Name: preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions
Uploaded: 2022-07-28T14:30:00
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Questa ricerca è stata sostenuta dalla sovvenzione del Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) finanziata dal Ministero della Pubblica Istruzione (2022R1A6C101A751). Questo lavoro è stato sostenuto anche dalle sovvenzioni della National Research Foundation of Korea (NRF) (2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803).

I dettagli di tutti i prodotti sintetizzati (1-5), compresa la struttura, gli spettri NMR completi, la purezza ottica e i dati HRMS-MALDI, sono forniti nel file supplementare 1.
1. Sintesi dell'aldeide 3-(aziridina-2-il)acrilico (1a)
<ol><li>Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 mL dotato di una barra dell'agitatore e di un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon.</li>
	<li>A...

La formazione di una miscela inseparabile di diastereomeri è stata occasionalmente osservata nel corso dell'aziridinazione organocatalitica della 3-[1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldeide chirale, quando N-Boc-O-tosyl o N-Ts-O-tosil idrossilammina è stata utilizzata come fonte di azoto. Inoltre, la resa del prodotto contiguo di bisaziridina è diminuita quando la quantità di diaril-sililetere prolinolo come catalizzatore è stata aumentata da 7 mol% a 20 mol%4...

La progettazione razionale di piccole molecole organiche con diversi siti reattivi che controllano con precisione la selettività del prodotto è un obiettivo chiave nella moderna sintesi organica e nella chimica verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Per raggiungere questo obiettivo, eravamo interessati alla sintesi modulare delle aziridine. Le aziridine sono di interesse per la maggior parte dei chimici organici, a causa del loro quadro strutturalmente importante9 con un insieme elettronicamente diversificato di N-sostituenti che possono portare a reazioni di apertura dell'anello regioselettive con nucleofili multipli 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, e varie attività farmacologiche come proprietà antitumorali, antimicrobiche e antibatteriche. Nonostante i progressi nella chimica dell'aziridina, l'aziridina non attivata e l'aziridina attivata hanno sintesi indipendenti e reazioni di apertura dell'anello in letteratura20.
Pertanto, abbiamo mirato a sintetizzare bisaziridine contigue comprendenti sia le aziridine non attivate che quelle attivate. Queste bisaziridine contigue possono essere utilizzate per razionalizzare sistematicamente un modello chemioselettivo di apertura dell'anello basato sulle seguenti proprietà elettroniche delle due diverse aziridine e sulla loro reattività ai nucleofili 20,21,22,23,24: a) aziridine attivate, in cui i sostituenti che ritirano elettroni stabilizzano coniugativamente la carica negativa sull'azoto, reagiscono prontamente con più nucleofili a consentire prodotti aperti ad anello; b) le aziridine non attivate, in cui l'azoto è legato ai sostituenti donatori di elettroni, sono considerevolmente inerti verso i nucleofili; quindi, è necessaria una fase di pre-attivazione con un attivatore adatto (principalmente acidi di Brønsted o Lewis) per consentire ai prodotti aperti ad anello in alte rese20,21,25,26.
Il presente studio descrive la progettazione razionale delle bisaziridine contigue come elementi costitutivi chirali attraverso l'organocatalisi priva di metalli di transizione e la sintesi di diverse molecole ricche di azoto utilizzando strumenti di modellazione predittiva per le reazioni di apertura dell'anello delle bisaziridine. Questo studio mira a stimolare il progresso di metodi pratici per la costruzione di composti bioattivi arricchiti di azoto e prodotti naturali e la polimerizzazione di aziridine.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(R)-(+)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677191</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde</td>
			<td>Imagene Co.,Ltd.</td>
			<td></td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-(&#8211;)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>280933</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,2-Dichloroethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>284505</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix</td>
			<td>Sciex</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetic acid</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>A6283</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ammonium chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>254134</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>aniline</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>132934</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autopol III digital polarimeter</td>
			<td>Rudolph Research Analytical</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker Ascend 500 (500 MHz)</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>22138</td>
			<td>For Celite pad</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Di-tert-butyl dicarbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>361941</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270989</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl nitroacetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>192333</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imidazole</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>I2399</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>INOVA 400WB (400 MHz)</td>
			<td>Varian</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JMS-700</td>
			<td>JEOL</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>322415</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Boc-O-tosylhydroxylamine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>775037</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Palladium hydroxide on carbon</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>212911</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P0640</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227196</td>
			<td>For flash clromatography</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel on TLC plates</td>
			<td>Merck</td>
			<td>60768</td>
			<td>TLC plate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S8750</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2002</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium borohydride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452882</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium carbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2127</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tert-Butyldimethylsilyl chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>190500</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>244511</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc bromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>230022</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>429430</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions

Le aziridine, una classe di molecole organiche reattive contenenti un anello a tre membri, sono importanti sintoni per la sintesi di una grande varietà di composti bersaglio funzionalizzati contenenti azoto attraverso l'apertura ad anello regiocontrollata di aziridine sostituite da C. Nonostante gli enormi progressi nella sintesi dell'aziridina negli ultimi dieci anni, l'accesso efficiente alle bisaziridine contigue rimane difficile. Pertanto, eravamo interessati a sintetizzare bisaziridine contigue contenenti un insieme elettronicamente diversificato di N-sostituenti oltre la singola spina dorsale aziridina per reazioni di apertura dell'anello regioselettivo con diversi nucleofili. In questo studio, bisaziridine contigue chirali sono state preparate mediante aziridinazione organocatalitica asimmetrica di (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeide chirale con N-Ts-O-tosyl o N-Boc-O-tosil idrossilammina come fonte di azoto in presenza di (2 S)-[difenil(trimetilsililossi)metil]pirrolidina come organocatalizzatore chirale. Sono anche dimostrati esempi rappresentativi di reazioni di apertura dell'anello regioselettivo di bisaziridine contigue con una varietà di nucleofili come zolfo, azoto, carbonio e ossigeno e l'applicazione di bisaziridine contigue alla sintesi di pirrolidine chirali multi-sostituite mediante idrogenazione catalizzata da Pd.

Per studiare la possibilità di preparare una bisaziridina contigua, (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeide (1a) è stata sintetizzata per la prima volta come substrato modello secondo la procedura menzionata nella fase 1 (Figura 1)28.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig01.jpg"> <strong class="xf...

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Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions

Le bisaziridine contigue contenenti aziridine non attivate e attivate sono state sintetizzate mediante aziridinazioni organocatalitiche asimmetriche e quindi sottoposte a reazioni chemioselettive di apertura dell'anello in condizioni acide o basiche. L'anello aziridinico non attivato si apre con nucleofili meno reattivi in condizioni acide, mentre l'anello aziridinico attivato si apre con nucleofili più reattivi in condizioni basiche.

Preparazione di bisaziridine contigue per reazioni regioselettive di apertura dell'anello

Aziridines, a class of reactive organic molecules containing a three-membered ring, are important synthons for the synthesis of a large variety of ...

Il significato del nostro protocollo è la progettazione razionale di bisaziridina contigua contenente aziridine attivate e non attivate, e sottoporla a reazioni di apertura dell'anello regioselettive con diversi nucleofili. Il vantaggio di questa tecnica è che consente la sintesi di molecole ricche di azoto utilizzando strumenti di modellazione predittiva per aperture selettive degli anelli. L'attuale protocollo può essere utilizzato per sviluppare metodi pratici per la sintesi di composti bioattivi arricchiti di azoto e prodotti naturali.Per iniziare, asciugare a fiamma un pallone a fondo tondo da 50 millilitri con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Dopo averlo raffreddato a temperatura ambiente, riempirlo con gas argon. Quindi aggiungere metanolo anidro e aldeide al pallone e mescolare la soluzione per un minuto.Quindi, aggiungere il boroidruro di sodio alla soluzione agitata e mescolare la miscela di reazione a zero gradi Celsius per un'ora. Monitorare l'andamento della reazione mediante TLC, utilizzando acetato di etile ed esani come eluente. Dopo un'ora, spegnere la miscela di reazione con acqua distillata ed estrarre con acetato di etile in un imbuto separatore.Asciugare lo strato organico combinato su solfato di sodio anidro, filtrare e concentrare sotto vuoto. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile ed esani come eluente, per isolare i prodotti puri come un liquido giallo. Successivamente, confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.In primo luogo, asciugare a fiamma un pallone a fondo rotondo da cinque millilitri con una barra dell'agitatore e un setto in condizioni di vuoto. Quindi raffreddarlo a temperatura ambiente mentre lo si riempie di gas argon. Quindi, aggiungere la bisaziridina precedentemente sintetizzata e l'acido acetico al pallone.Mescolare la miscela a temperatura ambiente per cinque ore e monitorare l'andamento della reazione mediante TLC, utilizzando acetato di etile ed esano come eluente. Dopo cinque ore, rimuovere l'acido acetico sotto vuoto e purificare il residuo grezzo mediante cromatografia flash su gel di silice con acetato di etile ed esano come eluente, per isolare il prodotto puro come liquido giallo. Confermare il prodotto mediante misurazioni NMR e polarimetriche.Lo spettro NMR protonico ha rivelato un picco a 1,42 ppm, corrispondente all'idrogeno alcolico nell'alcol etilico adiacente all'aziridina, indicando la riduzione di un'aldeide in alcol etilico. Inoltre, i picchi a 4,00 e 3,54 ppm rappresentano gli idrogeni di metilene nell'alcol etilico. Il picco osservato a 2,13 ppm corrisponde agli idrogeni metilici dell'acetato, mentre i picchi a 4,43 e 4,15 ppm corrispondono agli idrogeni di metilene adiacenti all'acetato formati dopo la reazione di apertura dell'anello aziridina.Le riduzioni che coinvolgono NaBH4 sono risultate essere esotermiche e, quindi, mantengono la temperatura di reazione a zero gradi Celsius. Inoltre, è necessaria attenzione durante la tempra di NaBH4 da parte di H2O. Riteniamo che questa tecnica stimolerà ulteriori ricerche verso lo sviluppo di metodi pratici per la costruzione di molecole complesse arricchite di azoto aventi attività biologiche.

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