Name: syngeneic mouse orthotopic allografts to model pancreatic cancer
Uploaded: 2022-10-04T15:00:00
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Vorremmo ringraziare la struttura per animali TUM e la struttura principale di imaging del Dipartimento di Medicina Nucleare, Klinikum rechts der Isar, per l'eccellente supporto tecnico. Questo studio è stato sostenuto dal German Cancer Consortium (DKTK), dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG SA 1374/4-2, DFG SA 1374/6-1, dall'SFB 1321 Project-ID 329628492 P06, P11 e S01) al DS, dalla Wilhelm Sander-Stiftung (2020.174.1 e 2017.091.2) al DS e dal Consiglio europeo della ricerca (ERC CoG n. 648521, al DS).

Gli esperimenti sugli animali sono stati approvati dai comitati istituzionali per la cura e l'uso degli animali (IACUC) delle autorità locali dell'Università tecnica di Monaco e della Regierung von Oberbayern.
1. Informazioni da prendere in considerazione prima della procedura
<ol><li>Garantire l'approvazione del protocollo animale e del personale da parte delle autorità locali prima di iniziare qualsiasi sperimentazione animale.</li>
	<li>Selezionare i mouse destinatari....

<ol>
	<li>Siegel, R. L., Miller, K. D., Jemal, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cancer+statistics,+2020.">Cancer statistics, 2020.</a> CA: A Cancer Journal for Clinicians. 70 (1), 7-30 (2020).</li><li>Quaresma, M., Coleman, M. P., Rachet, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=40-year+trends+in+an+index+of+survival+for+all+cancers+combined+and+survival+adjusted+for+age+and+sex+for+each+cancer+in+England+and+Wales,+1971-2011:+A+population-based+study.">40-year trends in an index of survival for all cancers combined and survival adjusted for age and sex for each cancer in England and Wales, 1971-2011: A population-based study.</a> Lancet. 385 (9974), 1206-1218 (2015).</li><li>Rahib, L., Wehner, M. R., Matrisian, L. M., Nead, K. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Estimated+projection+of+US+cancer+incidence+and+death+to+2040.">Estimated projection of US cancer incidence and death to 2040.</a> JAMA Network Open. 4 (4), 214708 (2021).</li><li>Schneider, G., Schmidt-Supprian, M., Rad, R., Saur, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tissue-specific+tumorigenesis:+Context+matters.">Tissue-specific tumorigenesis: Context matters.</a> Nature Reviews Cancer. 17 (4), 239-253 (2017).</li><li>Olive, K. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhibition+of+Hedgehog+signaling+enhances+delivery+of+chemotherapy+in+a+mouse+model+of+pancreatic+cancer.">Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in a mouse model of pancreatic cancer.</a> Science. 324 (5933), 1457-1461 (2009).</li><li>Ruscetti, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Senescence-induced+vascular+remodeling+creates+therapeutic+vulnerabilities+in+pancreas+cancer.">Senescence-induced vascular remodeling creates therapeutic vulnerabilities in pancreas cancer.</a> Cell. 181 (2), 424-441 (2020).</li><li>Aung, K. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Genomics-driven+precision+medicine+for+advanced+pancreatic+cancer:+Early+results+from+the+COMPASS+trial.">Genomics-driven precision medicine for advanced pancreatic cancer: Early results from the COMPASS trial.</a> Clinical Cancer Research. 24 (6), 1344-1354 (2018).</li><li>Chan-Seng-Yue, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transcription+phenotypes+of+pancreatic+cancer+are+driven+by+genomic+events+during+tumor+evolution.">Transcription phenotypes of pancreatic cancer are driven by genomic events during tumor evolution.</a> Nature Genetics. 52 (2), 231-240 (2020).</li><li>Kalimuthu, S. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Morphological+classification+of+pancreatic+ductal+adenocarcinoma+that+predicts+molecular+subtypes+and+correlates+with+clinical+outcome.">Morphological classification of pancreatic ductal adenocarcinoma that predicts molecular subtypes and correlates with clinical outcome.</a> Gut. 69 (2), 317-328 (2020).</li><li>Hayashi, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+unifying+paradigm+for+transcriptional+heterogeneity+and+squamous+features+in+pancreatic+ductal+adenocarcinoma.">A unifying paradigm for transcriptional heterogeneity and squamous features in pancreatic ductal adenocarcinoma.</a> Nature Cancer. 1 (1), 59-74 (2020).</li><li>Mueller, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evolutionary+routes+and+KRAS+dosage+define+pancreatic+cancer+phenotypes.">Evolutionary routes and KRAS dosage define pancreatic cancer phenotypes.</a> Nature. 554 (7690), 62-68 (2018).</li><li>Falcomata, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Selective+multi-kinase+inhibition+sensitizes+mesenchymal+pancreatic+cancer+to+immune+checkpoint+blockade+by+remodeling+the+tumor+microenvironment.">Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment.</a> Nature Cancer. 3 (3), 318-336 (2022).</li><li>Erstad, D. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Orthotopic+and+heterotopic+murine+models+of+pancreatic+cancer+and+their+different+responses+to+FOLFIRINOX+chemotherapy.">Orthotopic and heterotopic murine models of pancreatic cancer and their different responses to FOLFIRINOX chemotherapy.</a> Disease Models &amp; Mechanisms. 11 (7), (2018).</li><li>von Burstin, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=E-cadherin+regulates+metastasis+of+pancreatic+cancer+in+vivo+and+is+suppressed+by+a+SNAIL/HDAC1/HDAC2+repressor+complex.">E-cadherin regulates metastasis of pancreatic cancer in vivo and is suppressed by a SNAIL/HDAC1/HDAC2 repressor complex.</a> Gastroenterology. 137 (1), 361-371 (2009).</li><li>Mallya, K., Gautam, S. K., Aithal, A., Batra, S. K., Jain, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Modeling+pancreatic+cancer+in+mice+for+experimental+therapeutics.">Modeling pancreatic cancer in mice for experimental therapeutics.</a> Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. 1876 (1), 188554 (2021).</li></ol>

Gli allotrapianti ortotopici singeneici di topo rappresentano un modello robusto per gli studi preclinici grazie al loro rapporto costo-efficacia, riproducibilità e procedure sperimentali relativamente semplici13,15. Questi modelli non solo consentono lo studio delle interazioni tumore-ospite, ma garantiscono anche la conservazione dell'eterogeneità genetica dei tumori da cui provengono quando le colture primarie di cellule di topo vengono utilizzate per l'espe...

Recentemente, il PDAC è diventato la terza causa di decessi correlati al cancro nel mondo occidentale1. Provoca il più alto tasso di mortalità tra tutti i tumori e un tasso di sopravvivenza globale a 10 anni di ~ 1%, che non è cambiato per decenni2. A causa della mancanza di progressi nel trattamento del PDAC, questa malattia dovrebbe diventare la seconda causa di decessi correlati al cancro entro il prossimo decennio3.
I tumori PDAC sono entità complesse caratterizzate da un diverso microambiente tumorale (TME) composto da un assemblaggio eterogeneo di componenti della matrice stroma, vascolare, immunitaria ed extracellulare4. Le differenze nella composizione della TME influenzano la prognosi della malattia e la risposta alla terapia 4,5,6. Infatti, molti studi hanno dimostrato che il sottotipo basale mesenchimale del PDAC è associato ad una TME altamente immunosoppressiva e mostra una diminuzione della sopravvivenza e della mancanza di risposta alle terapie 7,8,9,10,11,12. Pertanto, una comprensione più profonda delle differenze nella composizione della TME e di come queste caratteristiche influenzano la biologia dei tumori rimane un fattore importante per lo sviluppo di terapie molecolarmente precise. Per comprendere meglio la biologia alla base di questo complesso fenotipo e identificare strategie terapeutiche in grado di superare la barriera che la TME del PDAC costituisce, i modelli in vivo sono indispensabili.
Un aspetto chiave per qualsiasi sistema modello preclinico di cancro è che dovrebbe imitare i fenotipi umani, ricapitolando sia l'eterogeneità genetica che l'ambiente che incorpora la moltitudine di popolazioni stromali e immunitarie che compongono la TME. Pertanto, quando si scelgono modelli murini per la ricerca preclinica, devono essere presi in considerazione diversi aspetti. Per studiare l'interazione tumore-immune, linee cellulari tumorali istocompatibili possono essere iniettate in topi immunocompetenti singeneici. Nella maggior parte dei casi, questi vengono iniettati per via sottocutanea nel fianco del topo, consentendo un facile monitoraggio del tumore mediante palpazione o ispezione visiva. Tuttavia, i modelli risultanti non imitano la crescita delle cellule tumorali nel loro organo di origine. Pertanto, i trapianti ortotopici sono diventati il gold standard per i modelli di allotrapianto.
Gli allotrapianti ortotopici di topo hanno diversi vantaggi: sono economici, possono essere generati con una procedura relativamente semplice e si traducono in modelli con composizione molecolare nota, nonché una progressione e un fenotipo del tumore riproducibili e prevedibili. Infatti, mentre i modelli di xenotrapianto derivati dal paziente rappresentano accuratamente il comportamento delle cellule PDAC umane, la necessità di impianto in topi immunodeficienti per evitare il rigetto del trapianto limita l'analisi delle interazioni tumore-immune e tumore-stroma, consentendo ai ricercatori di catturare solo un'immagine parziale della complessità di questi tumori. Gli allotrapianti ortotopici singeneici di PDAC hanno un vantaggio in questo senso anche rispetto ai modelli murini geneticamente modificati (GEMM). I GEMM ricapitolano accuratamente la tumorigenesi PDAC umana e l'eterogeneità osservata nei pazienti PDAC. Tuttavia, a causa di queste caratteristiche, i tumori GEMM possono mostrare un'elevata varianza nel loro corredo genetico, progressione tumorale, aggressività, differenziazione istologica e composizione TME. Mentre questo può essere un vantaggio in alcuni studi, limita gli studi genotipo-fenotipo e l'indagine mirata dei fenotipi PDAC13. Pertanto, gli allotrapianti ortotopici di topo costituiscono un buon compromesso e modello per eseguire studi sull'ospite tumorale e sul trattamento in vivo. Questo documento delinea un protocollo per esperimenti di trapianto ortotopico di cellule PDAC murine nel pancreas del topo.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>27 G cannula</td>
			<td>B.Braun</td>
			<td>08915992</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Atipamezole (Antisedan 5 mg/mL)</td>
			<td>Orion Corporation</td>
			<td>23554.00.00</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autoclip Stainless Steel Wound Clips, 9 mm</td>
			<td>Braintree Scientific</td>
			<td>NC9334081</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dulbecco`s Modified Eagle Medium&#160;</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>D5796-500ML</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Eye cream (Bepanthen)</td>
			<td>Bayer Vital GmbH</td>
			<td>1578675</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>FBS</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S0615</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fentanyl (50 &#181;g/mL)</td>
			<td>Eurovet Animal Health BV</td>
			<td>9113473</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Flumazenile (Flumazenil-hameln 0.1 mg/mL)</td>
			<td>Hameln pharma</td>
			<td>09611975</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medetomidine (Sedator 1 mg/mL)</td>
			<td>Eurovet Animal Health BV</td>
			<td>400926.00.00</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Meloxicam (Metacam 5 mg/mL)</td>
			<td>Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH</td>
			<td>3937902</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microliter syringe</td>
			<td>Hamilton</td>
			<td>HT80908</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Midazolam (5 mg/mL)</td>
			<td>Hexal</td>
			<td>00886423</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NaCl</td>
			<td>B. Braun</td>
			<td>2737756</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Naloxone (Naloxon-hameln 0.4 mg/mL)</td>
			<td>hameln pharma</td>
			<td>04464535</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PBS</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P7059-1L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Penicillin-Streptomycin</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P4333-100ML</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Suture (Ethilon)</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>9999034</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TrypZean Solution 1x</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>T3449</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

syngeneic mouse orthotopic allografts to model pancreatic cancer

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è una malattia molto complessa caratterizzata da un microambiente tumorale eterogeneo costituito da uno stroma diversificato, cellule immunitarie, vasi, nervi e componenti della matrice extracellulare. Nel corso degli anni, sono stati sviluppati diversi modelli murini di PDAC per affrontare le sfide poste dalla sua progressione, dal potenziale metastatico e dall'eterogeneità fenotipica. Gli allotrapianti ortotopici immunocompetenti di PDAC hanno mostrato buone promesse grazie alla loro progressione tumorale rapida e riproducibile rispetto ai modelli murini geneticamente modificati. Inoltre, combinati con la loro capacità di imitare le caratteristiche biologiche osservate nel PDAC autoctono, i modelli murini di allotrapianto ortotopico basati su linee cellulari consentono esperimenti in vivo su larga scala. Pertanto, questi modelli sono ampiamente utilizzati negli studi preclinici per analisi rapide genotipo-fenotipo e farmaco-risposta. Lo scopo di questo protocollo è quello di fornire un approccio riproducibile e robusto per iniettare con successo colture cellulari primarie di PDAC di topo nel pancreas di topi riceventi singeneici. Oltre ai dettagli tecnici, vengono fornite informazioni importanti che devono essere considerate prima di eseguire questi esperimenti.

Nel contesto di uno studio di risposta farmacologica su larga scala, abbiamo impiantato con successo più di 170 topi (topi riceventi C75Bl6 / J, sesso di topi maschi e femmine abbinati alle linee cellulari PDAC iniettate) utilizzando il protocollo sopra descritto, esemplificato nelle sue fasi principali nella Figura 112. In questo protocollo, abbiamo impiantato ortotopicamente tre linee cellulari PDAC guidate da KrasG12D (PDAC 1 e 2: Ptf1a<sup...

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Gli allotrapianti ortotopici singeneici di topo dell'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) ricapitolano la biologia, i fenotipi e le risposte terapeutiche dei sottotipi di malattia. Grazie alla loro progressione tumorale rapida e riproducibile, sono ampiamente utilizzati negli studi preclinici. Qui, mostriamo pratiche comuni per generare questi modelli, iniettando colture di PDAC murino singeneico nel pancreas.

Allotrapianti ortotopici singeneici di topo per modello di cancro del pancreas

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a very complex disease characterized by a heterogeneous tumor microenvironment made up of a diverse stroma, ...

Questo protocollo fornisce modelli PDAC in vivo riproducibili e immunocompetenti adatti per studi di genotipo, fenotipo e risposta ai farmaci. Il vantaggio principale di questa tecnica è la sua capacità di aiutare a studiare la progressione del tumore con un microambiente tumorale biologico singeneico mantenendo la riproducibilità dell'esperimento. A dimostrare la procedura saranno Stefanie Barthel e Chiara Falcomata, entrambe del nostro laboratorio.Iniziare la preparazione delle cellule tumorali lavando l'adenocarcinoma duttale pancreatico, o cellule PDAC, coltivate in un pallone di coltura T75 con soluzione salina tamponata fosfato o PBS. Quindi aggiungere 0,5 millilitri di tripsina per cinque a 10 minuti per staccare dal pallone. Risospendere le cellule distaccate in 10 millilitri di DMEM con siero bovino fetale al 10% o FBS e streptomicina alla penicillina allo 0,1% prima di trasferire la sospensione cellulare in un tubo da 15 millilitri.Centrifugare la sospensione cellulare a 200G per cinque minuti e aspirare il surnatante. Risospendere il pellet cellulare in DMEM senza additivi, in base alla concentrazione finale richiesta delle cellule per l'iniezione. Contare le cellule in 10 microlitri di sospensione cellulare, utilizzando la camera Neubauer e calcolare il numero di celle disponibili.Trasferire un millilitro della sospensione diluita, secondo la concentrazione finale richiesta, in un tubo da 1,5 millilitri. Posizionare il tubo su un rotatore fino all'impianto per prevenire l'aggregazione cellulare. Per l'impianto ortotopico di cellule PDAC, applicare la crema per gli occhi al topo analgosedato mentre il topo dorme.Controllare la sufficiente analgosedazione prima di radere il fianco addominale laterale sinistro del topo analgosedato. Posizionare il mouse, sdraiato sul lato destro, su un tappetino riscaldante sterile e fissare le gambe alla superficie. Indossare guanti nuovi e disinfettarli.Usando le forbici chirurgiche, tagliare longitudinalmente circa un centimetro della pelle e del tessuto adiposo sottocutaneo sul fianco sinistro dove viene proiettata la milza. Usando forbici e pinze, separare la pelle dal peritoneo per ottenere un accesso più facile al peritoneo. Cambiare il paio di forbici prima di aprire il peritoneo nella posizione della milza con un taglio longitudinale di un centimetro.Durante la mobilizzazione della milza e del pancreas attaccato utilizzando una pinza smussata e a punta fine, assicurarsi che gli organi non siano attaccati ad altri tessuti. Controllare anche i vasi sanguigni di alimentazione per evitare di ferire i vasi o il tessuto circostante quando si maneggia il pancreas. Estrarre con attenzione il pancreas dall'incisione per consentire un accesso più facile alla coda dell'organo e osservare la milza che segue il pancreas.Assicurarsi che l'organo non sia piegato durante l'iniezione e che la capsula dell'organo sia tenuta sotto tensione nel sito di penetrazione dell'ago per evitare fuoriuscite. Mirare a un pezzo di tessuto pancreatico tra i vasi sanguigni visibili per ridurre al minimo il rischio di perforare o iniettare il vaso. Usando la mano dominante, penetrare con attenzione la capsula dell'organo con una cannula calibro 27 e una siringa da 50 microlitri seguendo l'asse longitudinale dell'organo.Dopo aver iniettato i 20 microlitri di sospensione contenenti 2.500 cellule nella zona della coda del pancreas, tenere fermo il pancreas e inserire la siringa per circa un minuto per evitare di versare le cellule tumorali. Quindi, rimuovere l'ago dal sito di iniezione. Quindi, riorganizzare attentamente gli organi all'interno dell'addome senza ferire il tessuto per evitare di versare le cellule.Evitare l'adesione degli organi versando un millilitro di cloruro di sodio allo 0,9% sugli organi. Dopo aver suturato il peritoneo con la semplice tecnica di sutura interrotta, chiudere la pelle utilizzando due o tre clip avvolte in acciaio inossidabile da nove millimetri. Quindi antagonizzare l'analgosedazione con midazolam, medetomadina e fentanil, o MMF, con un'iniezione sottocutanea di AFN in base al peso corporeo del topo.Una volta fatto, posizionare il mouse in una camera riscaldata a 37 gradi Celsius fino a quando non è sveglio e completamente attivo. Rimetti il mouse attivo nella sua gabbia originale e monitora lo stato di salute del topo controllando il pelo, il colore della pelle e l'attività e ripetilo tre o quattro ore dopo l'intervento. Nella risonanza magnetica del topo impiantato, l'attecchimento delle cellule PDAC è stato palpato addominale prima a circa sette giorni dopo l'intervento, a seconda del numero di cellule iniettate e delle caratteristiche di aggressività e crescita della linea cellulare inoculata.La sopravvivenza dei topi impiantati risultanti variava a seconda delle caratteristiche intrinseche delle cellule tumorali delle linee cellulari. Le iniezioni intra-pancreatiche di successo hanno portato a tumori conclamati nel pancreas del topo. Al contrario, gli impianti non riusciti hanno provocato l'assenza di tumori pancreatici a causa dell'iniezione di cellule non vitali, del rigetto delle cellule impiantate o dell'iniezione di un numero insufficiente di cellule.Ricordarsi di prestare attenzione a non versare alcuna cellula durante le iniezioni e di non danneggiare il tessuto circostante per evitare che le cellule si diffondano all'interno dell'addome. Seguendo questa procedura, gli studi in vivo, come gli studi preclinici di risposta ai farmaci, possono essere eseguiti in topi immunocompetenti, seguiti, ad esempio, da fatti, sequenziamento o analisi istologica per indagare le interazioni dell'ospite tumorale.

Research

JoVE Journal

Cancer Research

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