Name: zebrafish larvae as a model to evaluate potential radiosensitizers or protectors
Uploaded: 2022-08-25T14:15:00
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Das Labor von SS und das Labor von RKS werden durch Zuschüsse von DBT und SERB, Indien, finanziert. APM ist Empfänger des ICMR-Stipendiums der indischen Regierung. DP ist Stipendiat des CSIR-Stipendiums der indischen Regierung. Die Vereinten Nationen sind Empfänger des DST-Inspire-Stipendiums der indischen Regierung. Abbildung 2 wurde mit Biorender (https://biorender.com) erstellt.

Die vorliegende Studie wurde mit vorheriger Genehmigung und gemäß den Richtlinien des Institutional Animal Ethical Committee, Institute of Life Sciences, Bhubaneswar, durchgeführt. Die gesamte Pflege und Zucht von Zebrafischen wurde in einer Umgebungsfischzuchtanlage bei 28,5 °C durchgeführt, und die Embryonen wurden in einem Inkubator mit biologischem Sauerstoffbedarf (BSB) bei einer Temperatur von 28,5 °C gehalten. Hier wurde der Zebrafisch-AB-Stamm verwendet, und das Staging wurde nach Kimmel et <sup class="xre...

Zebrafische werden als wertvolle Modelle in vielen Studien verwendet, darunter auch in verschiedenen Arten der Krebsforschung. Dieses Modell bietet eine nützliche Plattform für groß angelegte Drogenscreenings67,68. Wie bei jeder anderen Methode zur Bewertung der Toxizität ist die quantitative Bewertung der wichtigsten biologischen Veränderungen nach Bestrahlung und/oder medikamentöser Behandlung der wichtigste Teil dieses Protokolls. Bei dieser Art von Stud...

Der Zebrafisch (Danio rerio) ist ein bekanntes Tiermodell, das in den letzten 3 Jahrzehnten in der Forschung weit verbreitet war. Es handelt sich um einen kleinen Süßwasserfisch, der unter Laborbedingungen leicht aufzuziehen und zu züchten ist. Der Zebrafisch wurde ausgiebig für verschiedene entwicklungstechnische und toxikologische Studien verwendet 1,2,3,4,5,6,7,8. Der Zebrafisch hat eine hohe Fruchtbarkeit und eine kurze Embryonalgeneration; Die Embryonen eignen sich für die Verfolgung verschiedener Entwicklungsstadien, sind visuell transparent und eignen sich für verschiedene Arten von genetischer Manipulation und Hochdurchsatz-Screening-Plattformen 9,10,11,12,13,14. Darüber hinaus liefert der Zebrafisch In-toto- und Live-Bildgebung, für die sein Entwicklungsprozess und verschiedene Missbildungen in Gegenwart verschiedener toxischer Substanzen oder Faktoren mit Hilfe von Stereo- oder Fluoreszenzmikroskopie leicht untersucht werdenkönnen 7,15,16.
Die Strahlentherapie ist eine der wichtigsten therapeutischen Methoden bei der Behandlung von Krebs 17,18,19,20,21,22,23,24. Die Strahlentherapie bei Krebs erfordert jedoch potenzielle Strahlenschützer, um normale gesunde Zellen vor dem Absterben zu schützen, während bösartige Zellen abgetötet werden, oder um die menschliche Gesundheit während einer Therapie mit hochenergetischer Strahlung zu schützen 25,26,27,28,29. Umgekehrt werden auch potente Radiosensibilisatoren untersucht, um die Effizienz der Bestrahlung zur Abtötung bösartiger Zellen zu erhöhen, insbesondere in zielgerichteten und präzisen Therapien30,31,32,33. Um potente Strahlenschützer und Sensibilisatoren zu validieren, wird daher ein Modell gesucht, das für das Semi-Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening geeignet ist und messbare Strahleneffekte aufweist. Mehrere verfügbare Modelle werden in Strahlenstudien verwendet und an Wirkstoff-Screening-Experimenten beteiligt. Höhere Wirbeltiere und selbst das am häufigsten verwendete In-vivo-Modell, Mäuse, sind jedoch für ein groß angelegtes Wirkstoff-Screening ungeeignet, da es zeitaufwändig, kostspielig und schwierig ist, solche Screening-Experimente mit diesen Modellen zu entwerfen. In ähnlicher Weise sind Zellkulturmodelle ideal für verschiedene Hochdurchsatz-Wirkstoff-Screening-Experimente34,35. Experimente mit Zellkultur sind jedoch nicht immer pragmatisch, hochgradig reproduzierbar oder zuverlässig, da Zellen in Kultur ihr Verhalten je nach Wachstumsbedingungen und Kinetik deutlich ändern können. Außerdem zeigen verschiedene Zelltypen eine differentielle Strahlungssensibilisierung. Insbesondere stellen 2D- und 3D-Zellkultursysteme nicht das gesamte Organismenszenario dar, so dass die erzielten Ergebnisse möglicherweise nicht den tatsächlichen Grad der Radiotoxizität rekapitulieren36,37. In dieser Hinsicht bietet der Zebrafisch mehrere Vorteile beim Screening nach neuartigen Radiosensibilisatoren und Strahlenschutzmitteln. Die einfache Handhabung, die große Gelegegröße, die kurze Lebensdauer, die schnelle Embryonalentwicklung, die Transparenz des Embryos und die geringe Körpergröße machen den Zebrafisch zu einem geeigneten Modell für ein groß angelegtes Wirkstoffscreening. Aufgrund der oben genannten Vorteile können Experimente in kurzer Zeit problemlos wiederholt werden, und der Effekt kann leicht unter einem Präpariermikroskop in Multi-Well-Platten beobachtet werden. Daher gewinnt der Zebrafisch in der Drogenscreening-Forschung mit Strahlenstudien an Popularität38,39.
Das Potenzial des Zebrafisches als echtes Modell für das Screening von Strahlungsmodifikatoren wurde in verschiedenen Studien nachgewiesen 40,41,42,43,44,45. Die strahlenschützende Wirkung potenzieller Radiomodifikatoren wie Nanopartikel DF1, Amifostin (WR-2721), DNA-Reparaturproteine KU80 und ATM sowie transplantierte hämatopoetische Stammzellen sowie die Wirkungen von Radiosensibilisatoren wie Flavopiridol und AG1478 im Zebrafischmodell wurden berichtet 19,41,42,43,44,45,46 . Mit dem gleichen System wurde die strahlenprotektive Wirkung von DF-1 (Fulleren-Nanopartikel) sowohl auf systemischer als auch auf organspezifischer Ebene untersucht, und auch die Verwendung von Zebrafischembryonen für das Strahlenschutz-Screening wurde weiter untersucht47. Kürzlich wurde der Kelulut-Honig als Strahlenschutz in Zebrafischembryonen beschrieben und es wurde festgestellt, dass er das Überleben des Embryos erhöht und organspezifische Schäden, zelluläre DNA-Schäden und Apoptose verhindert48.
In ähnlicher Weise wurden die strahlenprotektiven Effekte von Polymeren, die durch die Hantzsch-Reaktion erzeugt wurden, an Zebrafischembryonen in einem Hochdurchsatz-Screening überprüft, wobei der Schutz hauptsächlich durch den Schutz der Zellen vor DNA-Schäden gewährleistet wurde49. In einer der vorangegangenen Studien wurde das lipophile Statin Fluvastatin als potenzieller Radiosensibilisator unter Verwendung des Zebrafischmodells mit diesem Ansatz gefunden50. In ähnlicher Weise gelten Goldnanopartikel als idealer Radiosensibilisator und wurden in vielen Studien verwendet51,52.
Die embryonale Entwicklung im Zebrafisch beinhaltet eine Spaltung in den ersten 3 Stunden, in denen sich eine einzellige Zygote teilt, um 2 Zellen, 4 Zellen, 8 Zellen, 16 Zellen, 32 Zellen und 64 Zellen zu bilden, die mit einem Stereomikroskop leicht identifiziert werden können. Dann erreicht es das Blastulastadium mit 128 Zellen (2,25 h nach der Befruchtung, hpf), in dem sich die Zellen alle 15 Minuten verdoppeln und die folgenden Stadien durchlaufen: 256 Zellen (2,5 hpf), 512 Zellen (2,75 hpf) und das Erreichen von 1.000+ Zellen in nur 3 h (Abbildung 1). Nach 4 Stunden erreicht die Eizelle das Kugelstadium, gefolgt von der Bildung einer Kuppelform in der embryonalen Masse 7,53,54. Die Gastrulation im Zebrafisch beginnt bei 5,25 hpf54 und erreicht dort das Schildstadium. Der Schild zeigt deutlich die schnelle Konvergenzbewegung der Zellen zu einer Seite des Keimrings an (Abbildung 1) und ist eine prominente und ausgeprägte Phase der gastrulierenden Embryonen, die leicht identifiziert werden kann53,54. Obwohl die Strahlenexposition von Embryonen in jedem Stadium ihrer Entwicklung erfolgen kann, könnte die Strahlenexposition während der Gastrulation deutlichere morphologische Veränderungen aufweisen, die eine bessere Ablesung strahleninduzierter Toxizitäten ermöglichen55; In ähnlicher Weise kann mit der Verabreichung von Medikamenten an Embryonen bereits im Alter von 2 HPF54 begonnen werden.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>6 Well plates</td>
			<td>Corning</td>
			<td>CLS3335</td>
			<td>Polystyrene</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>B.O.D Incubator</td>
			<td>Oswald</td>
			<td>JRIC-10</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Calcium Chloride</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>10101-41-4</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dissecting Microscope</td>
			<td>Zeiss</td>
			<td>Stemi 2000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>External Tank for the 1.0 L Breeding Tank</td>
			<td>Tecniplast</td>
			<td>ZB10BTE</td>
			<td>Polycarbonate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glass petriplates</td>
			<td>Borosil</td>
			<td>3165A75</td>
			<td>Glass</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>GraphpadPrism</td>
			<td>GraphPad Software, Inc.</td>
			<td></td>
			<td>Version 5.01</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Kline concavity slides</td>
			<td>Himedia</td>
			<td>GW092-1PK</td>
			<td>Glass</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnesium Chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>M8266</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methylene blue hydrate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>66720-100G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Parafilm</td>
			<td>Tarsons</td>
			<td>380020</td>
			<td>Paraffin film</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pasteur pipettes</td>
			<td>Himedia</td>
			<td>PW1212-1X500NO</td>
			<td>Polyethylene plastic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Perforated Internal Tank for the 1.0 L Breeding Tank</td>
			<td>Tecniplast</td>
			<td>ZB10BTI</td>
			<td>Polycarbonate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polycarbonate Divider for the 1.0 L Breeding Tank</td>
			<td>Tecniplast</td>
			<td>ZB10BTD</td>
			<td>Polycarbonate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polycarbonate Lid for the 1.0 L Breeding Tank</td>
			<td>Tecniplast</td>
			<td>ZB10BTL</td>
			<td>Polycarbonate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Potassium Chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P5655</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Chloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S7653-5KG</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydroxide pellet</td>
			<td>SRL</td>
			<td>1949181</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stereo Microscope Leica M205FA</td>
			<td>Leica</td>
			<td>Model/PN MDG35/10 450 125</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>X-Rad 225 Precision X-Ray</td>
			<td>Precision X-Ray</td>
			<td>X-RAD 225XL</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

zebrafish larvae as a model to evaluate potential radiosensitizers or protectors

Zebrafische werden häufig in verschiedenen Arten der Forschung verwendet, da sie zu den am einfachsten zu wartenden Wirbeltiermodellen gehören und mehrere Merkmale eines einzigartigen und praktischen Modellsystems aufweisen. Da hochproliferative Zellen anfälliger für strahleninduzierte DNA-Schäden sind, sind Zebrafischembryonen ein vorderstes In-vivo-Modell in der Strahlenforschung. Darüber hinaus projiziert dieses Modell die Wirkung von Strahlung und verschiedenen Medikamenten innerhalb kurzer Zeit sowie wichtige biologische Ereignisse und damit verbundene Reaktionen. In mehreren Krebsstudien wurden Zebrafische verwendet, und dieses Protokoll basiert auf der Verwendung von Strahlungsmodifikatoren im Zusammenhang mit Strahlentherapie und Krebs. Diese Methode kann leicht verwendet werden, um die Wirkung verschiedener Medikamente auf bestrahlte und kontrollierte (nicht bestrahlte) Embryonen zu validieren und so Medikamente als radiosensibilisierende oder schützende Medikamente zu identifizieren. Obwohl diese Methodik in den meisten Drogenscreening-Experimenten verwendet wird, werden die Details des Experiments und die Toxizitätsbewertung vor dem Hintergrund der Röntgenstrahlenbelastung nur begrenzt oder nur kurz behandelt, was die Durchführung erschwert. Dieses Protokoll befasst sich mit diesem Problem und erläutert das Verfahren und die Toxizitätsbewertung mit einer detaillierten Illustration. Das Verfahren beschreibt einen einfachen Ansatz zur Verwendung von Zebrafischembryonen für Strahlenstudien und strahlenbasiertes Wirkstoffscreening mit hoher Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit.

Das Gesamtlayout des Protokolls ist in Abbildung 2 dargestellt. Die Wirkung der Bestrahlung und die dosisabhängige Charakterisierung wurde mit den folgenden Analysen bewertet.
Bewertung von röntgeninduzierten Toxizitäten Mit Hilfe eines Stereomikroskops wurden die folgenden Auffälligkeiten nach der medikamentösen Behandlung und/oder Bestrahlung beurteilt und charakterisiert. Gemäß den OECD-Richtlinien 61 wurden für die ...

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Zebrafish Larvae as a Model to Evaluate Potential Radiosensitizers or Protectors

Der Zebrafisch wurde kürzlich als Modell zur Validierung potenzieller Strahlungsmodifikatoren genutzt. Das vorliegende Protokoll beschreibt die detaillierten Schritte zur Verwendung von Zebrafischembryonen für strahlenbasierte Screening-Experimente und einige Beobachtungsansätze, um die Wirkung verschiedener Behandlungen und Bestrahlungen zu bewerten.

Zebrafischlarven als Modell zur Bewertung potenzieller Radiosensibilisatoren oder Protektoren

Zebrafish are extensively used in several kinds of research because they are one of the easily maintained vertebrate models and exhibit several features ...

Dieses Protokoll beschreibt die detaillierten Schritte zur Verwendung von Zebrafischembryonen für strahlenbasierte Screening-Experimente und einige Beobachtungsansätze zur Bewertung der Behandlung verschiedener Medikamente und Strahlung. Dies wird den Lesern helfen, ein Semi-Hochdurchsatz-Drogenscreening mit Röntgenstrahlung an Zebrafischembryonen durchzuführen, das bei der Bewertung der Radiotoxizität und der Wirksamkeit verschiedener verwendeter Medikamente helfen wird. Dieses Verfahren kann verwendet werden, um verschiedene Medikamente als potenzielle Radiosensibilisatoren oder Protektoren zu screenen und zu validieren oder zu bewerten, die im Bereich der Krebsstrahlentherapie oder Strahlenbiologie weiter erforscht oder eingesetzt werden können.Überwachen Sie zunächst die wachsenden Embryonen unter dem Präpariermikroskop. Identifizieren Sie das richtige Stadium und entfernen Sie alle toten oder ungesunden Embryonen. Stellen Sie sicher, dass die Strahlen- und Medikamentendosen in einem bestimmten Gastrulationsstadium verabreicht werden.Bevor Sie mit dem Experiment beginnen, verteilen Sie die gesunden Embryonen vorsichtig mit Hilfe einer Pasteurpipette auf den Versuchsplatten. Für jede Versuchsgruppe werden 15 bis 20 Embryonen entnommen. Schließen Sie bei der Planung eines Strahlungsexperiments eine Kontrollgruppe ein, die nicht bestrahlt wurde, und eine Gruppe, die nur mit Strahlung behandelt wurde.Verteilen Sie die Embryonen in einer Well-Platte, wenn die Strahlenschilde die zusätzlichen Wells abdecken und vor Strahlung schützen können, während die anderen Wells einer bestimmten Strahlendosis ausgesetzt sind. Andernfalls verwenden Sie einzelne Platten oder Scheiben, um die Embryonen pro Strahlendosis zu sehen. Schalten Sie das Röntgenstrahlgerät ein und starten Sie die Initialisierung und das Aufwärmen des Geräts.Platzieren Sie die Versuchsplatte unter dem Bestrahlungskörper im Inneren des Geräts in der Mitte und achten Sie darauf, dass sich die Platte direkt unter der Röntgenquelle befindet. Stellen Sie dann die Dosis ein und starten Sie das Röntgen. Nehmen Sie nach Beendigung der Bestrahlung die Platten heraus, fahren Sie das Maschinenprogramm herunter, schalten Sie das Gerät aus und überprüfen Sie die Platten unmittelbar nach der Bestrahlung unter dem Mikroskop.Entnehmen Sie die toten Embryonen und notieren Sie ihre Anzahl, nachdem Sie sie unter dem Präpariermikroskop untersucht haben. Legen Sie die Platten bei 28,5 Grad Celsius zurück in den Inkubator. Sammeln Sie Daten in vorgegebenen Zeitintervallen nach der Verabreichung der Strahlung.Zeichnen Sie alle möglichen Beobachtungen auf, wie z. B. Überleben, Schlupfeffizienz, Entwicklungsstadium, Herzschlagzahl, Körper- und Schwanzkrümmung, Perikardödem und Ausdehnung des Dottersacks, Mikrozephalie, Entwicklung der Schwimmblase, allgemeine Motilität oder Aktivität usw. Um Bilder aufzunehmen, wählen Sie repräsentative Embryonen auf einem sauberen Objektträger aus. Untersuchen Sie die Embryonen unter dem Mikroskop und richten Sie sie in eine bestimmte Richtung aus.Die Überlebenskurve für Embryonen, die sechs Stunden nach der Befruchtung bestrahlt wurden, zeigte, dass es in der Kontrollgruppe und bei Embryonen, die 2 grauen und 5 grauen Embryonen ausgesetzt waren, keinen signifikanten Tod bei den Embryonen gab. Die Anzahl der Herzschläge pro Minute deutete darauf hin, dass die Herzfrequenz mit erhöhter Dosis der Röntgenstrahlung enorm abnahm. In der Kontrollgruppe wurde in jedem 24-Stunden-Intervall ein Anstieg der Herzfrequenz beobachtet.Eine schwere kardiovaskuläre Deformation wird bei Embryonen vermutet, die 15 grauer und 20 grauer Strahlung ausgesetzt waren, da der Herzschlag enorm abfiel. Unterschiedliche phänotypische und Entwicklungsdefekte werden für Embryonen dargestellt und ausgewertet, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten unterschiedlichen Strahlendosen ausgesetzt wurden. Morphologische Beobachtungen auf Wirbelsäulen- oder Schwanzbeugung, Kopffehlbildungen und Mikrozephalie, Entwicklungsstörungen, Perikardödeme, Dottersackdeformitäten, Schwimmblasendeformitäten und Veränderungen der Augenstruktur wurden ebenfalls durchgeführt Für das Protokoll, das wir demonstriert haben, sind die Auswahl gesunder Embryonen, die richtige Platzierung der Embryonen im Bestrahlungsgerät und die richtige Bewertung der Kreuzanomalien der Schlüssel zu diesem Verfahren.

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