Name: preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions
Uploaded: 2022-07-28T14:30:00
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Esta investigación fue apoyada por la subvención del Instituto de Ciencias Básicas de Corea (Centro Nacional de Instalaciones y Equipos de Investigación) financiada por el Ministerio de Educación (2022R1A6C101A751). Este trabajo también fue apoyado por las subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) (2020R1A2C1007102 y 2021R1A5A6002803).

Los detalles de todos los productos sintetizados (1-5), incluida la estructura, los espectros completos de RMN, la pureza óptica y los datos HRMS-MALDI, se proporcionan en el Archivo Suplementario 1.
1. Síntesis de 3-(aziridina-2-il)acril aldehído (1a)
<ol><li>Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora y un tabique en condiciones de vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con g...

La formación de una mezcla inseparable de diastereómeros se ha observado ocasionalmente durante el curso de la aziridinación organocatalítica de 3-[1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldehído quiral, cuando se utilizó N-Boc-O-tosil o N-Ts-O-tosil hidroxilamina como fuente de nitrógeno. Además, el rendimiento del producto de bisaziridina contigua disminuyó cuando la cantidad de dialilo silil éter prolinol como catalizador se incrementó de 7 mol% a 20 mol%47...

El diseño racional de pequeñas moléculas orgánicas con diversos sitios reactivos que controlan con precisión la selectividad del producto es un objetivo clave en la síntesis orgánica moderna y la química verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Para lograr este objetivo, nos interesaba la síntesis modular de aziridinas. Las aziridinas son de interés para la mayoría de los químicos orgánicos, debido a su marco estructuralmente importante9 con un conjunto electrónicamente diverso de N-sustituyentes que pueden conducir a reacciones regioselectivas de apertura de anillo con múltiples nucleófilos 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, y variadas actividades farmacológicas como propiedades antitumorales, antimicrobianas y antibacterianas. A pesar de los avances en la química de la aziridina, la aziridina no activada y la aziridina activada tienen síntesis independientes y reacciones de apertura de anillo en la literatura20.
Por lo tanto, nuestro objetivo fue sintetizar bisaziridinas contiguas que comprenden tanto las aziridinas no activadas como las activadas. Estas bisaziridinas contiguas se pueden utilizar para racionalizar sistemáticamente un patrón quimioselectivo de apertura de anillo basado en las siguientes propiedades electrónicas de las dos aziridinas diferentes y su reactividad a nucleófilos 20,21,22,23,24: a) aziridinas activadas, en las que los sustituyentes que retiran electrones estabilizan conjugativamente la carga negativa sobre el nitrógeno, reaccionan fácilmente con múltiples nucleófilos a permitir productos abiertos con anillo; b) las aziridinas no activadas, en las que el nitrógeno se une a los sustituyentes donantes de electrones, son considerablemente inertes hacia los nucleófilos; por lo tanto, se requiere un paso de preactivación con un activador adecuado (principalmente ácidos de Brønsted o Lewis) para permitir los productos abiertos en anillo en altos rendimientos20,21,25,26.
El presente estudio describe el diseño racional de bisaziridinas contiguas como bloques de construcción quirales a través de la organocatálisis libre de metales de transición y la síntesis de diversas moléculas ricas en nitrógeno utilizando herramientas de modelado predictivo para reacciones de apertura de anillo de bisaziridinas. Este estudio tiene como objetivo estimular el avance de métodos prácticos para la construcción de compuestos bioactivos enriquecidos con nitrógeno y productos naturales y la polimerización de aziridinas.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>(R)-(+)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677191</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde</td>
			<td>Imagene Co.,Ltd.</td>
			<td></td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-(&#8211;)-&#945;,&#945;-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>677183</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>280933</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1,2-Dichloroethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>284505</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix</td>
			<td>Sciex</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetic acid</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>A6283</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ammonium chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>254134</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>aniline</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>132934</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autopol III digital polarimeter</td>
			<td>Rudolph Research Analytical</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bruker Ascend 500 (500 MHz)</td>
			<td>Bruker</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>22138</td>
			<td>For Celite pad</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Di-tert-butyl dicarbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>361941</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270989</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl nitroacetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>192333</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imidazole</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>I2399</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>INOVA 400WB (400 MHz)</td>
			<td>Varian</td>
			<td></td>
			<td>NMR spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>JMS-700</td>
			<td>JEOL</td>
			<td></td>
			<td>High resolution mass spectra</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>322415</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-Boc-O-tosylhydroxylamine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>775037</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>P-2000</td>
			<td>JASCO</td>
			<td></td>
			<td>polarimeter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Palladium hydroxide on carbon</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>212911</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol</td>
			<td>TCI</td>
			<td>P0640</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227196</td>
			<td>For flash clromatography</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel on TLC plates</td>
			<td>Merck</td>
			<td>60768</td>
			<td>TLC plate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium acetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S8750</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium azide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2002</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium borohydride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>452882</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium carbonate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S2127</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tert-Butyldimethylsilyl chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>190500</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>244511</td>
			<td>solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc bromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>230022</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>429430</td>
			<td>reagent</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

preparation of contiguous bisaziridines for regioselective ring-opening reactions

Las aziridinas, una clase de moléculas orgánicas reactivas que contienen un anillo de tres miembros, son sintones importantes para la síntesis de una gran variedad de compuestos diana funcionalizados que contienen nitrógeno a través de la apertura de anillo regiocontrolada de aziridinas sustituidas por C. A pesar del tremendo progreso en la síntesis de aziridina durante la última década, el acceso eficiente a las bisaziridinas contiguas sigue siendo difícil. Por lo tanto, estábamos interesados en sintetizar bisaziridinas contiguas que llevan un conjunto electrónicamente diverso de N-sustituyentes más allá de la columna vertebral única de aziridina para reacciones regioselectivas de apertura de anillo con diversos nucleófilos. En este estudio, las bisaziridinas contiguas quirales se prepararon mediante aziridinación asimétrica organocatalítica de (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldehído quiral con N-Ts-O-tosil o N-Boc-O-tosil hidroxilamina como fuente de nitrógeno en presencia de (2S)-[difenil(trimetilsililoxi)metil]pirrolidina como organocatalizador quiral. También se demuestran aquí ejemplos representativos de reacciones regioselectivas de apertura de anillos contiguas de bisaziridinas con una variedad de nucleófilos como azufre, nitrógeno, carbono y oxígeno, y la aplicación de bisaziridinas contiguas a la síntesis de pirrolidinas quirales multisustituidas por hidrogenación catalizada por Pd.

Para investigar la posibilidad de preparar una bisaziridina contigua, (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldehído (1a) se sintetizó primero como sustrato modelo de acuerdo con el procedimiento mencionado en el paso 1 (Figura 1)28.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig01.jpg"> Fig...

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Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions

Las bisaziridinas contiguas que contenían aziridinas no activadas y activadas se sintetizaron mediante aziridinaciones organocatalíticas asimétricas y luego se sometieron a reacciones quimioselectivas de apertura de anillo en condiciones ácidas o básicas. El anillo de aziridina no activado se abre con nucleófilos menos reactivos en condiciones ácidas, mientras que el anillo de aziridina activada se abre con nucleófilos más reactivos en condiciones básicas.

Preparación de bisaziridinas contiguas para reacciones regioselectivas de apertura de anillo

Aziridines, a class of reactive organic molecules containing a three-membered ring, are important synthons for the synthesis of a large variety of ...

La importancia de nuestro protocolo es el diseño racional de bisaziridina contigua que contiene aziridinas activadas y no activadas, y someterla a reacciones regioselectivas de apertura de anillo con diversos nucleófilos. La ventaja de esta técnica es que permite la síntesis de moléculas ricas en nitrógeno utilizando herramientas de modelado predictivo para aberturas de anillos selectivas. El protocolo actual se puede utilizar para desarrollar métodos prácticos para la síntesis de compuestos bioactivos enriquecidos con nitrógeno y productos naturales.Para empezar, seque a la llama un matraz de fondo redondo de 50 mililitros con una barra agitadora y un tabique en condiciones de vacío. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, llénelo con gas argón. A continuación, añadir metanol anhidro y aldehído al matraz, y agitar la solución durante un minuto.A continuación, agregue borohidruro de sodio a la solución agitada y revuelva la mezcla de reacción a cero grados centígrados durante una hora. Monitorear el progreso de la reacción por TLC, usando acetato de etilo y hexanos como eluyente. Después de una hora, apague la mezcla de reacción con agua destilada y extraiga con acetato de etilo en un embudo de separación.Secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo y hexanos como eluyente, para aislar los productos puros como un líquido amarillo. Después, confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.Primero, secar a la llama un matraz de fondo redondo de cinco mililitros con una barra agitadora y un tabique en condiciones de vacío. Luego enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón. A continuación, añadir la bisaziridina y el ácido acético previamente sintetizados al matraz.Revuelva la mezcla a temperatura ambiente durante cinco horas y controle el progreso de la reacción mediante TLC, utilizando acetato de etilo y hexanos como eluyente. Después de cinco horas, eliminar el ácido acético en vacío, y purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo y hexanos como eluyente, para aislar el producto puro como un líquido amarillo. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.El espectro de RMN de protones reveló un pico de 1,42 ppm, correspondiente al hidrógeno del alcohol en el alcohol etílico adyacente a la aziridina, lo que indica la reducción de un aldehído en alcohol etílico. Además, los picos a 4.00 y 3.54 ppm representan los hidrógenos de metileno en el alcohol etílico. El pico observado a 2,13 ppm corresponde a los hidrógenos metílicos del acetato, mientras que los picos a 4,43 y 4,15 ppm corresponden a los hidrógenos de metileno adyacentes al acetato formados después de la reacción de apertura del anillo de aziridina.Se ha encontrado que la reducción que involucra NaBH4 es exotérmica y, por lo tanto, mantiene la temperatura de reacción a cero grados centígrados. Además, se requiere cuidado durante el enfriamiento de NaBH4 por H2O. Creemos que esta técnica estimulará una mayor investigación hacia el desarrollo de métodos prácticos para la construcción de moléculas complejas enriquecidas con nitrógeno que tengan actividades biológicas.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Microwave-assisted Intramolecular Dehydrogenative Diels-Alder Reactions for the Synthesis of Functionalized Naphthalenes/Solvatochromic Dyes

Asistida por microondas intramoleculares Dehydrogenative Diels-Alder para la síntesis de naftalenos funcionalizados / Tintes solvatocrómico

Functionalized naphthalenes have applications in a variety of research fields ranging from the synthesis of natural or biologically active molecules to ...

Investigación

Química

Hot Biological Catalysis: Isothermal Titration Calorimetry to Characterize Enzymatic Reactions

Hot Catálisis Biológica: Calorimetría de titulación isotérmica para caracterizar las reacciones enzimáticas

Isothermal titration calorimetry (ITC) is a well-described technique that measures the heat released or absorbed during a chemical reaction, using it as ...

Real-time Monitoring of Reactions Performed Using Continuous-flow Processing: The Preparation of 3-Acetylcoumarin as an Example

Monitoreo en tiempo real de reacciones realizadas Utilizando Procesamiento de flujo continuo: La Preparación de 3-Acetylcoumarin como ejemplo

By using inline monitoring, it is possible to optimize reactions performed using continuous-flow processing in a simple and rapid way. It is also possible ...

A Protocol for Safe Lithiation Reactions Using Organolithium Reagents

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Controlled Photoredox Ring-Opening Polymerization of O-Carboxyanhydrides Mediated by Ni/Zn Complexes

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We report a method to generate the N-heterocyclic carbene (NHC) 1,3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) under UV-irradiation at 365 nm to characterize IMes ...