Name: drug treatment by central venous catheter in a mouse model of angiotensin ii induced abdominal aortic aneurysm and monitoring by 3d ultrasound
Uploaded: 2022-08-04T13:50:00
Duration: 10 min 9 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Drug Treatment by Central Venous Catheter in a Mouse Model of Angiotensin II Induced Abdominal Aortic Aneurysm and Monitoring by 3D Ultrasound at JoVE.com

Vorremmo ringraziare i team del Prof. Podesser e del Prof. Ellmeier (Dipartimento di ricerca biomedica e Core Facility for Laboratory Animal Breeding and Husbandry, Medical University of Vienna) per l'assistenza negli esperimenti sugli animali. La colorazione tricromatica AAA è stata gentilmente eseguita da Monika Weiss e dal Prof. Peter Petzelbauer (Dipartimento di Dermatologia, Università di Medicina di Vienna). Questo lavoro è stato sostenuto dal Fondo austriaco per la scienza [progetto SFB F 5409-B21]. Marc Bailey è personalmente supportato dalla British Heart Foundation [FS/18/12/33270].

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Gli autori non hanno rivelazioni.

Il modello Ang-II è uno dei modelli murini più comunemente usati di AAA a causa delle sue basse esigenze tecniche e delle caratteristiche particolari che ricordano la malattia umana 3,6. Il tempo di intervento è di circa 10 minuti per animale e l'impianto della pompa sottocutanea è ben tollerato dai topi se la tasca sottocutanea è sufficientemente ampia e posizionata in basso sulla schiena dell'animale, lontano dal sito di incisione, in modo da non interferire con la guarigione della ferita. Quando la pelle è tesa intorno alla pompa, può verificarsi irritazione dei tessuti, che può causare infiammazione e croste e potenzialmente interrompere il meccanismo di rilascio della pompa dalla pressione osmotica. Misurare il volume di Ang-II rimasto nella pompa al momento del sacrificio animale fornisce informazioni sul fatto che l'Ang-II sia stato rilasciato con successo nei 28 giorni.
Il modello Ang-II è stato recentemente proposto per essere adatto per studiare l'aneurisma aortico e la progressione della dissezione in quanto mostra somiglianza con le caratteristiche umane di entrambi6. È importante sottolineare che testare farmaci candidati per bloccare l'espansione aortica e influenzare il rimodellamento corrisponderebbe all'attuale domanda clinica. Nel nostro contesto sperimentale, un cutoff per la formazione di aneurisma è stato definito prima dell'inizio del trattamento sulla base di una crescita del volume del 125% al giorno 8 rispetto al basale, che spiega la variazione naturale delle dimensioni assolute dell'aorta nei topi. La soglia e il punto temporale sono stati derivati da un decorso temporale iniziale che ha confermato la distruzione della parete dell'aorta in istologia (dati non mostrati) e ha provocato rotture del 35% e il 56% di AAA osservati prima dell'impianto del catetere. Mentre una soglia minima di malattia stabilita è stata applicata per l'inclusione nello studio, è stato successivamente osservato che un'elevata estensione dell'espansione iniziale dell'aorta può anche limitare l'applicabilità sperimentale. Gli aneurismi che progredivano rapidamente al >200% del volume entro il giorno 8 non crescevano ulteriormente oltre quella dimensione nel 55% dei casi (Figura 1D). Questo deve essere preso in considerazione durante la progettazione sperimentale e il calcolo delle dimensioni del campione, in quanto potrebbe mascherare il vero effetto di un trattamento. Un altro aspetto di questo modello sono le frequenti rotture aortiche (toraciche o addominali), che si verificano a tassi del 20% -40% e per lo più entro i primi 10 giorni dopo l'impianto della pompa Ang-II 3,18,19. Pertanto, scegliendo l'inizio del trattamento per il giorno 9, è stato raggiunto un alto tasso di aneurismi stabiliti, e il cateterismo della vena giugulare è stato essenzialmente eseguito su topi che avrebbero dovuto sopravvivere fino alla fine dell'esperimento (solo 3/24 topi nel nostro gruppo di controllo storico si sono rotti dopo il giorno 9), risparmiando così tempo, sforzo, e costi.
A parte le rotture dell'aorta, che costituiscono una condizione grave, l'impianto concomitante del catetere con pulsante di accesso vascolare e della pompa osmotica è stato ben tollerato dai topi, senza effetti degni di nota sulla mobilità o sul comportamento dopo il recupero dall'intervento chirurgico. La procedura di cateterismo della vena giugulare dovrebbe richiedere circa 30 minuti per i ricercatori addestrati. La durata dell'esposizione all'anestesia (isoflurano) deve essere ridotta al minimo e la frequenza respiratoria animale deve essere attentamente monitorata per prevenire la depressione respiratoria, che può portare a un esito fatale se non risolta20. La perdita di sangue dopo aver perforato la vena giugulare per l'inserimento del catetere - che porta alla morte dell'animale se grave - potrebbe potenzialmente verificarsi quando la vena giugulare non è adeguatamente legata cranicamente o un ramo laterale che alimenta l'area isolata del vaso non è chiuso. In tal caso, la pressione con un batuffolo di cotone deve essere applicata al sito di puntura fino a quando la perdita di sangue rallenta o si ferma, quindi l'inserimento del catetere e la legatura devono essere eseguiti il più rapidamente possibile; Un piccolo pezzo della medicazione della ferita di collagene può essere temporaneamente utilizzato per aiutare con l'emostasi.
La pervietà del catetere è uno dei fattori più importanti, poiché la disconnessione del catetere dalla vena o dal pulsante di accesso provoca una consegna impropria del farmaco in cui il farmaco fuoriesce nello spazio sottocutaneo. Seguendo la raccomandazione del produttore di una sovrapposizione minima di 3 mm tra il catetere e il connettore metallico, solo un caso di disconnessione del catetere sul lato del pulsante (indicato dal liquido iniettato che fuoriesce dal sito di incisione sul pulsante) è stato registrato in 3 anni in questo modello (2020-2021, n = 73), che è stato risolto aprendo la ferita e ristabilendo la connessione in chirurgia. Inoltre, è stato riscontrato un tasso di fallimento della pervietà del catetere di circa il 10% nel nostro storico gruppo di controllo PBS (2/21) a causa dell'occlusione del catetere (che rende impossibile l'iniezione), della disconnessione del catetere dalla vena (indicata da apparente gonfiore del collo durante l'iniezione) o di complicazioni di guarigione della ferita. Questi problemi possono essere collegati a lesioni autoinflitte, cioè graffi o morsi di topo. In particolare, i trattamenti farmacologici che interferiscono con la guarigione delle ferite possono aumentare i tassi di fallimento. Le procedure di risoluzione dei problemi per migliorare il tasso di pervietà includono l'aumento della lunghezza del catetere inserito nella vena, assicurando che le legature siano strettamente annodate attorno al catetere e alla vena e applicando la tecnica della pressione positiva seguendo le raccomandazioni del produttore, come descritto al punto 2.12.10., durante l'iniezione. La pervietà del catetere deve inoltre essere verificata al momento del sacrificio animale mediante dissezione e ispezione visiva al microscopio. Da notare, il volume giornaliero della soluzione di farmaco iniettato deve essere attentamente considerato. Poiché il volume plasmatico regola la pressione sanguigna, il volume di iniezione può influenzare l'espansione dell'AAA e, quindi, gli animali di controllo devono ricevere la procedura fittizia con il volume del vettore. Sulla base della nostra esperienza (e di osservazioni non pubblicate), una quantità giornaliera fino a 250 μL di PBS sembra essere ben tollerata. Infine, simile all'impianto della pompa, l'irritazione della pelle può verificarsi intorno al pulsante di accesso vascolare impiantato. Se si osserva un'infiammazione accompagnata da tessuto devitalizzato o necrotico, lo sbrigliamento della ferita deve essere effettuato rimuovendo il tessuto non vitale (il tessuto necrotico spesso si separa naturalmente dalla ferita) e la pelle deve essere suturata se necessario; Se l'infiammazione e la necrosi sono estese, il benessere dell'animale e gli endpoint umani devono essere considerati secondo le linee guida.
L'impianto dorsale singolo e doppio della pompa osmotica e/o del VAS non ha interferito con il segnale ecografico né con il fissaggio del mouse in una posizione appropriata sullo stadio ecografico. L'acquisizione automatica di 157 fotogrammi su 12 mm per rendere un'immagine 3D dell'aorta per la misurazione del volume è una procedura semplice e veloce14, che richiede solo di garantire che l'aorta sia libera da interferenze sull'area di interesse. Una trappola in questo contesto è applicare troppa pressione con il trasduttore mentre si tenta di cancellare l'immagine dall'interferenza, che può interrompere la misurazione automatica se la frequenza respiratoria è influenzata dalla compressione delle costole quando vengono registrate le immagini dell'estremità cranica dell'aorta addominale. Il diametro viene tradizionalmente misurato nelle immagini acquisite utilizzando la modalità B dall'operatore che ricerca manualmente l'area di diametro massimo durante l'esecuzione dell'analisi ecografica. Un progresso rispetto alle immagini B-mode sono le immagini EKV, che possono risolvere piccoli movimenti aortici per produrre un'immagine rallentata di alta qualità dell'aorta pulsante. Inoltre, il diametro massimo dell'aorta può essere determinato dai fotogrammi 3D acquisiti, dove le 157 immagini offrono una panoramica completa dell'aorta prelevata a sistole (a causa del trigger ECG impostato).
In conclusione, il protocollo compilato presentato fornisce un flusso di lavoro affidabile e riproducibile per la somministrazione di farmaci per via endovenosa in un modello murino di AAA indotta da Ang-II e per il monitoraggio delle dimensioni aortiche mediante ultrasuoni 3D. I punti temporali di monitoraggio e funzionamento possono essere adattati alle esigenze specifiche e il cateterismo della vena giugulare può essere eseguito separatamente per qualsiasi configurazione sperimentale che richieda la somministrazione di sostanze specifiche tramite iniezioni endovenose. Il VAS può essere utilizzato in alternativa per ripetuti prelievi di sangue se viene utilizzata una soluzione di blocco del catetere per prevenire la coagulazione. La procedura ecografica 3D descritta può essere adattata per misurare l'aorta infrarenale, dove gli aneurismi si sviluppano su insulto acuto in elastasi o modelli murini basati su CaCl2 di AAA. Mentre l'acquisizione ecografica 3D ha il vantaggio di fornire una panoramica della regione dell'aorta interessata e della morfologia dell'aneurisma, l'acquisizione delle immagini richiede più tempo e, quindi, potrebbe essere più costosa. Un'altra limitazione del protocollo che dovrebbe essere riconosciuta è la necessità che gli animali vengano anestetizzati brevemente per iniezioni endovenose, mentre la somministrazione intraperitoneale viene generalmente eseguita su topi coscienti.

Un aneurisma dell'aorta addominale (AAA) è una dilatazione patologica di un vaso a causa di processi infiammatori e distruttivi dei tessuti nella parete aortica che possono portare alla rottura e alla morte del paziente. Nonostante i notevoli risultati nella riparazione chirurgica dell'AAA, ad oggi manca un trattamento farmacologico conservativo per bloccare la progressione dell'espansione dell'aneurisma e potenzialmente ridurre il rischio di rottura. Sono stati sviluppati modelli animali per chiarire i fattori scatenanti e i mediatori della malattia e per testare nuovi approcci alla terapia. I modelli murini di AAA sono ampiamente applicati e coprono le diverse osservazioni dal tessuto umano. A causa delle loro differenze pathomemeccanicistiche, spesso viene applicato più di un modello per indagare la particolare funzione di molecole/vie o l'efficacia di potenziali farmaci terapeutici 1,2. Tra i modelli più comunemente usati di induzione AAA c'è la somministrazione di angiotensina-II (Ang-II) in topi con deficit di apolipoproteina E (ApoE KO)3, che ha più patogenesi cronica rispetto ai modelli che si basano sulla formazione di aneurisma da un insulto acuto alla parete aortica 4,5. Pertanto, il modello Ang-II sembra particolarmente adatto per monitorare la progressione della malattia e recentemente è stato dimostrato che assomiglia molto alla malattia umana AAA per quanto riguarda le risposte metaboliche e infiammatorie6. In particolare, il modello Ang-II presenta non solo lo sviluppo di AAA, ma anche la formazione di aneurisma toracico, nonché la dissezione aortica con formazione di trombo intramurale.
I trattamenti volti a mirare alla progressione dell'AAA già stabilita piuttosto che prevenire l'inizio della malattia possono avere un valore traslazionale più elevato in quanto i pazienti presentano una condizione preesistente che richiede il trattamento 7,8. Per un disegno sperimentale comparabile, la dimensione aortica deve essere monitorata prima e dopo l'induzione di AAA per definire una soglia di sviluppo della malattia e potenzialmente stratificare i topi in gruppi di trattamento.
La modalità di somministrazione del farmaco dipende dall'assorbimento e dalla stabilità della rispettiva sostanza. Le iniezioni intraperitoneali (i.p.) sono più spesso utilizzate a causa della loro facilità di applicazione, non richiede anestetico e della mancanza di vincoli di volume di iniezione9. La farmacocinetica deve essere considerata, tuttavia, quando si sceglie la via di somministrazione, poiché le sostanze somministrate per via endovenosa vengono assorbite principalmente attraverso la circolazione portale epatica e possono subire un metabolismo epatico prima di raggiungere la circolazione, il che potrebbe comportare concentrazioni plasmatiche variabili a seconda dell'effetto di primo passaggio10. L'iniezione endovenosa (e.v.) produce la massima biodisponibilità delle sostanze e la sfida dell'accesso ripetitivo per via endovenosa può essere aggirata mediante l'uso di cateteri e porte di accesso vascolare per la somministrazione quotidiana11,12,13. Per quanto riguarda l'impostazione AAA, la distribuzione del farmaco in circolazione facilita l'esposizione diretta all'aneurisma a concentrazioni definite.
Qui, descriviamo un flusso di lavoro per indurre AAA nel modello murino Ang-II tramite l'impianto sottocutaneo di una pompa osmotica, per il trattamento farmacologico quotidiano e.v. tramite una porta di accesso vascolare collegata a un catetere inserito nella vena giugulare esterna, nonché per il monitoraggio delle dimensioni dell'aneurisma tramite ecografia 3D14 nonostante la presenza di due impianti dorsali.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>4-0 Polysorb sutures</td>
			<td>Covidien</td>
			<td>GL-46-MG</td>
			<td>Braided absorbable suture CV-23 Taper</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>6-0 Silk sutures</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>639H</td>
			<td>PERMA-HAND Silk</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ALZET 2004 osmotic pumps</td>
			<td>DURECT Corp</td>
			<td>298</td>
			<td>Osmotic mini pumps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Angiotensin-II</td>
			<td>Bachem</td>
			<td>4006473.0100</td>
			<td>Angiotensin II acetate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aquasonic Clear Ultrasound Transmission Gel</td>
			<td>Parker Labs</td>
			<td>PUSG-0308</td>
			<td>Ultrasound gel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Betadona Wound Spray</td>
			<td>Mundipharma</td>
			<td></td>
			<td>Wound disinfectant spray (povidone-iodine spray)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Betaisodona Solution</td>
			<td>Mundipharma</td>
			<td>15973</td>
			<td>Wound disinfectant solution (povidone-iodine solution)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Catheter for mouse femoral vein/artery</td>
			<td>Instech Laboratories Inc</td>
			<td>C10PU-MFV1301</td>
			<td>1 to 3Fr, 10.5 cm, collar @1.2 cm. Fits 22 G</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hair removal cream</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Handling tool</td>
			<td>Instech Laboratories Inc</td>
			<td>VABMG</td>
			<td>Handling tool for magnetic mouse Vascular Access Buttons</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HYLO NIGHT Eye Oinment</td>
			<td>URSAPHARM</td>
			<td>538922</td>
			<td>Eye lubricant cream</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Needles and syringes of various sizes</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>1 mL and 5 mL syringes, 27 G and 30 G needles</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Olympus SZ51 Stereo microscope</td>
			<td>Olympus Corporation</td>
			<td></td>
			<td>Dissection and inspection microscope</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PinPort injectors</td>
			<td>Instech Laboratories Inc</td>
			<td>PNP3M-50</td>
			<td>Injector for vascular access button</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Protective aluminum cap</td>
			<td>Instech Laboratories Inc</td>
			<td>VABM1C</td>
			<td>Protective aluminum cap for magnetic 1 channel mouse VAB</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Signa Electrode Ultrasound Gel</td>
			<td>Parker Labs</td>
			<td>PE-1560</td>
			<td>Electrode gel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Small electric shaver</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surigcal and microsurgical equipment</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Suprasorb C</td>
			<td>Lohmann &#38; Rauscher</td>
			<td>20482</td>
			<td>Collagen wound dressing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vascular access button (VAB)</td>
			<td>Instech Laboratories Inc</td>
			<td>VABM1B/22</td>
			<td>Vascular Access Button for mouse, magnetic, 1 channel 22 G, injector</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vevo 3100 Imaging System</td>
			<td>FUJIFILM VisualSonics Inc</td>
			<td>51073-51</td>
			<td>Ultrasound system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vevo Lab 5.6.1 software</td>
			<td>FUJIFILM VisualSonics Inc</td>
			<td></td>
			<td>Ultrasound analysis software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vevo MX550D transducer</td>
			<td>FUJIFILM VisualSonics Inc</td>
			<td></td>
			<td>Linear Array Transducer For Vevo 3100 system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vevo Mouse Handling Table</td>
			<td>FUJIFILM VisualSonics Inc</td>
			<td>11436</td>
			<td>Mouse heating, mouse core temperature capture and ECG pads for physiological monitoring</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

drug treatment by central venous catheter in a mouse model of angiotensin ii induced abdominal aortic aneurysm and monitoring by 3d ultrasound

Poiché mancano opzioni di trattamento farmaceutico nella gestione clinica dell'aneurisma dell'aorta addominale (AAA), i modelli animali, in particolare i modelli murini, vengono applicati per far progredire la comprensione della patogenesi della malattia e per identificare potenziali bersagli terapeutici. Testare nuovi farmaci candidati per bloccare la crescita di AAA in questi modelli richiede generalmente la somministrazione ripetuta di farmaci durante il corso dell'esperimento. Qui, descriviamo un protocollo compilato per l'induzione AAA, l'inserimento di un catetere endovenoso per facilitare la terapia prolungata e il monitoraggio seriale AAA mediante ultrasuoni 3D. Gli aneurismi sono indotti nei topi carenti di apolipoproteina E (ApoE) dal rilascio di angiotensina II nell'arco di 28 giorni da minipompe osmotiche impiantate per via sottocutanea nella schiena del topo. Successivamente, viene condotta la procedura chirurgica per il cateterismo venoso giugulare esterno per consentire il trattamento farmacologico endovenoso quotidiano o il prelievo di sangue ripetuto tramite un pulsante di accesso vascolare sottocutaneo. Nonostante i due impianti dorsali, il monitoraggio dello sviluppo di AAA è prontamente facilitato dall'analisi ecografica 3D semi-automatizzata sequenziale, che fornisce informazioni complete sull'espansione del diametro e del volume aortico e sulla morfologia dell'aneurisma, come illustrato da esempi sperimentali.

I risultati rappresentativi mostrano lo sviluppo e la progressione degli aneurismi surrenali monitorati mediante ultrasuoni al basale, giorno 8 e giorno 27 (Figura 1A). Una colorazione tricroma (Figura 1B) dell'aorta del giorno 27 nella Figura 1A illustra ulteriormente la morfologia dell'aneurisma formato con dissezione della parete e trombo intramurale. Il volume aortico (mm3) è stato determinato su un tratto di 12 mm14 e il diametro aortico massimo è stato ulteriormente misurato dalle immagini EKV. È stata fissata una soglia di crescita del volume del 125% dal basale al giorno 8 per definire lo sviluppo iniziale dell'aneurisma. Sulla base dei dati raccolti nell'arco di 2 anni (2020-2021, n = 157), solo il 9% degli animali non è riuscito a formare un AAA secondo questo limite. Tuttavia, il 35% dei topi ha subito rotture aortiche (toraciche o addominali) prima dell'impianto del catetere il giorno 9, risultando così in un totale del 56% degli animali rimanenti con malattia AAA accertata suscettibile di stratificazione in gruppi di trattamento (Figura 1C). Da notare che, tra i nostri controlli PBS storici (n = 21), gli aneurismi si sono sviluppati a vari livelli (intervallo: 128% -314%, crescita media del volume aortico SD del 199% ± 55% al giorno 8). È importante sottolineare che è stata osservata una relazione inversa tra l'espansione iniziale e l'ulteriore progressione della malattia, cioè il 55% degli aneurismi a progressione rapida (crescita del volume del >200% al giorno 8) non è progredito ulteriormente fino al giorno 27, mentre l'80% degli altri aneurismi (crescita del volume >125% e <200% al giorno 8) ha continuato ad espandersi fino alla fine dell'esperimento (Figura 1D).
Come recentemente riportato 14,17, i metodi descritti sono stati stabiliti, validati e implementati con successo, ad esempio, per documentare l'effetto terapeutico di un inibitore della citrullinazione istonica (GSK484, per l'inibizione della formazione di trappole extracellulari per neutrofili) nel bloccare la progressione dell'AAA stabilita. I topi carenti di ApoE hanno ricevuto Ang-II a 1000 ng / kg / min da pompe osmotiche impiantate per via sottocutanea per 28 giorni. Gli animali sono stati stratificati da 1:1 a GSK484 (0,2 μg/g/die) o trattamento PBS in base al volume aortico misurato il giorno 8 e sono stati sottoposti alla procedura di cateterismo della vena giugulare il giorno 9. Le iniezioni di droga sono state condotte quotidianamente in un volume di 10 μL/g di peso del topo fino alla fine dello studio17. La Figura 2 mostra risultati ecografici esemplari (n = 2 / gruppo) (decorso temporale di espansione assoluta e relativa del volume o del diametro), rivelando che il trattamento con GSK484 ha inibito la progressione dell'AAA, mentre gli aneurismi hanno continuato ad ingrandirsi nei topi di controllo.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64124/64124fig01.jpg"> Figura 1: Formazione e progressione di AAA nel modello murino Ang-II rilevato mediante ecografia 3D. (A) L'aorta surrenale è stata monitorata mediante ecografia 3D al basale (BL), giorno 8 (d8) e giorno 27 (d27) dopo l'impianto della pompa Ang-II. Il volume è stato misurato su un tratto di 12 mm dell'aorta surrenale (157 fotogrammi) sulla base di un'immagine ricostruita in 3D. Il diametro aortico massimo è stato determinato dalle immagini EKV. (B) Colorazione trica di una sezione trasversale dell'aorta del giorno 27 dopo il sacrificio di topo e la raccolta di organi. La presenza di una dissezione dell'aorta è indicata da L1/L2 (lume 1 e lumen 2), e il trombo intramurale è indicato con * in A e B. (C) Tasso di incidenza di AAA (crescita del volume aortico >125% da BL) al giorno 8 e rotture aortiche entro i primi 9 giorni (toracico o addominale) da un set di dati raccolti nell'arco di 2 anni (n = 157). (D) Frequenza di progressione dal giorno 8 al giorno 27 di aneurismi inizialmente a formazione rapida (crescita del volume aortico del >200% da BL al giorno 8) rispetto a crescita moderata (crescita del volume aortico del >125% e <200% da BL al giorno 8) in topi trattati con PBS (n = 21). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64124/64124fig01large.jpg" target="_blank">Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64124/64124fig02.jpg"> Figura 2: Risultati esemplari dall'inibizione della citrullinazione istonica per bloccare la progressione di AAA nel modello Ang-II mediante iniezione endovenosa di GSK484 o PBS tramite pulsante di accesso vascolare . (A) Volume aortico (mm3) misurato su un tratto di 12 mm dell'aorta surrenale. (B) Crescita del volume aortico calcolata rispetto al basale (BL = 100%). (C) Diametro aortico massimo determinato dalle immagini EKV. (D) Crescita calcolata del diametro aortico da BL. I dati GSK484 sono stati estratti da uno studio precedentemente pubblicato17. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64124/64124fig02large.jpg" target="_blank">Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.</a>

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Drug Treatment by Central Venous Catheter in a Mouse Model of Angiotensin II Induced Abdominal Aortic Aneurysm and Monitoring by 3D Ultrasound

Questo protocollo descrive l'impianto consecutivo di una pompa osmotica per indurre l'aneurisma dell'aorta addominale mediante rilascio di angiotensina II in topi carenti di apolipoproteina E (ApoE) e di una porta di accesso vascolare con catetere della vena giugulare per il trattamento farmacologico ripetuto. Il monitoraggio dello sviluppo dell'aneurisma mediante ecografia 3D viene condotto efficacemente nonostante gli impianti dorsali.

Trattamento farmacologico mediante catetere venoso centrale in un modello murino di aneurisma dell'aorta addominale indotto da angiotensina II e monitoraggio mediante ecografia 3D

Since pharmaceutical treatment options are lacking in the clinical management of abdominal aortic aneurysm (AAA), animal models, in particular mouse ...

Il protocollo combina un modello murino di aneurisma dell'aorta addominale simile alla malattia umana accertata e un trattamento ripetitivo tramite catetere endovenoso. Affrontare la necessità clinica di bloccare la progressione dell'aneurisma. Il protocollo fornisce un flusso di lavoro completo per testare i farmaci per ridurre la progressione dell'aneurisma nei topi, comprese informazioni complete sull'espansione del volume e della morfologia del diametro aortico.Inoltre ultrasuoni 3D. L'ecografia 3D può essere adattata per misurare l'aorta infrarenale in cui gli aneurismi si sviluppano in modelli murini meno basati sul gusto. Il cateterismo della vena giugulare può essere utilizzato per qualsiasi serie di iniezioni endovenose che richiedono.Dopo aver anestetizzato il topo di posta carente di APOE di 12-14 settimane radere la piccola area sul lato superiore sinistro della schiena, sopra la scapola, applicare una soluzione di iodio povidone al 10% per disinfettare l'area rasata. Fai un'incisione trasversale di un centimetro nella pelle della parte superiore della schiena con un bisturi tra la metà della colonna vertebrale e la linea scapolare sinistra. Tenere la pelle con una pinza e usare forbici curve smussate.Fai una tasca sottocutanea spingendo verso l'arto posteriore sinistro. Apri le forbici e tira fuori le forbici aperte dal taglio per allargare la tasca. Inserire delicatamente la pompa nella tasca con il moderatore di flusso verso la coda per ridurre al minimo la potenziale interferenza dell'angiotensina due rilasciata dal sito di incisione.Quindi chiudere la ferita con suture interrotte riassorbibili 4.0. Utilizzando il sistema di accesso vascolare. Preparare il catetere tagliando i tre lati francesi alla lunghezza desiderata e spingendo il catetere sul connettore metallico calibro 22 del sistema di accesso vascolare o VAS con almeno tre millimetri di sovrapposizione.Posizionare il cappuccio in alluminio sul pulsante per proteggere la porta. Rasare la pelliccia dal lato destro del collo sul lato ventrale e sul lato destro della parte superiore della schiena di un topo anestetizzato. Quindi applicare la soluzione di iodio povidone per disinfettare l'area rasata.Per la preparazione della vena giugulare, eseguire un'incisione cutanea superclavicolare trasversale di 0,5 centimetri sul lato destro del collo sopra la clavicola destra. Utilizzare pinzette microchirurgiche smussate per separare il tessuto connettivo e il grasso esponendo la vena giugulare esterna. Evitare di strappare piccoli vasi sanguigni nel grasso.Isolare cinque millimetri della nave vicino ai muscoli pettorali. Quindi smussare il tessuto sotto la vena usando micro pinzette piegate e passare attraverso due o tre delle legature di seta 6.0. Infilare le legature e aggiungere una goccia di soluzione salina al sito.Per l'impianto del pulsante, capovolgere il mouse e posizionarlo in posizione prona. Applicare la soluzione di iodio povidone per disinfettare l'area rasata. Fai un'incisione sagittale di un centimetro sulla parte superiore della schiena con un bisturi tra le linee scapolari medi e destro.Quindi, utilizzare forbici curve smussate per creare una tasca circolare leggermente più grande della dimensione del VAS attorno al sito di incisione mediante dissezione smussata. Usa le forbici curve smussate per scavare un tunnel cranico sopra la spalla destra verso l'incisione ventrale al collo aprendo leggermente le forbici. Quindi estrarre le forbici aperte e ripetere l'azione mentre viene spinta più dentro.Una volta che il tunnel ha raggiunto l'incisione ventrale passare attraverso morsetti chirurgici dall'incisione ventrale a quella dorsale. Attaccare tre estremità francesi del catetere al morsetto e tirare il catetere attraverso il tunnel in modo che sia fuori dall'incisione del collo ventrale e il VAS sia in posizione sull'incisione dorsale. Quindi inserire il disco di feltro chirurgico VAS per via sottocutanea all'incisione sul retro.Sblocca il catetere per verificare la pervietà usando l'estremità della forcella dello strumento di manipolazione per rimuovere il cappuccio protettivo in alluminio e utilizzare l'estremità magnetica per tenere premuto il pulsante e iniettare soluzione salina o PBS con una siringa da un millilitro attaccata all'iniettore corrispondente fino a quando il liquido fuoriesce dall'unica estremità francese. Premere il pulsante caudalmente in tasca e chiudere la pelle sopra il disco di feltro dei VA sotto la flangia del VAS con due suture interrotte quattro oh cranialmente. Per il cateterismo venoso, capovolgere il mouse in posizione supina e aggiungere una goccia di soluzione salina sul lato tagliato.Separare le legature e legare la prima legatura attorno al catetere e alla vena giugulare con due o tre nodi il più lontano possibile cranicamente per legare la vena e ancorare il catetere all'esterno. Spostare la seconda legatura il più vicino possibile ai muscoli pettorali. Usando micro forbici tagliare un angolo diagonale per creare un'estremità affilata in modo che da tre a cinque millimetri del catetere sia nella vena.Quindi perforare un foro nella vena usando un ago da 27 gauge attaccato a una siringa da un millilitro piena di soluzione salina tirando la legatura cranica assicurata e spingendo l'ago parallelamente alla vena. Quindi, inserire il catetere nella vena allo stesso modo tirando la legatura cranica fissata e facendo scorrere il catetere nella vena usando le pinzette piegate. Spingere il catetere fino a quando non è allineato con la vena.Legare la seconda legatura sulla regione inserita dal catetere con due o tre nodi e controllare che non vi siano perdite di sangue. Tagliare l'estremità in eccesso di entrambe le legature con micro forbici e aggiungere una goccia di soluzione salina. Quindi chiudere la pelle con suture interrotte riassorbibili 4.0.Iniettare nel topo il volume desiderato di inibitore o soluzione salina PBS come dimostrato in precedenza. Mantenere una pressione positiva sullo stantuffo mentre si scollega la siringa dal VAS. Monitorare i topi dopo il recupero.Utilizzando il software ad ultrasuoni regolare le impostazioni per guadagnare di 30 DB profondità dell'immagine a 9,0 millimetri e larghezza a 8,08 millimetri. Quindi, aggiungere una goccia di elettrogel a ciascuno dei quattro elettrocardiogrammi o elettrodi ECG sul palco e fissare le estremità del mouse su di esse. Stendere gel ecografico caldo sull'addome del topo e abbassare il trasmettitore per metterlo in contatto con l'addome.Identificare l'aorta come un vaso circolare e pulsante veloce. Individuare l'arteria renale sinistra e rilevare manualmente l'area fino a 12 millimetri cranialmente per garantire che non vi siano interferenze nell'area di interesse. Ritorno all'arteria renale sinistra.Quindi impostare la sonda a sei millimetri cranialmente dall'arteria. Per l'acquisizione di ultrasuoni 3D impostare il gating respiratorio al 25% di ritardo e una finestra del 50% e il trigger ECG a 50 millisecondi. Dalle opzioni 3D impostare la distanza di scansione su 11,96 millimetri con una dimensione del passo di 0,076 millimetri.Dopo aver acquisito 157 fotogrammi, scorrere per verificare la qualità dell'immagine prima di salvare l'immagine. Per l'acquisizione del diametro 2D disattivare il gating respiratorio e il trigger ECG e individuare manualmente l'area con il diametro maggiore nel tratto di 12 millimetri dell'aorta surrenale. Premere la modalità B sullo schermo e acquisire un'immagine in modalità B.Inoltre, per l'immagine EKV senza spostare il trasduttore, acquisire un'immagine EKV con le impostazioni standard del sistema nello stesso sito. Lo sviluppo e la progressione degli aneurismi superrenali sono stati monitorati mediante ultrasuoni all'ottavo giorno e al giorno 27 al basale. Una macchia tricroma dell'aorta del giorno 27 illustra la morfologia dell'aneurisma formato con dissezione della parete e trombo intramurale.Il tasso di incidenza di aneurisma dell'aorta addominale o AAA all'ottavo giorno e le rotture aortiche entro i primi nove giorni hanno mostrato che il 9% dei topi non è riuscito a formare un AAA. Tuttavia, il 35% dei topi ha subito rotture aortiche prima dell'impianto del catetere, risultando così in un totale del 56% dei topi rimanenti con malattia AAA accertata che è minima per la stratificazione in gruppi di trattamento. È stata osservata una relazione inversa tra l'espansione iniziale e l'ulteriore progressione della malattia degli aneurismi inizialmente a formazione rapida rispetto agli aneurismi a crescita moderata nei topi trattati con controllo PBS.I risultati ecografici esemplari hanno rivelato che il trattamento con GSK 4 84 ha inibito la progressione dell'AAA mentre gli aneurismi hanno continuato ad allargarsi e controllare i topi. La pervietà del catetere è essenziale poiché la disconnessione del catetere dalla vena o dal pulsante di accesso vascolare provoca la somministrazione del farmaco nello spazio sottocutaneo con concentrazioni di farmaco sconosciute nel sito dell'aneurisma. Quando i topi vengono sacrificati alla fine dell'esperimento, l'acqua e altri tessuti possono essere esaminati istologicamente e l'analisi del sangue condotta per caratterizzare gli effetti dei farmaci on e off target.

Research

JoVE Journal

Medicine

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