Name: preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions
Uploaded: 2022-07-28T14:30:00
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Esta pesquisa foi apoiada pela bolsa do Instituto de Ciências Básicas da Coreia (Centro Nacional de Instalações e Equipamentos de Pesquisa) financiada pelo Ministério da Educação (2022R1A6C101A751). Este trabalho também foi apoiado pelas bolsas da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) (2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803).

Os detalhes de todos os produtos sintetizados (1-5), incluindo a estrutura, espectros completos de RMN, pureza óptica e dados HRMS-MALDI, são fornecidos no Arquivo Suplementar 1.
1. Síntese de aldeído 3-(aziridina-2-il)acrilo (1a)
<ol><li>Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.</li>...

A formação de uma mistura inseparável de diastereomeros tem sido ocasionalmente observada durante o curso da aziridinação organocatalítica da 3-[1-(1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldeído, quando N-Boc-O-tosyl ou N-Ts-O-tosyl hidroxilamina foi usada como fonte de nitrogênio. Além disso, o rendimento do produto contíguo de bisaziridina diminuiu quando a quantidade de éter silílico diaril prolinol como catalisador foi aumentada de 7 mol% para 20 mol%47,4...

O projeto racional de pequenas moléculas orgânicas com diversos sítios reativos que controlam com precisão a seletividade do produto é um objetivo fundamental na síntese orgânica moderna e na química verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Para atingir esse objetivo, estávamos interessados na síntese modular de aziridinas. As aziridinas são de interesse para a maioria dos químicos orgânicos, devido à sua estrutura estruturalmente importante9 com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes que podem levar a reações regiosseletivas de abertura de anel com múltiplos nucleófilos 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, e atividades farmacológicas variadas, como propriedades antitumorais, antimicrobianas e antibacterianas. Apesar dos avanços na química da aziridina, a aziridina não ativada e a aziridina ativada têm sínteses independentes e reações de abertura de anéis na literatura20.
Portanto, nosso objetivo foi sintetizar bisaziridinas contíguas compreendendo tanto as aziridinas não ativadas quanto as ativadas. Essas bisaziridinas contíguas podem ser usadas para racionalizar sistematicamente um padrão quimiosseletivo de abertura de anel com base nas seguintes propriedades eletrônicas das duas aziridinas diferentes e sua reatividade aos nucleófilos 20,21,22,23,24: a) aziridinas ativadas, nas quais os substituintes retiradores de elétrons estabilizam conjugativamente a carga negativa sobre o nitrogênio, reagem prontamente com múltiplos nucleófilos a permitir produtos abertos por anel; b) aziridinas não ativadas, nas quais o nitrogênio está ligado aos substituintes doadores de elétrons, são consideravelmente inertes em relação aos nucleófilos; portanto, uma etapa de pré-ativação com um ativador adequado (principalmente ácidos de Brønsted ou Lewis) é necessária para fornecer os produtos abertos em anel em altos rendimentos20,21,25,26.
O presente estudo descreve o desenho racional de bisaziridinas contíguas como blocos de construção quirais via organocatálise livre de metais de transição e a síntese de diversas moléculas ricas em nitrogênio utilizando ferramentas de modelagem preditiva para reações de abertura de anéis de bisaziridinas. Este estudo tem como objetivo estimular o avanço de métodos práticos para a construção de compostos bioativos enriquecidos com nitrogênio e produtos naturais e a polimerização de aziridinas.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(R)-(+)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677191</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde</td>
			<td>Imagene Co.,Ltd.</td>
			<td></td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-(&#8211;)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>280933</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,2-Dichloroethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>284505</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix</td>
			<td>Sciex</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetic acid</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>A6283</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ammonium chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>254134</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>aniline</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>132934</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autopol III digital polarimeter</td>
			<td>Rudolph Research Analytical</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker Ascend 500 (500 MHz)</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>22138</td>
			<td>For Celite pad</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Di-tert-butyl dicarbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>361941</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270989</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl nitroacetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>192333</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imidazole</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>I2399</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>INOVA 400WB (400 MHz)</td>
			<td>Varian</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JMS-700</td>
			<td>JEOL</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>322415</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Boc-O-tosylhydroxylamine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>775037</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Palladium hydroxide on carbon</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>212911</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P0640</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227196</td>
			<td>For flash clromatography</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel on TLC plates</td>
			<td>Merck</td>
			<td>60768</td>
			<td>TLC plate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S8750</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2002</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium borohydride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452882</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium carbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2127</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tert-Butyldimethylsilyl chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>190500</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>244511</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc bromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>230022</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>429430</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions

As aziridinas, uma classe de moléculas orgânicas reativas contendo um anel de três membros, são síntons importantes para a síntese de uma grande variedade de compostos alvo funcionalizados contendo nitrogênio através da abertura regiocontrolada do anel de aziriminas substituídas por C. Apesar do tremendo progresso na síntese de aziridina na última década, o acesso eficiente a bisaziridinas contíguas permanece difícil. Portanto, estávamos interessados em sintetizar bisaziridinas contíguas com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes além da espinha dorsal única da aziridina para reações regiosseletivas de abertura de anel com diversos nucleófilos. Neste estudo, bisaziridinas quirais contíguas foram preparadas por aziridinação assimétrica organocatalítica de quiraldeído (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído com N-Ts-O-tosyl ou N-Boc-O-tosyl hidroxilamina como fonte de nitrogênio na presença de (2 S)-[difenil(trimetilsililo)metil]pirrolidina como organocatalisador quiral. Também são demonstrados aqui exemplos representativos de reações regiosseletivas de abertura de anéis de bisaziridinas contíguas com uma variedade de nucleófilos, como enxofre, nitrogênio, carbono e oxigênio, e a aplicação de bisaziridinas contíguas à síntese de pirrolidinas quirais multi-substituídas por hidrogenação catalisada por Pd.

Para investigar a viabilidade do preparo de uma bisaziridina, a (E)-3-((S)-1-((R)-1-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído (1a) foi primeiramente sintetizada como substrato modelo de acordo com o procedimento mencionado na etapa 1 (Figura 1)28.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig01.jpg"> Figu...

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Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions

As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.

Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis

Aziridines, a class of reactive organic molecules containing a three-membered ring, are important synthons for the synthesis of a large variety of ...

O significado do nosso protocolo é o desenho racional de bisaziridina contígua contendo aziridinas ativadas e não ativadas, e submetê-lo a reações regioseletivas de abertura de anel com diversos nucleófilos. A vantagem desta técnica é que ela permite a síntese de moléculas ricas em nitrogênio usando ferramentas de modelagem preditiva para aberturas seletivas de anéis. O protocolo atual pode ser usado para desenvolver métodos práticos para a síntese de compostos bioativos enriquecidos com nitrogênio e produtos naturais.Para começar, seque em chamas um balão de fundo redondo de 50 mililitros com uma barra de agitador e um septo em condições de vácuo. Depois de resfriá-lo à temperatura ambiente, encha-o com gás argônio. Em seguida, adicionar metanol anidro e aldeído ao balão e agitar a solução durante um minuto.Em seguida, adicione borohidreto de sódio à solução agitada e mexa a mistura de reação a zero graus Celsius por uma hora. Monitore o progresso da reação por TLC, usando acetato de etila e hexanos como um eluente. Após uma hora, extingua a mistura de reação com água destilada e extraia com acetato de etila em um funil separador.Seque a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio anidro, filtre e concentre-se em vácuo. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etilo e hexanos como o eluente, para isolar os produtos puros como um líquido amarelo. Depois, confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.Primeiro, seque em chamas um balão de fundo redondo de cinco mililitros com uma barra de agitador e um septo em condições de vácuo. Em seguida, esfrie-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argônio. Em seguida, adicionar a bisaziridina e o ácido acético previamente sintetizados ao balão.Agite a mistura à temperatura ambiente durante cinco horas e monitorize o progresso da reacção por TLC, utilizando acetato de etila e hexanos como eluente. Após cinco horas, retirar o ácido acético no vácuo e purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etila e hexanos como eluente, para isolar o produto puro como um líquido amarelo. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.O espectro de RMN de prótons revelou um pico de 1,42 ppm, correspondente ao hidrogênio alcoólico no álcool etílico adjacente à aziridina, indicando a redução de um aldeído em álcool etílico. Além disso, os picos de 4,00 e 3,54 ppm representam os hidrogênios de metileno no álcool etílico. O pico observado a 2,13 ppm corresponde aos hidrogênios metílicos do acetato, enquanto os picos a 4,43 e 4,15 ppm correspondem aos hidrogênios de metileno adjacentes ao acetato formados após a reação de abertura do anel de aziridina.A redução envolvendo NaBH4 mostrou-se exotérmica e, portanto, mantém a temperatura de reação a zero graus Celsius. Além disso, são necessários cuidados durante a têmpera de NaBH4 por H2O. Acreditamos que esta técnica estimulará mais pesquisas para o desenvolvimento de métodos práticos para a construção de moléculas complexas enriquecidas com nitrogênio com atividades biológicas.

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