Name: preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions
Uploaded: 2022-07-28T14:30:00
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本研究は、教育部助成の韓国基礎科学研究院(国立研究施設設備センター)の助成(2022R1A6C101A751)の支援を受けて行われました。この研究は、韓国国立研究財団(NRF)の助成金(2020R1A2C1007102および2021R1A5A6002803)によっても支援されました。

合成したすべての生成物(1-5)の構造、全NMRスペクトル、光学純度、HRMS-MALDIデータなどの詳細は、 補足ファイル1に記載されています。
1. 3-(アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒド(1a)の合成
<ol><li>攪拌機バーとセプタムを備えた50 mL丸底フラスコを真空条件下でフレームドライします。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します...

窒素源としてN-Boc-O-トシルまたはN-Ts-O-トシルヒドロキシルアミンを用いた場合、キラル3-[1-(1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)]アクリルアルデヒドの有機触媒アジリジン化の過程で、ジアステレオマーの不可分混合物の形成が観察されることがありました。また,触媒としてのジアリールシリルエーテルプロリノールの添加量を7mol%から20mol%に増加させると連続し?...

生成物の選択性を正確に制御する多様な反応部位を持つ低分子有機分子の合理的な設計は、現代の有機合成およびグリーンケミストリーにおける重要な目標です1,2,3,4,5,6,7,8。この目標を達成するために、我々はアジリジンのモジュラー合成に興味を持っていました。アジリジンは、複数の求核剤10,11,12,13,14,15,16,17,18との位置選択的開環反応を引き起こす可能性のある電子的に多様なN-置換基のセットを有する構造的に重要なフレームワーク9のために、ほとんどの有機化学者にとって興味深いものです10,11,12,13,14,15,16,17,18、19、および抗腫瘍、抗菌、抗菌特性などのさまざまな薬理学的活性。アジリジン化学の進歩にもかかわらず、非活性化アジリジンおよび活性化アジリジンは、文献20において独立した合成および開環反応を有する。
そこで、非活性化アジリジンと活性化アジリジンの両方からなる連続したビサジリジンの合成を目指しました。これらの連続したビサジリジンは、2つの異なるアジリジンの以下の電子的性質および求核剤に対するそれらの反応性に基づいて化学選択的開環パターンを体系的に合理化するために使用することができる20,21,22,23,24:a)活性化アジリジンは、電子吸引性置換基が窒素上の負電荷を共役的に安定化させ、複数の求核剤と容易に反応して リングオープン製品を許可する。b)窒素が電子供与性置換基に結合している非活性化アジリジンは、求核剤に対してかなり不活性である。したがって、適切な活性化剤(主にブレンステッド酸またはルイス酸)による事前活性化ステップは、高収率で開環生成物を得るのに必要とされる20、21、25、26。
本研究では、遷移金属フリーの有機触媒 作用による キラルビルディングブロックとしての連続ビサジリジンの合理的設計と、ビサジリジンの開環反応の予測モデリングツールを利用した多様な窒素リッチ分子の合成について説明します。この研究は、窒素富化生理活性化合物および天然物の構築およびアジリジンの重合のための実用的な方法の進歩を刺激することを目的としています。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(R)-(+)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677191</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde</td>
			<td>Imagene Co.,Ltd.</td>
			<td></td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-(&#8211;)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>280933</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,2-Dichloroethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>284505</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix</td>
			<td>Sciex</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetic acid</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>A6283</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ammonium chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>254134</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>aniline</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>132934</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autopol III digital polarimeter</td>
			<td>Rudolph Research Analytical</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker Ascend 500 (500 MHz)</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>22138</td>
			<td>For Celite pad</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Di-tert-butyl dicarbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>361941</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270989</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl nitroacetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>192333</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imidazole</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>I2399</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>INOVA 400WB (400 MHz)</td>
			<td>Varian</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JMS-700</td>
			<td>JEOL</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>322415</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Boc-O-tosylhydroxylamine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>775037</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Palladium hydroxide on carbon</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>212911</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P0640</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227196</td>
			<td>For flash clromatography</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel on TLC plates</td>
			<td>Merck</td>
			<td>60768</td>
			<td>TLC plate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S8750</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2002</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium borohydride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452882</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium carbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2127</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tert-Butyldimethylsilyl chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>190500</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>244511</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc bromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>230022</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>429430</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions

アジリジンは、三員環を含む反応性有機分子の一種であり、C-置換アジリジンの位置制御開環を介して多種多様な官能化された窒素含有標的化合物を合成するための重要な合成物です。過去10年間のアジリジン合成の驚異的な進歩にもかかわらず、連続したビサジリジンに効率的にアクセスすることは依然として困難です。そのため、多様な求核剤との位置選択的開環反応のために、単一のアジリジン骨格を超えて電子的に多様なN-置換基のセットを持つ連続したビサジリジンを合成することに興味を持っていました。本研究では、キラル有機触媒として(2S)-[ジフェニル(トリメチルシリルオキシ)メチル]ピロリジン存在下、窒素源としてN-Ts-O-トシルまたはN-Boc-O-トシルヒドロキシルアミンを用いてキラル(E)-3-((S)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒドを有機触媒的不斉アジリジン化することにより、キラル連続ビサジリジンを調製した。また、連続したビサジリジンと硫黄、窒素、炭素、酸素などの様々な求核剤との位置選択的開環反応の代表例、およびPd触媒水素化による多置換キラルピロリジンの合成への連続ビサジリジンの適用も示します。

連続したビサジリジンの調製の達成可能性を調べるために、(E)-3-((S)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒド(1a)を、ステップ1(図1)28で述べた手順に従ってモデル基質として合成しました。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig01...

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Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions

非活性化および活性化アジリジンを含む連続したビサジリジンを不斉有機触媒アジリジン化によって合成し、次いで酸性または塩基性条件下で化学選択的開環反応を行った。非活性化アジリジン環は酸性条件下では反応性の低い求核剤で開環しますが、活性化されたアジリジン環は塩基性条件下でより反応性の高い求核剤で開きます。

位置選択的開環反応のための連続ビサジリジンの調製

Aziridines, a class of reactive organic molecules containing a three-membered ring, are important synthons for the synthesis of a large variety of ...

私たちのプロトコルの重要性は、活性化アジリジンと非活性化アジリジンの両方を含む連続したビサジリジンの合理的な設計であり、多様な求核剤による位置選択的開環反応にさらされます。この技術の利点は、選択的な環開口のための予測モデリングツールを使用して窒素に富む分子の合成を可能にすることです。現在のプロトコルは、窒素富化生理活性化合物および天然物の合成のための実用的な方法を開発するために使用することができる。まず、50ミリリットルの丸底フラスコをスターラーバーとセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。室温まで冷却した後、アルゴンガスで満たします。次に、無水メタノールとアルデヒドをフラスコに加え、溶液を1分間攪拌します。次に、攪拌した溶液に水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を摂氏0度で1時間攪拌する。酢酸エチルとヘキサンを溶離液として使用したTLCで反応の進行状況を監視します。1時間後、反応混合物を蒸留水でクエンチし、分液ロートで酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮します。粗残渣を酢酸エチルとヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物を黄色液体として単離した。その後、NMRと偏光計の測定で製品を確認します。まず、5ミリリットルの丸底フラスコを攪拌子とセプタムで真空条件下で火炎乾燥します。次に、アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します。次に、先に合成したビスアジリジンと酢酸をフラスコに加える。混合物を室温で5時間攪拌し、酢酸エチルとヘキサンを溶離液として使用してTLCで反応の進行を監視します。5時間後、減圧下で酢酸を除去し、酢酸エチルとヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、純粋な生成物を黄色液体として単離した。NMRと偏光計の測定で製品を確認します。プロトンNMRスペクトルは、アジリジンに隣接するエチルアルコール中のアルコール水素に対応する1.42ppmのピークを明らかにし、アルデヒドのエチルアルコールへの還元を示した。さらに、4.00および3.54ppmのピークは、エチルアルコール中のメチレン水素を表す。2.13 ppmで観測されたピークは酢酸のメチル水素に対応し、4.43および4.15 ppmのピークはアジリジン開環反応後に形成された酢酸に隣接するメチレン水素に対応します。NaBH4を含む還元は発熱性であることが判明しており、したがって、反応温度を摂氏0度に維持する。また、H2OによるNaBH4のクエンチング時には注意が必要です。本技術は、生物活性を有する窒素富化複合分子の実用的な構築法の開発に向けたさらなる研究を後押しするものと考えています。

Research

JoVE Journal

Chemistry

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