Name: Advanced Ex Vivo Model for Investigating Cancer-Adipose Microenvironment Interaction (Video) | JoVE
Uploaded: 2024-01-26T14:15:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Advanced Ex Vivo Model for Investigating Cancer-Adipose Microenvironment Interaction at JoVE.com

Diese Studie wird zum Teil von der Janet Burros Memorial Foundation finanziert. Wir danken den Patienten und der Abteilung für gynäkologische Onkologie des Karmanos Cancer Institute für die Entnahme von Omentumproben. Wir danken auch dem Biobank and Correlative Sciences Core am Karmanos Cancer Institute für die Koordination der Patientenrekrutierung und die Vorbereitung von Pathologie-Objektträgern. Der Biobank and Correlative Sciences Core wird teilweise durch das NIH Center Grant P30 CA22453 an das Karmanos Cancer Institute an der Wayne State University unterstützt.

Das folgende Forschungsprotokoll wurde vom Wayne State University Institutional Review Board (IRB) geprüft und genehmigt. Vor der Operation wurde von allen Patienten eine Einverständniserklärung eingeholt. Abbildung 1 veranschaulicht die drei allgemeinen Schritte in diesem Protokoll.
1. Präparation von menschlichem Omentumgewebe
<ol><li>Omentum-Nährmedien (DMEM/F12 + 10 % fötales Kälberserum + 1 % Penicillin-Streptomycin) vorbereiten und ...

Establishing a 3D Ex Vivo Model for Ovarian Cancer-Omentum Interaction

<ol>
	<li>Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S., Jemal, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cancer+statistics.">Cancer statistics.</a> CA Cancer J Clin. 73 (1), 17-48 (2023).</li><li>Berek, J. S., Renz, M., Kehoe, S., Kumar, L., Friedlander, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cancer+of+the+ovary,+fallopian+tube,+and+peritoneum:+2021+update.">Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: 2021 update.</a> Int J Gynaecol Obstet. 155 (Suppl 1), 61-85 (2021).</li><li>Ledermann, J. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Newly+diagnosed+and+relapsed+epithelial+ovarian+carcinoma:+ESMO+clinical+practice+guidelines+for+diagnosis,+treatment+and+follow-up.">Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.</a> Ann Oncol. 24 (Suppl 6), vi24-32 (2013).</li><li>Jelovac, D., Armstrong, D. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Recent+progress+in+the+diagnosis+and+treatment+of+ovarian+cancer.">Recent progress in the diagnosis and treatment of ovarian cancer.</a> CA Cancer J Clin. 61 (3), 183-203 (2011).</li><li>Morgan, R. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ovarian+cancer.+Clinical+practice+guidelines+in+oncology.">Ovarian cancer. Clinical practice guidelines in oncology.</a> J Natl Compr Canc Netw. 6 (8), 766-794 (2008).</li><li>Nieman, K. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adipocytes+promote+ovarian+cancer+metastasis+and+provide+energy+for+rapid+tumor+growth.">Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth.</a> Nat Med. 17 (11), 1498-1503 (2011).</li><li>Motohara, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+evolving+story+of+the+metastatic+voyage+of+ovarian+cancer+cells:+cellular+and+molecular+orchestration+of+the+adipose-rich+metastatic+microenvironment.">An evolving story of the metastatic voyage of ovarian cancer cells: cellular and molecular orchestration of the adipose-rich metastatic microenvironment.</a> Oncogene. 38 (16), 2885-2898 (2019).</li><li>Di Nicola, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Omentum+a+powerful+biological+source+in+regenerative+surgery.">Omentum a powerful biological source in regenerative surgery.</a> Regen Ther. 11, 182-191 (2019).</li><li>Meza-Perez, S., Randall, T. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Immunological+functions+of+the+omentum.">Immunological functions of the omentum.</a> Trends Immunol. 38 (7), 526-536 (2017).</li><li>Liu, M., Silva-Sanchez, A., Randall, T. D., Meza-Perez, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Specialized+immune+responses+in+the+peritoneal+cavity+and+omentum.">Specialized immune responses in the peritoneal cavity and omentum.</a> J Leukoc Biol. 109 (4), 717-729 (2021).</li><li>Lee, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neutrophils+facilitate+ovarian+cancer+premetastatic+niche+formation+in+the+omentum.">Neutrophils facilitate ovarian cancer premetastatic niche formation in the omentum.</a> J Exp Med. 216 (1), 176-194 (2019).</li><li>Cardenas, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adipocyte+microenvironment+promotes+Bclxl+expression+and+confers+chemoresistance+in+ovarian+cancer+cells.">Adipocyte microenvironment promotes Bclxl expression and confers chemoresistance in ovarian cancer cells.</a> Apoptosis. 22 (4), 558-569 (2017).</li><li>Wu, Q., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cancer-associated+adipocytes:+key+players+in+breast+cancer+progression.">Cancer-associated adipocytes: key players in breast cancer progression.</a> J Hematol Oncol. 12 (1), 95 (2019).</li><li>Zhang, Z., Scherer, P. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adipose+tissue:+The+dysfunctional+adipocyte+-+a+cancer+cell's+best+friend.">Adipose tissue: The dysfunctional adipocyte - a cancer cell's best friend.</a> Nat Rev Endocrinol. 14 (3), 132-134 (2018).</li><li>Alvero, A. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=TRX-E-002-1+Induces+c-Jun-dependent+apoptosis+in+ovarian+cancer+stem+cells+and+prevents+recurrence+in+vivo.">TRX-E-002-1 Induces c-Jun-dependent apoptosis in ovarian cancer stem cells and prevents recurrence in vivo.</a> Mol Cancer Ther. 15 (6), 1279-1290 (2016).</li><li>Alvero, A. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Novel+approach+for+the+detection+of+intraperitoneal+micrometastasis+using+an+ovarian+cancer+mouse+model.">Novel approach for the detection of intraperitoneal micrometastasis using an ovarian cancer mouse model.</a> Sci Rep. 7, 40989 (2017).</li><li>Craveiro, V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phenotypic+modifications+in+ovarian+cancer+stem+cells+following+Paclitaxel+treatment.">Phenotypic modifications in ovarian cancer stem cells following Paclitaxel treatment.</a> Cancer Med. 2 (6), 751-762 (2013).</li><li>Sumi, N. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Murine+model+for+non-invasive+imaging+to+detect+and+monitor+ovarian+cancer+recurrence.">Murine model for non-invasive imaging to detect and monitor ovarian cancer recurrence.</a> J Vis Exp. (93), e51815 (2014).</li><li>Agarwal, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Macrophage+migration+inhibitory+factor+expression+in+ovarian+cancer.">Macrophage migration inhibitory factor expression in ovarian cancer.</a> Am J Obstet Gynecol. 196 (4), 348.e1-348.e5 (2007).</li><li>Kelly, M. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=TLR-4+signaling+promotes+tumor+growth+and+paclitaxel+chemoresistance+in+ovarian+cancer.">TLR-4 signaling promotes tumor growth and paclitaxel chemoresistance in ovarian cancer.</a> Cancer Res. 66 (7), 3859-3868 (2006).</li><li>Li, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=CBX7+binds+the+E-box+to+inhibit+TWIST-1+function+and+inhibit+tumorigenicity+and+metastatic+potential.">CBX7 binds the E-box to inhibit TWIST-1 function and inhibit tumorigenicity and metastatic potential.</a> Oncogene. 39 (20), 3965-3979 (2020).</li><li>Tedja, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Generation+of+stable+epithelial-mesenchymal+hybrid+cancer+cells+with+tumorigenic+potential.">Generation of stable epithelial-mesenchymal hybrid cancer cells with tumorigenic potential.</a> Cancers (Basel). 15 (3), 15030684 (2023).</li><li>Dauleh, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterisation+of+cultured+mesothelial+cells+derived+from+the+murine+adult+omentum.">Characterisation of cultured mesothelial cells derived from the murine adult omentum.</a> PLoS One. 11 (7), e0158997 (2016).</li></ol>

Unter Verwendung dieses Protokolls wurde ein präklinisches Modell der Peritonealkarzinose bei Ovarialkarzinom entwickelt, das eine Kombination aus grundlegenden In-vitro- und Ex-vivo-Techniken verwendet. Ein progressives Tumorwachstum wurde über 50 Tage in Kokultur beobachtet, nachdem Omentumproben mit mCherry+ OCSC1-F2 humanen Ovarialkarzinomzellen ausgesät wurden. Diese Methode wurde in mehreren experimentellen Versuchen mit verschiedenen Omentumproben entwickelt und optimiert. Ein erfolgreiches Tu...

Eierstockkrebs ist die tödlichste gynäkologische Malignität weltweit1. Das Lebenszeitrisiko, an diesem Krebs zu erkranken, liegt bei etwa 1 zu 70, wobei das mediane Alter bei der Diagnose bei 63 Jahren liegt2. Primäre Malignome der Eierstöcke werden histologisch entweder als epithelial oder nicht-epithelial klassifiziert. Epitheliale Ovarialkarzinome (EOC) machen über 90 % der Tumoren aus, und der häufigste Subtyp ist das hochgradige seröse Karzinom (HGSC), das etwa 70 % bis 80 % der EOCs ausmacht. Derzeit gibt es keine wirksamen Screening-Methoden, um Krankheiten frühzeitig zu erkennen. Daher werden die meisten Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (d. h. Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique [FIGO] Stadium III oder IV), nachdem sich der Krebs in der Bauchhöhle ausgebreitet hat2.
Die Standardbehandlung an vorderster Front ist die zytoreduktive Chirurgie, um alle sichtbaren makroskopischen Erkrankungen zu entfernen, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie auf Platinbasis, um alle verbleibenden mikroskopischen Erkrankungen zu zerstören. Obwohl es in den letzten zwei Jahrzehnten viele Fortschritte in der Behandlung von Eierstockkrebs gegeben hat, erleiden etwa 70 % der Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung einen Rückfall3. Angesichts der insgesamt schlechten Prognose dieser Patienten zielen laufende und zukünftige translationale Forschungsbemühungen im EOC darauf ab, Biomarker für die Früherkennung zu identifizieren, Metastasen zu verhindern, aktuelle Therapien zu verbessern, um Resistenzen zu umgehen und neue personalisierte Krebsbehandlungen zu entwickeln.
Generalisierte Metastasen in der Peritonealhöhle und die damit verbundene Chemoresistenz sind zwei der Haupteinschränkungen für die Verbesserung der Behandlung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom 4,5. Das Omentum, eine fettige, schürzenartige Struktur, die vom Magen über den Darm herabhängt, ist ein Hauptort der Metastasierung von Eierstockkrebs 6,7. Zusätzlich zu seiner Funktion als physikalische Barriere hat das Omentum nachweislich regenerative und angiogene Fähigkeiten und besitzt Immunaktivitäten, die zusammen die Vaskularisierung fördern, die Wundheilung beschleunigen und Infektionen begrenzen8. Es enthält eine hohe Konzentration an Stammzellen, die sich in verschiedene Zelltypen differenzieren und bei der Reparatur von beschädigtem Gewebe helfen können. Das Omentum kann sich als Reaktion auf eine Verletzung oder Infektion entzünden, was die Migration von Immunzellen an die Verletzungsstelle auslöst9. Diese Immunzellen setzen Wachstumsfaktoren und andere Moleküle frei, die dazu beitragen, die Reparatur und Regeneration von geschädigtem Gewebe zu fördern. Immunzellen wie Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen, die im Omentum lokalisiert sind, sind Strukturen, die als "milchige Flecken" bekannt sind und für die Erkennung und Bekämpfung von Krankheitserregern und die Regulierung der peritonealen Immunität verantwortlich sind. Es wurde auch gezeigt, dass das Omentum eine Rolle bei der Induktion der Immuntoleranz10 spielt, d. h. der Fähigkeit des Immunsystems, Selbstantigene zu tolerieren und gesundes Gewebe nicht anzugreifen. Dieselben immunbezogenen Aktivitäten sind jedoch auch an pathologischen Reaktionen beteiligt, wie z. B. dem Wachstum von omentalen Tumoren, Metastasen und der Flucht aus der Immunüberwachung 9,11. Frühere Studien aus unserem Labor und anderen haben eine einzigartige und aktive Rolle der adipösen Mikroumgebung bei der Hemmung antitumoraler Immunantworten und beim Erwerb von Chemoresistenzen gezeigt12,13,14. Leider haben wir nur begrenzte Informationen über die zellulären und molekularen Mechanismen, durch die das Omentum eine pro-tumorale Mikroumgebung bietet.
Um die Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und dem Omentum besser zu verstehen, wurde ein 3D-Kultursystem entwickelt, das aus humanen Ovarialkarzinomzellen und patienteneigenen Omentum-Explantaten besteht. Das hier beschriebene Protokoll stellt ein neuartiges ex vivo Modell der Peritonealkarzinose dar. Dieses Modell ahmt den natürlichen Verlauf der Tumorgenese von Eierstockkrebs in diesem fettreichen Gewebe nach. Das vorgeschlagene Modell ist einfach zu generieren, kostengünstig und potenziell auf translationale Untersuchungen in der Eierstockkrebsforschung anwendbar.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>0.05% Trypsin-EDTA (1x)</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>25300054</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1 mL Insulin Syringe with 26 G detachable needle</td>
			<td>BD</td>
			<td>329652</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>10 mL Serological Pipets</td>
			<td>CELLTREAT</td>
			<td>229010B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>100 mm Tissue Culture Dish</td>
			<td>Fisherbrand</td>
			<td>FB012924</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>15 mL Centrifuge Tube</td>
			<td>CELLTREAT</td>
			<td>229411</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>24 Well Cell Culture Plate</td>
			<td>Costar</td>
			<td>3524</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>50 mL Centrifuge Tube</td>
			<td>CELLTREAT</td>
			<td>229421</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>75 cm2 Tissue Culture Flask</td>
			<td>CELLTREAT</td>
			<td>229341</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Corning Cell Counter</td>
			<td>Corning</td>
			<td>9819000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cytation 5 imager</td>
			<td>Biotek</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DMEM/F12 (1:1) (1x), +L-Glutamine, +2.438 g/L Sodium Bicarbonate</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>11320033</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fetal Bovine Serum, Qualified</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>1043028</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Matrigel</td>
			<td>Corning</td>
			<td>356230</td>
			<td>Basement membrane matrix</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>No. 10 Stainless Steel Disposable Scalpel</td>
			<td>Integra-Miltex</td>
			<td>4410</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Penicillin Streptomycin</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>15140122</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Phosphate Buffered Saline, pH 7.4 (1x)</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>10010023</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Revolve microscope</td>
			<td>Echo</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an ex vivo model of ovarian cancer peritoneal metastasis using human omentum

Eierstockkrebs ist die tödlichste gynäkologische Malignität. Das Omentum spielt eine Schlüsselrolle bei der Bereitstellung einer unterstützenden Mikroumgebung für metastasierende Eierstockkrebszellen sowie bei immunmodulatorischen Signalen, die eine Tumortoleranz ermöglichen. Wir haben jedoch nur begrenzte Modelle, die die Interaktion zwischen Eierstockkrebszellen und fettreichem Gewebe genau nachahmen. Um die zellulären und molekularen Mechanismen, durch die das Omentum eine pro-tumorale Mikroumgebung bietet, besser zu verstehen, haben wir ein einzigartiges 3D-Ex-vivo-Modell der Krebszell-Omentum-Interaktion entwickelt. Mit Hilfe des menschlichen Omentums sind wir in der Lage, Eierstockkrebszellen in dieser fettreichen Mikroumgebung zu züchten und die Faktoren zu überwachen, die für das Tumorwachstum und die Immunregulation verantwortlich sind. Das Modell bietet nicht nur eine Plattform für die Untersuchung dieser fettreichen Tumormikroumgebung, sondern auch eine hervorragende Plattform für die Entwicklung und Bewertung neuartiger therapeutischer Ansätze, um metastasierende Krebszellen in dieser Nische anzugreifen. Das vorgeschlagene Modell ist einfach zu generieren, kostengünstig und auf translationale Untersuchungen anwendbar.

An Ex Vivo Model of Ovarian Cancer Peritoneal Metastasis Using Human Omentum

Die erfolgreiche Etablierung von Ovarialkarzinomzellen in Omentumproben war etwa am 14. Tag offensichtlich (Abbildung 3A-C). Mindestens 24 Replikate wurden präpariert und pro entnommener Probe injiziert, um weitere Experimente zu ermöglichen. Das Tumorwachstum wurde durch Fluoreszenzaufnahmen überwacht (Abbildung 3D,E). Die Bilder mussten vorsichtig interpretiert werden, da eine Monoschicht von Krebszellen au...

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Advanced Ex Vivo Model for Investigating Cancer-Adipose Microenvironment Interaction (Video) | JoVE

Dieses Protokoll beschreibt die Etablierung eines dreidimensionalen (3D) ex vivo Modells der Krebszell-Omentum-Interaktion. Das Modell bietet eine Plattform zur Aufklärung von Pro-Tumor-Mechanismen in der Fettnische und zur Erprobung neuartiger Therapien.

Ein Ex-vivo-Modell der Peritonealmetastasierung von Eierstockkrebs mit humanem Omentum

Ovarian cancer is the deadliest gynecologic malignancy. The omentum plays a key role in providing a supportive microenvironment to metastatic ovarian ...

In aktuellen Studien werden Co-Kultursysteme verwendet, die aus isolierten Adipozyten und Eierstockkrebszellen bestehen. Diese Adipozyten werden in vitro von Präadipozyten unterschieden. Diese Zellen werden dann durch einen Transwell-Einsatz getrennt und haben daher keinen direkten Kontakt von Zelle zu Zelle.Diese Ex-vivo-Kulturmethode bietet ein Modell, um die direkte Interaktion von Krebszellen mit der adipösen Mikroumgebung zu untersuchen. Unser Modell bewahrt die Struktur des menschlichen Impulses und erhält daher die verschiedenen Zelltypen, die sich typischerweise in diesem Organ befinden. Zu diesen Zellen gehören neben den Adipozyten auch unterstützende Fibroblasten sowie Immunzellen.Dieses Modell hält diese Zellen auch in ihrer inhärenten Matrix erhalten. Dieses Modell bietet eine hervorragende Plattform für die Entwicklung und Evaluierung neuartiger therapeutischer Ansätze, um metastasierende Krebszellen in dieser Nische anzugreifen.