Name: normothermic ex vivo pancreas perfusion for the preservation of pancreas allografts before transplantation
Uploaded: 2022-07-27T13:20:00
Duration: 9 min 1 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Normothermic Ex Vivo Pancreas Perfusion for the Preservation of Pancreas Allografts before Transplantation at JoVE.com

본 연구에 사용된 모든 동물은 미국 국립의학연구회(National Society for Medical Research)에서 제정한 '실험동물 관리 원칙(Principles of Laboratory Animal Care)'과 캐나다 온타리오주 국립보건원(National Institutes of Health)에서 발행한 '실험동물 관리 가이드(Guide for the Care of Laboratory Animals)'에 따라 인도적 관리를 받았습니다. 모든 연구는 토론토 종합 연구소의 동물 관리위원회의 승인을 받았습니다.
참고: 이 연구 프로토콜은 돼지 모델을 기반으로 합니다. 이식편은 2시간 동안 냉장 보관한 다음 이식 전에 3시간 동안 정상 체온 기계 관류를 거칩니다(그림 1).
1. 동물
<ol><li>수컷 요크셔 돼지 (40-50 kg)를 사용하십시오.</li>
</ol>2. 장기 조달
참고: 수술 전 절차와 수술 절차의 일부는 그룹15 에서 발표한 이전 논문과 동일하며 다음과 같습니다.
<ol><li>돼지를 최소 7일 동안 연구 시설에 수용하여 적응을 허용하고 스트레스 수준을 줄입니다.</li>
	<li>마취를 유도하기 전에 최소 6시간 동안 돼지를 금식시킵니다.</li>
	<li>미다졸람(0.15mg/kg), 케타민(25mg/kg) 및 아트로핀(0.04mg/kg)을 근육내(IM) 주사하여 돼지를 진정시킵니다. 참고: 이것은 주거 시설에서 이루어집니다.</li>
	<li>동물을 주거 시설에서 수술실 (OR)로 옮기면 장기 회복이 수행됩니다.</li>
	<li>돼지를 수술실 테이블에 앙와위 자세로 놓고 턱이 이완될 때까지 산소 2L와 이소플루란 5%가 함유된 안면 마스크를 놓습니다.</li>
	<li>후두경을 사용하여 성대를 시각화하고 삽관 중 경련을 예방하기 위해 2% 리도카인을 뿌립니다. 삽관을 시도하기 전에 최소 30초 동안 마스크를 산소와 이소플루란으로 교체하십시오.</li>
	<li>7mm 기관내관을 삽입하고 5mL의 공기로 커프를 막습니다. 카프노메트리를 사용하여 튜브가 올바른 위치에 있는지 확인하십시오.</li>
	<li>이소플루란 가스를 2.5%로 낮춥니다. 인공호흡기를 켜고 15-20회/분으로 설정하고 일회 호흡량을 10-15mL/kg 체중으로 설정합니다. 심박수와 산소 포화도를 지속적으로 모니터링하십시오.</li>
	<li>Seldinger 기법16을 사용하여 8.5 Fr. x 10cm 카테터를 경정맥(오른쪽 또는 왼쪽)에 삽입합니다.</li>
	<li>경정맥 카테터를 사용하여 250mL/hr에서 펜타닐(링거 500mL에 2.5mL) 주입을 시작합니다.</li>
	<li>마취의 깊이를 결정하기 위해 근육 반사를 확인하십시오. 턱 톤은 가장 신뢰할 수 있는 근육 반사입니다 17. 참고: 하악 근육의 경직이 확인되면 이소플루란 및/또는 펜타닐 주입을 늘리십시오.</li>
</ol>3. 수술 절차
<ol><li>수술 부위를 소독하고 덮으십시오. xyphoid에서 pubic symphysis까지 정중선 절개를 수행하십시오. 더 나은 노출을 위해 왼쪽 측면 절개로 수술 부위를 확장합니다.</li>
	<li>복부 대동맥에서 하대정맥(IVC)을 해부합니다. 주변 조직에서 대동맥을 더 제거하고 작은 요추 대동맥 가지를 결찰합니다. 양쪽 신장 동맥 주위에 합자를 식별하고 배치합니다. 참고: 이 시점에서 합자가 묶여 있으면 안 됩니다.</li>
	<li>대동맥 뒤쪽이 자유로워지면 그 주위에 두 개의 합자를 통과시킵니다. 하부 합자는 결국 장골 동맥 분기점 바로 위에 묶이고 상부 합자는 이전 결찰보다 5cm 위에 묶입니다.</li>
	<li>간 문턱을 해부하십시오. 모든 동맥을 가능한 한 간에 가깝게 묶습니다. 총 담관을 확인하고 두 개의 합자를 간 가까이에 놓고 구조를 나눕니다.</li>
	<li>대동맥 주변을 해부하되 이 시점에서 절단하지 마십시오. 대동맥의 간상 부분을 식별하고 해부하고 그 주위에 넥타이를 매십시오. 참고: 이 시점에서 합자가 묶여 있으면 안 됩니다.</li>
	<li>얼음이 췌장을 식힐 수 있도록 작은 주머니를 엽니다. 플러시하기 전에 췌장을 가능한 한 적게 움직입니다.</li>
	<li>중심선을 통해 기증자 체중 kg 당 500 IU의 헤파린을 투여하십시오. 5분 정도 기다렸다가 경정맥 카테터를 사용하여 구연산염, 인산염, 포도당, 식염수, 아데닌, 포도당 및 만니톨(CPD/SAG-M) 백에서 채혈을 시작합니다.</li>
	<li>하대동맥 합자를 묶고, 장골 분기 넥타이 위의 플러시 라인으로 대동맥을 캐뉼러하고, 상부 타이로 캐뉼라를 고정합니다. 양쪽 신장 동맥을 합자합니다.</li>
	<li>충분한 혈액이 수집되면(600mL) 간상대동맥(크로스클램프)을 묶습니다. 희생을 위해 염화칼륨 10mL를 투여하십시오.</li>
	<li>위스콘신 대학교(UW) 보존 솔루션으로 플러시를 시작합니다. 문맥의 개구부 (가능한 한 높음)와 환기를 위해 카바를 잘라냅니다. 복강에 얼음을 넣으십시오.</li>
	<li>1L의 UW 용액을 세척한 후 췌장 꼬리와 십이지장 C-루프를 평가합니다. 적절한 세척이 이루어지면 절개를 시작하고 장간막 혈관을 식별하고 고정합니다. UW의 두 번째 리터에 대한 세척 속도를 늦춥니다.</li>
	<li>문맥 확장을 위해 췌장 이식편과 카바 또는 장골 정맥 부분을 검색합니다. 참고: 췌장 이식편은 비장과 함께 제거됩니다.</li>
	<li>얼음으로 채워진 대야 안에 놓인 오르간 가방 안에 오르간을 넣습니다.</li>
</ol>4. 췌장 이식편의 백 테이블 준비 (그림 2A)
<ol><li>대동맥의 말단부에서 플러시 라인을 제거하고 넥타이로 닫습니다. 오르간 백에 남은 UW 용액을 채웁니다. 비장을 포함한 부착 조직에서 췌장을 제거하십시오.</li>
	<li>이전에 회복된 카바 또는 장골 정맥을 6-0 Prolene으로 사용하여 문맥 확장을 수행합니다. 문맥과 근위 대동맥을 1/4 in x 3/8 in 감속기로 캐뉼라합니다.</li>
	<li>십이지장의 말단 부분을 Malecot 카테터와 넥타이로 캐뉼라하십시오. 십이지장 내용물이 쏟아지지 않도록 카테터 끝을 고정하십시오. 4-0 Prolene으로 장간막 혈관을 감독했습니다.</li>
	<li>이식편의 무게를 등록하십시오. NEVPP가 시작될 때까지 이식편을 정적 냉장 보관(SCS)에 보관하십시오.</li>
</ol>5. 생체 외 췌장 관류(NEVPP)
참고: 관류 회로는 신생아 심폐 바이패스 장비로 만들어집니다(그림 3).
<ol><li>해당 튜브를 산소 공급기와 정맥 저장소에 연결하고 동맥 라인을 산소 공급기의 유출에 연결하고 버블 필터를 홀더에 놓습니다. 버블 필터에서 정맥 저장소로 가는 퍼지 라인을 연결합니다. 버블 필터 캡을 열어 모든 공기를 배출합니다.</li>
	<li>정맥 라인을 정맥 저장소의 입구에 연결하십시오. 투석액이 주입될 투석 필터와 튜브를 연결합니다. 유량계 센서, 압력 라인 및 온도 프로브를 연결합니다. 동맥 및 정맥 샘플 라인을 샘플 포트에 연결합니다.</li>
	<li>췌장실(그림 3)을 Mayo 테이블에 놓고 이 목적을 위한 구멍을 통해 동맥 및 정맥 튜브를 삽입합니다. 외부 히터 장치를 연결하고 켭니다.</li>
	<li>흡입 튜브를 롤러 펌프 내부에 놓고 한쪽 끝을 챔버에서 나오는 튜브에 연결하여 유체를 수집하고 다른 쪽 끝을 정맥 저장소에 연결하여 모든 장기 손실을 관류액을 수집합니다.</li>
	<li>산소 튜브(녹색)를 카보겐 혼합물(95% O 2/5% CO2)과 산소 공급기가 들어 있는 가스 탱크에 연결합니다. 히터 펌프 장치 튜브를 산소 공급기에 연결합니다.</li>
	<li>클램프 동맥 및 정맥 유출 라인뿐만 아니라 정맥 저장소의 유출.</li>
</ol>6. 관류물의 준비와 회로의 프라이밍
<ol><li>정맥 저장소를 관류액으로 채웁니다(표 1).</li>
	<li>혈관 확장제(에포프로스테놀)를 8mL/h의 속도로 동맥 라인에 지속적으로 투여하려면 하나의 주사기 펌프를 사용하십시오. 효소 억제제를 정맥 저장소(15mg, 10mL/h)에 직접 지속적으로 투여하려면 두 번째 주사기 펌프를 사용합니다.</li>
	<li>심폐 기계(HLM)를 켜고 압력, 온도 및 타이머 패널을 시작합니다. 히터 펌프를 켜서 관류 용액을 38°C로 데웁니다. O 2/CO2 공급 장치를 엽니다.</li>
	<li>정맥 저장소의 유출구에 놓인 튜브 클램프를 제거하고 원심 펌프를 시작한 다음 최대 1,500rpm으로 이동합니다. 동맥 필터를 우회하여 튜브를 고정하고 동맥 필터에서 공기를 방출합니다. 동맥 및 정맥 압력 라인을 제로화합니다.</li>
</ol>7. 췌장 이식편 관류(그림 2B)
<ol><li>췌장이 보관되어있는 장기 주머니를 엽니 다. 동맥 캐뉼라를 통해 200mL의 알부민으로 씻어냅니다. 얼음에서 췌장을 제거하고 장기 챔버 내부에 위치시킵니다. 동맥과 정맥관에 공기가 없는지 확인하십시오.</li>
	<li>동맥 쪽에서 클램프를 풀고 동맥과 정맥 튜브 사이의 지름길을 클램프하십시오. 동맥 튜브에서 혈액이 나오기 시작하면 동맥 캐뉼라에 라인을 연결합니다. 원심 펌프의 속도를 조절하여 동맥압을 20-25 mmHg로 설정하십시오. 정맥 캐뉼라에서 혈액이 나오기 시작하면 정맥 튜브를 연결하십시오.</li>
	<li>베라파밀(2.5mg/mL) 1바이알을 췌장이 완전히 연결되고 주요 출혈이 관찰되지 않을 때 동맥 쪽에 직접 투여합니다.</li>
	<li>압력, 동맥 흐름, 온도 및 십이지장 분비를 지속적으로 기록합니다. 혈액을 수집하고, 매시간 십이지장 출력을 기록하고, 부종을 매시간 육안으로 평가합니다. 관류 매개변수를 기록하고 분석을 위한 샘플(정맥 및 동맥혈 가스 샘플, 아밀라아제, 리파아제 및 LDH 샘플)을 채취합니다.</li>
	<li>관류가 끝나면 동맥관과 정맥관을 분리하고 장기 챔버에서 이식편을 제거하고 차가운 UW로 씻어내고 무게를 잰다. 이식 순간까지 멸균 된 장기 주머니에 얼음에 이식편을 보관하십시오.</li>
</ol>

<ol>
	<li>. National Diabetes Statistics Report | Diabetes | CDC Available from: <a target="_blank" href="https://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html">https://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html</a> (2022)</li><li>Shyr, Y. M., Wang, S. E., Chen, S. C., Shyr, B. U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reappraisal+of+pancreas+transplantation.">Reappraisal of pancreas transplantation.</a> Journal of the Chinese Medical Association JCMA. 82 (7), 531-534 (2019).</li><li>Dholakia, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pancreas+transplantation:+past,+present,+future.">Pancreas transplantation: past, present, future.</a> American Journal of Medicine. 129 (7), 667-673 (2016).</li><li>Johnson, P., Sharples, E., Sinha, S., Friend, P. 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A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+of+the+pancreas+allograft+for+transplantation.">Preparation of the pancreas allograft for transplantation.</a> Clinical transplantation. 25 (2), (2011).</li><li>Nassar, A., Liu, Q., Walsh, M., Quintini, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Normothermic+ex+vivo+perfusion+of+discarded+human+pancreas.">Normothermic ex vivo perfusion of discarded human pancreas.</a> Artificial Organs. 42 (3), 334-335 (2018).</li></ol>

저자는 공개 할 것이 없습니다.

이 연구는 이전에 제시된 설정으로 3시간의 관류 후 최소한의 조직학적 손상으로 췌장 동종이식에 대해 안정적인 NEVPP를 달성할 수 있음을 보여줍니다. 동맥 흐름, 압력, pH,HCO3 및 Na와 같은 관류 매개변수는 관류 동안 안정적으로 유지되며 K 및 젖산염의 감소 및 안정화를 관찰했습니다.
조달, 백테이블 준비 및 관류 중에 이식편을 가능한 한 적게 조작하는 것이 매우 중요합니다. 동맥압을 엄격하게 제어하는 것도 매우 중요합니다. 췌장은 저압 기관이기 때문에 압력이 증가하면 장기에 돌이킬 수없는 손상을 줄 수 있습니다.
이 연구를 위한 백테이블 준비는 인간 이식편 준비와 다릅니다(그림 2A). 췌장은 돼지에게서 채취한 유일한 기관이었기 때문에 우리는 체강 몸통과 상부 장간막 동맥을 포함하는 대동맥의 일부를 채취할 수 있었습니다. 문맥은 장골 정맥을 이용한 확장술을 시행하였다. 인간 이식편의 경우, 동맥 재건 및 문맥 연장을 위한 장골 이식편을 사용하여 이식할 때와 동일한 방식으로 백테이블 준비를 해야 한다19.
이 방법은 설정의 복잡성으로 인해 제한될 수 있습니다. 우리는 투석 카세트를 사용하지 않고 수행했을 때 이식편의 심각한 부종을 발견한 후 투석 카세트를 추가하기로 결정했습니다. 이러한 실험을 위해 맞춤형 오르간 챔버도 건설되었으며, 여기에는 이식편의 최적 관류에 도움이 되는 것으로 입증된 외부 열원이 포함되어 있습니다.
생체 외 정상 체온 췌 장 관류를 설명하는 연구는 거의 없습니다. 이러한 연구의 대부분에서 부종이 주요 제한 요인인 것으로 보입니다. 우리가 아는 한, 이 방법은 부종을 조절하기 위해 투석 카세트를 사용한 유일한 보고입니다.
췌장에 대한 Normothermic 생체 외 관류는 다른 장기에 비해 아직 초기 단계에 있습니다. 현재 프로토콜은 관류 중 이식편 손상을 평가하기 위한 확장 기준 기증자(DCD), 관류수 개선, 더 긴 관류 시간 및 바이오마커에 초점을 맞추고 있습니다. 아밀라아제와 리파아제 수치는 우리가 폐쇄 시스템을 사용하고 있기 때문에 신뢰할 수 있는 마커가 아닌 것으로 보이며 조직병리학과 상관관계가 없는 것 같습니다20. 지금까지 우리 그룹은 관류 후 췌장 동종 이식편을 이식하여 좋은 결과를 얻었습니다18.
이 기술의 지속적인 개선을 통해 이 기술이 임상 이식에 적용되고 췌장 동종이식편을 평가하고 복구할 수 있기를 바랍니다. 이를 통해 궁극적으로 이식편 활용도를 높이고 환자 대기 시간을 줄이며 환자 결과를 개선할 수 있기를 바랍니다

국가 당뇨병 통계 보고서에 따르면 2019년 미국에서 총 2,870만 명이 당뇨병 진단을 받고 살고 있었습니다. 이들 중 약 180만 명이 제1형 당뇨병진단을 받았습니다. PTx는 현재 복잡한 제1형 진성 당뇨병에 대한 가장 효과적이고 유일한 치료법이며2, 이들 환자의 기대 수명과 삶의 질을 모두 증가시키는 시술이다3.
췌장은 사망한 기증자로부터 회수한 후 가장 자주 버려지는 장기이다4. 장기가 계속 부족하고 대기자 명단 시간이 늘어남에 따라 이식 센터는 순환기 사망 후 기증(DCD)을 포함하여 ECD의 췌장 이식편을 더 많이 사용하고 있습니다5. 확장된 기준 기증자로부터 오는 동종이식을 안전하게 보존, 관류, 평가 및 수리하기 위한 전략이 필요합니다.
NEVP는 폐6, 간 7,8 및 신장 이식편 9,10의 보존에 성공한 것으로 입증되었습니다. 그러나 저체온 또는 정상 체온 췌장에 대한 기계 관류를 연구하는 그룹의 수와 출판물의 수는 이식 부종 및 부상으로 인해 적고 제한적입니다11,12,13,14.
이 연구의 목적은 궁극적으로 이식 전 장기 보존, 장기 평가 및 복구를 위한 플랫폼을 제공하는 것을 목표로 돼지 모델을 사용하여 정상 체온 생체 외 췌장 관류(NEVPP)에 대한 프로토콜을 제시하는 것입니다. 이를 통해 다른 연구 그룹은 췌장 동종 이식편 연구를 위한 관류 모델을 구축할 수 있습니다.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Alburex 5</td>
			<td>CSL Behring AG</td>
			<td>187337</td>
			<td>25 g of Albumin (human) in 500 mL of buffered diluent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aprotinin from bovine lung</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>A1153</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Belzer UW Cold storage solution</td>
			<td>Bridge to life Ltd</td>
			<td>4055</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Calcium gluconate (10%)</td>
			<td>Fresenius Kabi Canada Ltd (Toronto, ON)</td>
			<td>C360019</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Composelect (blood collection bags)</td>
			<td>Fresenius Kabi Canada Ltd</td>
			<td>PQ31555</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Epoprostenol</td>
			<td>GlaxoSmithKline Inc.</td>
			<td>218761</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heart lung machine, St&#246;ckert S3</td>
			<td>Sorin Group Canada Inc.</td>
			<td>Custom made</td>
			<td>Centrifugal pump, roller pump, control panel (sensors for pressure, flow, temperature, bubbles, and level), oxygen blender, heater unit</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hemoflow, Fresenius Polysulfone</td>
			<td>Fresenius Medical Care North America</td>
			<td>0520165A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heparin (10000 IU/10 mL)</td>
			<td>Fresenius Kabi Canada Ltd</td>
			<td>C504710</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lactated Ringer&#39;s solution</td>
			<td>Baxter</td>
			<td>JB2324</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Neonatal cardiopulmonary bypass techonolgy</td>
			<td>Sorin Group Canada Inc</td>
			<td>Custom made</td>
			<td>Dideco perfusion tubing systems, centrifugal blood pump (Revolution), arterial blood filter, microporous hollow fibre memebrane oxygenator), cannulas</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pancreas chamber</td>
			<td></td>
			<td>Custom made</td>
			<td>With external heater</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Percutaneous Sheath Introducer Set with Integral Hemostasis Valve/side Port for use with 7-7.5 Fr Catheters&#160;</td>
			<td>Arrow International LLC</td>
			<td>SI-09880</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium bicarbonate (8.4%)</td>
			<td>Fresenius Kabi Canada Ltd</td>
			<td>C908950</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Solu-Medrol</td>
			<td>Pfizer Canada Inc.</td>
			<td>52246-14-2</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Steen</td>
			<td>XVIVO</td>
			<td>19004</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Urethral catheter</td>
			<td>Bard Inc</td>
			<td>86020</td>
			<td>20 Fr, malecot model drain</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Verapamil</td>
			<td>Sandoz Canada Inc.</td>
			<td>8960</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

normothermic ex vivo pancreas perfusion for the preservation of pancreas allografts before transplantation

췌장 이식(PTx)은 당뇨병(DM) 진단의 부담을 안고 살아가는 사람들을 위한 근치적 치료법입니다. 그러나 장기 부족과 PTx에 등록되는 환자 수의 증가로 인해 이식에 사용할 수 있는 이식편의 수를 늘리기 위한 새로운 전략이 필요합니다. 
정적 냉장 보관(SCS)은 표준 기준 기관의 황금 표준으로 간주됩니다. 그러나 표준 기준 기증자(SCD)가 부족해지고 확장 기준 기증자(ECD)의 장기 수용률을 높일 수 있는 새로운 전략이 시급히 필요합니다. 
Normothermic ex vivo perfusion (NEVP)은 지난 수십 년 동안 점점 인기를 얻은 전략 중 하나입니다. 이 보존 방법은 이미 다른 장기(간, 신장 및 폐)에서 성공적으로 사용되었지만 췌장 이식에서는 최소한으로 연구되었습니다. 췌장에 대한 방법을 설명하는 몇 가지 논문은 거의 성공을 거두지 못했으며 부종이 주요 문제 중 하나입니다. 다음 원고는 돼지 췌장을 관류하기 위해 우리 그룹이 개발한 성공적인 NEVP 방법 및 설정을 설명합니다.

다가오는 데이터는 심장 박동 기증자 췌장 회수 모델을 사용한 7 가지 실험의 대표적인 결과를 보여줍니다. 대동맥 캐뉼라 삽입, UW 용액으로 플러시 및 췌장 회수 후, 적혈구가 준비되는 동안 이식편을 2시간 동안 SCS에 보관했습니다. NEVPP는 이 모델에서 3시간 동안 수행되었으며, 이는 향후 이식편 평가 및 수리가 의도된 경우 관류에 필요한 최소 시간으로 간주되었습니다. 샘플과 측정은 시간별 시점에서 기록되었습니다. (0 = 기준선, 오르간이 회로에 연결된 직후, 1 = 1시간, 2 = 2시간, 3 = 3시간).
췌장 이식편은 이 목적을 위해 맞춤 설계되었으며 히터(보충 파일)를 포함하는 장기 챔버에 배치되었습니다. NEVPP의 목적은 장기에 가까운 생리적 환경을 제공하는 것입니다. 이를 위해, 동맥압은 모든 관류에서 20-25 mmHg 사이로 유지되도록 설정되었다. 압력과 유량은 전체 관류에 걸쳐 측정되었으며 안정적으로 유지되었습니다(그림 4). 대사 활성은 다음 공식을 사용하여 이식편의 산소 소비량을 계산하여 추정하였다: [(pO2 art-pO2 ven)*유동/중량] (도 5). pH, 나트륨, 칼슘 및HCO3의 측정은 전체 관류 동안 생리학적 값 내에 있었습니다(그림 6). 젖산과 칼륨 수치는 관류 중에 감소했으며 3시간에서 정상 값에 근접했습니다(그림 7). 회로가 폐쇄 시스템이기 때문에 관류 중에 아밀라아제 및 리파아제 수준이 증가할 것으로 예상됩니다(그림 8). 그러나 수치의 증가는 이식편 손상과 상관관계가 없는 것으로 보입니다(그림 9). 반정량적 척도를 사용하여 지방 및 실질 괴사와 섬 세포 무결성을 평가했습니다. (0 - 변화 없음, 1 - 경미한 변화, 2 - 보통 변화, 3 - 심각한 변화). 이것은 실험 그룹에 눈이 먼 병리학자에 의해 수행되었으며 췌장염의 징후는 관찰되지 않았습니다.
부종을 평가하기 위해 관류 전후에 췌장 동종이식편을 칭량했습니다(표 2).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig01.jpg"> 그림 1. 연구 프로토콜. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig01large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig02.jpg"> 그림 2. 관류 전후의 췌장. (A) 관류 전. (B) 관류 후. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig02large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig03.jpg"> 그림 3. 관류 회로의 개략도. 신생아 심폐 우회술 기술 사용; 관류액은 정맥 저장소에 부어지고 원심 펌프를 사용하여 산소 공급기로 추진됩니다. 산소 공급기를 떠난 후 회로는 관류액을 투석 카세트로 보내고 다시 저장소로 보내는 튜브와 동맥 필터로 가는 튜브로 나뉩니다. 동맥 버블 필터를 통과 한 후, 관류액은 대동맥을 통해 췌장으로 20-25 mmHg의 압력으로 구동됩니다. 정맥 유출은 관류액을 정맥 저장소로 다시 유도합니다. ( 18에서 발췌). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig03large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig04.jpg"> 그림 4. 표준 편차(mL/min)가 있는 평균 동맥 흐름. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig04large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig05.jpg"> 그림 5. 표준 편차(mL/min/g)가 있는 평균 산소 소비량. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig05large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig06.jpg"> 그림 6. (A) 평균 pH, (B)HCO 3, (C) 나트륨 및 (D) 표준 편차를 사용한 칼슘 측정. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig06large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig07.jpg"> 그림 7. (A) 평균 젖산 및 (B) 표준 편차가 있는 칼륨 측정. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig07large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig08.jpg"> 그림 8. (A) 평균 아밀라아제 및 (B) 표준 편차를 사용한 리파아제 측정. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig08large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63905/63905fig09.jpg"> 그림 9. 관류 전후의 핵심 생검. (A) 기계 관류 전의 정상적인 췌장 실질18. (B) 췌장 아시니 및 섬 세포의 양호한 보존을 통한 관류 후 생검. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/63905fig09large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td>성분</td>
			<td>분량</td>
		</tr><tr><td>링거 젖산</td>
			<td>260 mL의</td>
		</tr><tr><td>스틴 솔루션</td>
			<td>195 mL의</td>
		</tr><tr><td>세척 된 적혈구</td>
			<td>162.5 mL의</td>
		</tr><tr><td>이중 역삼투압수(DRO)</td>
			<td>35 mL</td>
		</tr><tr><td>헤파린 (10000 IU / 10 mL)</td>
			<td>1.3 밀리리터</td>
		</tr><tr><td>중탄산나트륨(8.4%)</td>
			<td>10.4 mL의</td>
		</tr><tr><td>글루 콘산 칼슘 (10 %)</td>
			<td>1.3 밀리리터</td>
		</tr><tr><td>메틸프레드니솔론(Solu-Medrol)</td>
			<td>325의 mg의</td>
		</tr><tr><td>아프로티닌</td>
			<td>15의 mg의</td>
		</tr></tbody></table>표 1. 관류액 조성물.
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td></td>
			<td>이전 무게</td>
			<td>이후 무게</td>
			<td>이득</td>
			<td>% 차이</td>
		</tr><tr><td>사례 1</td>
			<td>244 그램</td>
			<td>240 그램</td>
			<td>ᆞ 4g</td>
			<td>-1.63</td>
		</tr><tr><td>사례 2</td>
			<td>154 그램</td>
			<td>164 그램</td>
			<td>10 그램</td>
			<td>6.49</td>
		</tr><tr><td>사례 3</td>
			<td>184 그램</td>
			<td>245 그램</td>
			<td>61 그램</td>
			<td>33.15</td>
		</tr><tr><td>사례 4</td>
			<td>190 그램</td>
			<td>226 그램</td>
			<td>36 그램</td>
			<td>18.94</td>
		</tr><tr><td>사례 5</td>
			<td>198 그램</td>
			<td>307 그램</td>
			<td>109 그램</td>
			<td>55.05</td>
		</tr><tr><td>사례 6</td>
			<td>205 그램</td>
			<td>315 그램</td>
			<td>107 그램</td>
			<td>51.44</td>
		</tr><tr><td>사례 7</td>
			<td>193 그램</td>
			<td>256 그램</td>
			<td>63 그램</td>
			<td>32.64</td>
		</tr></tbody></table>표 2. 관류 전후의 무게. 
보충 파일: 관류를 위한 맞춤형 췌장 챔버. Princess Margaret Cancer Center의 Medical Physics - Radiation Medicine Program의 Machine Shop과 공동으로 설계되었습니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63905/RightsLink%20Printable%20License.zip" target="_blank">이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.</a>

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Normothermic Ex Vivo Pancreas Perfusion for the Preservation of Pancreas Allografts before Transplantation

Normothermic ex vivo machine perfusion (NEVP)은 췌장 동종 이식편의 보존을 위해 거의 연구되지 않았습니다. 우리는 이식 전에 췌장 동종 이식편에 대한 혁신적인 보존 기술을 제시합니다.

이식 전 췌장 동종이식의 보존을 위한 Normothermic Ex Vivo 췌장 관류

Pancreas transplantation (PTx) is a curative treatment for people who live with the burden of a diagnosis of diabetes mellitus (DM). However, due to organ ...

췌장 이식은 당뇨병 환자를 위한 치료 치료법입니다. 그러나 장기가 부족하고 기증자 풀을 개선하기 위한 전략이 필요합니다. Normothermic Ex Vivo Perfusion은 잠재적으로 췌장 동종 이식편의 평가 및 복구를 허용할 수 있는 다른 기관에 대해 이미 성공적이었습니다.췌장은 이식을 위해 버려지는 가장 흔한 기관입니다. 이 기술은 복잡한 당뇨병을 앓고 있는 사람들을 위해 장기 풀을 증가시킬 가능성이 있습니다. 이 방법을 통해 허혈 재관류 손상을 더 잘 이해하고 췌장 손상의 바이오마커를 식별할 수 있습니다.설정이 약간 복잡할 수 있으며 췌장이 매우 민감한 기관이라는 점을 고려하면 회수를 위한 연습이 필요합니다. 시작하려면 수술 부위를 소독하고 덮으십시오. 검상돌기에서 치골 결합까지 정중선 절개를 수행하고 더 나은 노출을 위해 왼쪽 측면 절개로 수술 부위를 확장합니다.복부 대동맥에서 하대정맥을 해부합니다. 주변 조직에서 대동맥을 더 자유롭게 하고 작은 요추 대동맥 가지를 결찰합니다. 양쪽 신장 동맥 주위에 합자를 식별하고 배치합니다.대동맥의 뒤쪽이 자유로워지면 아래쪽 합자가 결국 장골 동맥 분기점 바로 위에 묶이는 두 개의 합자를 그 주위에 통과시키고 위쪽 합자는 이전 연결보다 5cm 위에 묶습니다. 간 문턱을 해부 한 후 모든 동맥을 가능한 한 간에 가깝게 묶습니다. 그런 다음 총 담관을 확인하십시오.두 개의 합자를 간 가까이에 놓고 구조를 나눕니다. 다음으로, 대동맥의 위 간 부분을 식별하고 해부하고 그 주위에 넥타이를 놓습니다. 다음으로, 얼음이 췌장을 식히고 플러시하기 전에 가능한 한 적게 췌장을 움직일 수 있도록 작은 자루를 엽니다.그런 다음 중심선을 통해 기증자 체중 kg 당 500 국제 단위의 헤파린을 투여하고 경정맥 카테터를 사용하여 구연산염, 인산염, 포도당, 식염수, 아데닌, 포도당 및 만니톨 백에서 혈액 수집을 시작합니다. 하대동맥 합자를 묶은 후 장골 분기 넥타이 위의 플러시 라인으로 대동맥을 캐뉼러합니다. 상단 넥타이로 캐뉼라를 고정하고 양쪽 신장 동맥을 결찰합니다.충분한 혈액이 수집되면 대동맥 상부 대동맥을 묶고 넥타이 위에 클램프를 놓습니다. 다음으로 University of Wisconsin Preservation Solution으로 플러시를 시작합니다. 그런 다음 환기를 위해 문맥과 카바의 개구부를 자릅니다.1리터의 위스콘신 대학교 용액을 세척한 후 췌장 꼬리와 십이지장 C-루프를 평가합니다. 그리고 적절하게 세척되면 장간막 혈관을 식별하고 클램핑하여 해부를 시작합니다. 문맥의 확장을 위해 췌장 이식편과 카바 또는 장골 정맥의 일부를 검색합니다.그리고 얼음으로 채워진 대야 안에 놓인 오르간 가방 안에 오르간을 넣습니다. 대동맥의 말단부에서 플러시 라인을 제거한 후 넥타이로 닫고 장기 백에 나머지 UW 용액을 채 웁니다. 다음으로, 이전에 회복된 카바 또는 장골 정맥을 6-0 Prolene으로 사용하여 문맥 확장을 수행하고 1/4 곱하기 3/8 감속기로 문맥과 근위 대동맥을 캐뉼러합니다.그런 다음 십이지장의 말단 부분을 Malecot 카테터와 넥타이로 캐뉼라합니다. 다음으로 십이지장 내용물이 쏟아지는 것을 방지하기 위해 카테터 끝을 고정하고 4-0 Prolene으로 장간막 혈관을 감독했습니다. 이식편의 무게를 등록한 후 Ex Vivo 췌장 관류가 시작될 때까지 이식편을 정적 냉장 보관에 보관하십시오.췌장실을 Mayo 테이블에 놓고 이 목적을 위한 구멍을 통해 동맥 및 정맥 튜브를 삽입합니다. 외부 히터 장치를 연결하고 켭니다. 흡입 튜브를 롤러 펌프 내부에 넣은 후 한쪽 끝을 챔버에서 나오는 튜브에 연결하여 유체를 수집하고 다른 쪽 끝을 정맥 저장소에 연결하여 관류액의 모든 장기 손실을 수집합니다.그런 다음 산소 튜브를 탄소 혼합물과 산소 공급기가 들어 있는 가스 탱크에 연결합니다. 그런 다음 히터 펌프 장치 튜브를 산소 공급기에 연결합니다. 클램프 동맥 및 정맥 유출 라인뿐만 아니라 정맥 저장소의 유출.정맥 저장소에 관류액을 채운 후 하나의 주사기 펌프를 사용하여 시간당 8밀리리터의 혈관 확장제를 동맥 라인에 지속적으로 투여합니다. 그런 다음 두 번째 주사기 펌프를 사용하여 효소 억제제를 정맥 저장소에 직접 지속적으로 투여합니다. 인공심폐기를 켠 후 압력, 온도 및 타이머 패널을 시작합니다.그런 다음 히터 펌프를 켜서 관류 용액을 섭씨 38도까지 데우고 산소 이산화탄소 공급을 엽니다. 그런 다음 정맥 저장소의 유출에 놓인 튜브 클램프를 제거하고 원심 펌프를 시작하여 최대 1, 500 RPM으로 만듭니다. 그런 다음 동맥 필터를 우회하여 튜브를 고정합니다.그리고 동맥 필터에서 공기를 방출하십시오. 그 후, 동맥 및 정맥 압력 라인을 제로화하십시오. 췌장이 보관되어있는 장기 주머니를 연 후 동맥 캐뉼라를 통해 200 밀리리터의 알부민으로 씻어냅니다.그런 다음 얼음에서 췌장을 제거하고 장기 챔버 내부에 배치하여 동맥 및 정맥 튜브에 공기가 없는지 확인합니다. 다음으로, 동맥 측에서 클램프를 해제 한 후 동맥과 정맥 튜브 사이의 지름길을 고정하십시오. 혈액이 동맥관에서 나오기 시작하면 라인을 동맥 캐뉼라에 연결합니다.그런 다음 원심 펌프의 속도를 조절하여 동맥압을 20-25 밀리미터의 수은으로 설정하고 정맥 캐뉼라에서 혈액이 나오기 시작하면 정맥 튜브를 연결하십시오. 다음으로, 췌장이 완전히 연결되고 측정 출혈이 관찰되지 않을 때 베라파밀 한 바이알을 동맥 측에 직접 투여하십시오. 원고에 기술된 바와 같이 다양한 파라미터를 기록한 후.분석을 위해 샘플을 채취합니다. 관류가 끝나면 동맥 및 정맥 튜브를 분리하십시오. 장기 챔버에서 이식편을 제거한 후 차가운 University of Wisconsin 용액으로 씻어내고 무게를 잰다.그런 다음 이식 순간까지 멸균 장기 주머니에 이식편을 얼음에 보관하십시오. 압력과 유량은 전체 관류를 통해 측정되었으며 결과는 안정적으로 유지됨을 입증했습니다. 대사 활성은 이식편의 평균 산소 소비량을 계산하여 추정했습니다.결과는 pH, 나트륨, 칼슘 및 중탄산염 측정이 전체 관류 동안 생리학적 값 내에 있음을 보여줍니다. 젖산과 칼륨 수치는 관류 동안 감소하고 3 시간에 정상 값에 가까운 수치에 도달하는 것으로 관찰되었습니다. 회로가 폐쇄 시스템이기 때문에, 아밀라아제 및 리파아제 수준은 관류 동안 증가할 것으로 예상되었다.그러나 수준의 증가는 이식편 손상과 관련이 없는 것 같습니다. 췌장은 플러시 전과 추출 중에 가능한 한 적게 조작해야한다는 것을 기억하는 것이 매우 중요합니다. 우리는 앞으로 이 모델이 이식에 적합하지 않은 장기를 복구하기 위한 치료적 개입을 허용할 수 있기를 바랍니다.이 기술을 통해 연구자들은 췌장 허혈 재관류 손상, 보존, 평가 및 궁극적으로 복구를 추가로 연구할 수 있습니다.

Research

JoVE Journal

Medicine

Normothermic Ex Vivo Pancreas Perfusion for the Preservation of Pancreas Allografts before Transplantation

Collection Protocol for Human Pancreas

인간의 췌장을위한 컬렉션 프로토콜

This dissection and sampling procedure was developed for the Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes (nPOD) program to standardize preparation ...

연구

의학

Method of Isolated Ex Vivo Lung Perfusion in a Rat Model: Lessons Learned from Developing a Rat EVLP Program

Method of Isolated Ex Vivo Lung Perfusion in a Rat Model: Lessons Learned from Developing a Rat EVLP Program

고립의 방법<em&gt; 전의 VIVO</em쥐 모델에서&gt; 폐 관류 : 쥐 EVLP 프로그램 개발에서 교훈을

The number of acceptable donor lungs available for lung transplantation is severely limited due to poor quality. Ex-Vivo Lung Perfusion (EVLP) has allowed ...

Ex Situ Normothermic Machine Perfusion of Donor Livers

Ex Situ Normothermic Machine Perfusion of Donor Livers

기증자의 간을의 현지 외 정상 체온 기계 관류

In contrast to conventional static cold preservation (0-4 &#176;C), ex situ machine perfusion may provide better preservation of donor livers. Continuous ...

Functional Human Liver Preservation and Recovery by Means of Subnormothermic Machine Perfusion

Subnormothermic 기계 관류의 수단으로 기능 인간의 간 보존 및 복구

There is currently a severe shortage of liver grafts available for transplantation.  Novel organ preservation techniques are needed to expand the pool of ...

Normothermic Ex Vivo Kidney Perfusion for the Preservation of Kidney Grafts prior to Transplantation

Normothermic Ex Vivo Kidney Perfusion for the Preservation of Kidney Grafts prior to Transplantation

정상 체온<em&gt; 전의 VIVO</em&gt; 신장의 보존을위한 신장 관류는 이식 전에 이식

Kidney transplantation has become a well-established treatment option for patients with end-stage renal failure. The persisting organ shortage remains a ...

Mouse Model for Pancreas Transplantation Using a Modified Cuff Technique

췌 장 이식 수정된 팔목 기술을 사용 하 여 마우스 모델

Mouse models have several advantages in transplantation research, including easy handling, a variety of genetically well-defined strains, and the ...

Dissection of the Mouse Pancreas for Histological Analysis and Metabolic Profiling

조직학 분석 및 대사 프로 파일링에 대 한 마우스 췌의 해 부

We have been investigating the pancreas specific transcription factor, 1a cre-recombinase; lox-stop-lox- Kristen rat sarcoma, glycine to aspartic acid at ...

A Small Animal Model of Ex Vivo Normothermic Liver Perfusion

A Small Animal Model of Ex Vivo Normothermic Liver Perfusion

Ex Vivo Normothermic 간 관류의 작은 동물 모델

There is a significant shortage of liver allografts available for transplantation, and in response the donor criteria have been expanded. As a result, ...

Normothermic Ex Situ Heart Perfusion in Working Mode: Assessment of Cardiac Function and Metabolism

작업 모드에 Situ 심장 관류 Ex normothermic: 심장 기능 및 대사 평가

The current standard method for organ preservation (cold storage, CS), exposes the heart to a period of cold ischemia that limits the safe preservation ...

Robotic Lateral Pancreaticojejunostomy for Chronic Pancreatitis

만성 췌장염에 대한 로봇 측면 췌장 췌장 절제술

Lateral pancreaticojejunostomy (LPJ) has shown good postoperative outcomes in patients with painful, morphine dependent, chronic pancreatitis (CP). The ...