Name: preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions
Uploaded: 2022-07-28T14:30:00
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这项研究得到了教育部资助的韩国基础科学研究所（国家研究设施和设备中心）资助（2022R1A6C101A751）。这项工作还得到了韩国国家研究基金会（NRF）资助（2020R1A2C1007102和2021R1A5A6002803）的支持。

所有合成产物（1-5）的详细信息，包括结构、完整的NMR波谱、光学纯度和HRMS-MALDI数据，在 补充文件1中提供。
1. 3-（氮丙啶-2-基）丙烯酸醛的合成（1a）
<ol><li>在真空条件下用火焰干燥装有搅拌棒和隔膜的 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。</li>
	<li>向烧瓶中加入无水甲苯（19mL）和（R）-1-（（R）-1-苯乙基）氮丙?...

当使用N-Boc-O-甲苯磺酰基或N-Ts-O-甲苯磺酰基羟胺作为氮源时，在手性3-[1-（1-苯乙基）氮杂环啶-2-基]丙烯醛的有机催化氮丙啶过程中，偶尔观察到非对映异构体不可分离混合物的形成。此外，当作为催化剂的二芳基甲硅烷基醚脯氨醇的用量从7摩尔%增加到20mol%时，连续双氮杂环啶产物的收率降低47，48，49</...

合理设计具有不同反应位点的有机小分子，精确控制产物选择性是现代有机合成和绿色化学1，2，3，4，5，6，7，8的关键目标。为了实现这一目标，我们对氮丙啶的模块化合成感兴趣。大多数有机化学家都对氮丙啶感兴趣，因为它们的结构重要框架9具有电子多样化的N-取代基集，可导致与多个亲核试剂10，11，12，13，14，15，16，17，18的区域选择性开环反应，19，以及各种药理活性，如抗肿瘤，抗菌和抗菌特性。尽管氮丙啶化学取得了进展，但未活化的氮丙啶和活化的氮丙啶在文献中具有独立的合成和开环反应20。
因此，我们旨在合成由非活化和活化氮丙啶组成的连续双氮丙啶。这些连续的双氮丙啶可用于系统地合理化化学选择性开环模式，基于两种不同氮丙啶的以下电子特性及其对亲核试剂的反应性20，21，22，23，24：a）活化的氮杂环丙啶，其中吸电子取代基共轭稳定氮上的负电荷，容易与多种亲核试剂反应至 允许开环产品;b）非活化的氮杂环丁烷，其中氮与供电子取代基结合，对亲核试剂相当惰性;因此，需要使用合适的活化剂（主要是Brønsted或Lewis酸）进行预活化步骤，以提供高产率20，21，25，26的开环产物。
本研究描述了通过无过渡金属有机催化 将 连续双氮丙啶作为手性构建单元的合理设计，以及利用预测建模工具合成各种富氮分子的双氮丙啶开环反应。本研究旨在促进富氮生物活性化合物和天然产物的构建以及氮丙啶聚合的实用方法的进步。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(R)-(+)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677191</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde</td>
			<td>Imagene Co.,Ltd.</td>
			<td></td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-(&#8211;)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>280933</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,2-Dichloroethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>284505</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix</td>
			<td>Sciex</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetic acid</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>A6283</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ammonium chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>254134</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>aniline</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>132934</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autopol III digital polarimeter</td>
			<td>Rudolph Research Analytical</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker Ascend 500 (500 MHz)</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>22138</td>
			<td>For Celite pad</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Di-tert-butyl dicarbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>361941</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270989</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl nitroacetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>192333</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imidazole</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>I2399</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>INOVA 400WB (400 MHz)</td>
			<td>Varian</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JMS-700</td>
			<td>JEOL</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>322415</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Boc-O-tosylhydroxylamine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>775037</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Palladium hydroxide on carbon</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>212911</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P0640</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227196</td>
			<td>For flash clromatography</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel on TLC plates</td>
			<td>Merck</td>
			<td>60768</td>
			<td>TLC plate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S8750</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2002</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium borohydride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452882</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium carbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2127</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tert-Butyldimethylsilyl chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>190500</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>244511</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc bromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>230022</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>429430</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions

氮丙啶是一类含有三元环的反应性有机分子，是通过C-取代的氮丙啶的区域控制开环合成多种功能化含氮目标化合物的重要合成子。尽管在过去十年中氮丙啶合成取得了巨大进展，但有效地获得连续的双氮丙啶仍然很困难。因此，我们有兴趣合成具有电子多样化N-取代基集的连续双氮丙啶，而不是单个氮丙啶主链，用于与不同亲核试剂的区域选择性开环反应。本研究以（2 S）-[二苯基（三甲基硅氧基）甲基]吡咯烷为手性有机催化剂，以N-Ts-O-甲苯磺酰基或N-Boc-O-甲苯磺酰基羟胺为氮源，以（2 S）-[二苯基（三甲基硅氧基）甲基]吡咯烷为有机催化剂，以（E）-3-（（S）-1-（（R）-1-苯基乙基）氮丙啶-2-基丙烯醛为有机催化不对称氮化制备手性连续双氮丙啶。这里还展示了连续双氮丙啶与多种亲核试剂（如硫、氮、碳和氧）的区域选择性开环反应的代表性实例，以及连续双氮丙啶在通过Pd催化加氢合成多取代手性吡咯烷中的应用。

为了研究制备连续双氮丙啶的可实现性，首先按照步骤1（图1）28中提到的程序合成了（E）-3-（（S）-1-（（R）-1-苯基乙基）氮丙啶-2-基）丙烯醛（1a）。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig01.jpg"> 图 1：合成 1a 作为模型?...

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Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions

通过不对称有机催化氮丙啶合成含有未活化和活化氮杂环啶的连续双氮丙啶，然后在酸性或碱性条件下进行化学选择性开环反应。在酸性条件下，未活化的氮丙啶环以较少的反应性亲核试剂打开，而活化的氮丙啶环在碱性条件下以反应性较高的亲核试剂打开。

用于区域选择性开环反应的连续双氮丙啶的制备

Aziridines, a class of reactive organic molecules containing a three-membered ring, are important synthons for the synthesis of a large variety of ...

我们方案的意义在于合理设计含有活化和非活化氮丙啶的连续双氮杂环啶，并使其与不同的亲核试剂进行区域选择性开环反应。该技术的优点是它允许使用用于选择性开环的预测建模工具来合成富含氮的分子。目前的协议可用于开发合成富含氮的生物活性化合物和天然产物的实用方法。首先，在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥50毫升圆底烧瓶。冷却至室温后，填充氩气。然后在烧瓶中加入无水甲醇和醛，搅拌溶液一分钟。接下来，将硼氢化钠加入搅拌溶液中，并将反应混合物在零摄氏度下搅拌一小时。使用乙酸乙酯和己烷作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。一小时后，用蒸馏水淬灭反应混合物，并在分离漏斗中用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。以乙酸乙酯和己烷为淋洗液，硅胶快速色谱法纯化粗渣，分离出黄色液体形式的纯产物。之后，通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。首先，在真空条件下用搅拌棒和隔膜将五毫升圆底烧瓶火焰干燥。然后将其冷却至室温，同时填充氩气。接下来，将先前合成的双氮丙啶和乙酸加入烧瓶中。在室温下搅拌混合物五小时，并使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液通过TLC监测反应进度。5小时后，真空除去乙酸，以乙酸乙酯和己烷为淋洗液，用硅胶快速色谱法纯化粗渣，分离出纯品为黄色液体。通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。质子核磁共振谱图显示1.42 ppm处有一个峰，对应于氮丙啶附近的乙醇中的醇氢，表明醛还原成乙醇。此外，4.00和3.54 ppm处的峰代表乙醇中的亚甲基氢。在2.13 ppm处观察到的峰对应于乙酸盐的甲基氢，而在4.43和4.15 ppm处观察到的峰对应于氮丙啶开环反应后形成的与乙酸盐相邻的亚甲基氢。已发现涉及NaBH4的还原是放热的，因此将反应温度保持在零摄氏度。此外，在H2O淬灭NaBH4时需要小心。我们相信，该技术将刺激进一步的研究，以开发构建具有生物活性的富氮复合物分子的实用方法。

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