Drugs: Antihypertensive Drugs

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