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Primary Dissociated Midbrain Dopamine Cell Cultures from Rodent Neonates

The ability to create primary cell cultures of dopamine neurons allows for the study of the presynaptic characteristics of dopamine neurons in isolation ...

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Survivable Stereotaxic Surgery in Rodents 

The ability to measure extracellular basal levels of neurotransmitters in the brain of awake animals allows for the determination of effects of different ...

Tufts University

&#x4F2F;&#x7EB3;&#x5FB7;? &#x5361;&#x8328;&#x548C;&#x4ED6;&#x7684;&#x540C;&#x4E8B;&#x51E0;&#x5341;&#x5E74;&#x524D;&#x7684;&#x5F00;&#x62D3;&#x6027;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x81EA;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F; &#xFF08;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E3A;&#x80DE;&#x671F;&#x95F4;&#x7531;&#x5355;&#x4E00;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x91CA;&#x653E;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x5206;&#x5B50;&#x6570;&#x76EE;&#xFF09; &#x5F80;&#x5F80;&#x5EFA;&#x6A21;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5047;&#x8BBE;&#x5BF9;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x4E86;&#x57FA;&#x7840;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x5DE8;&#x5927;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x5B83;&#x6CE8;&#x91CD;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x5B66;&#x4E60;&#x548C;&#x8BB0;&#x5FC6; (&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x5B57;&#x6BB5;&#x4F1A;&#x60F3;&#x5230;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6700;&#x597D;&#x7684;&#x4F8B;&#x5B50;&#xFF09; &#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5047;&#x8BBE;&#x67D0;&#x79CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A; &#39;&#x6CE2;&#x53CA;&#39; &#x5230;&#x5355;&#x80FA;&#x7C7B;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#xFF0C;&#x663E;&#x7136;&#x4F7F;&#x7528;&#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x7F13;&#x6162;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#xFF0C;&#x53D1;&#x6325;&#x5176;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x7531; Katz &#x7814;&#x7A76;&#x5FEB;&#x901F;&#x4EE3;&#x7406;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E0A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7814;&#x7A76;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5; &#xFF08;&#x5982;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x3001; &#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;) &#x786E;&#x5B9E;&#x4E0D;&#x6CE8;&#x610F;&#x5C3D;&#x53EF;&#x80FD;&#x591A;&#x89C4;&#x7BA1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x53D7;&#x4F53;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5F53;&#x7136;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x4E00;&#x76F4;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x6280;&#x672F;&#x76F4;&#x63A5;&#x6D4B;&#x91CF;&#x91CF;&#x7A0B;&#x4ECE;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x7AD9;&#x70B9;&#x548C;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7684;&#x5FAE;&#x578B;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x7535;&#x4F4D; &#xFF08;&#x804C;&#x638C;&#xFF09; &#x5C31;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x91CF;&#x5B50;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x4E3A;&#x5F3A;&#x5236;&#x6027;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x91C7;&#x7528;&#x4E86;&#x78B3;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5B89;&#x57F9;&#x5FAE;&#x7535;&#x6781;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x6700;&#x521D;&#x7531;&#x5F17;&#x6717;&#x7D22;&#x74E6; &middot; Gonon &#xFF08;&#x6CE2;&#x5C14;&#x591A;&#x5927;&#x5B66;&#xFF09; &#x7136;&#x540E;&#x6309;&#x6807;&#x8BB0;&#x6000;&#x7279; &#xFF08;&#x5317;&#x5361;&#x7F57;&#x83B1;&#x7EB3;&#x5927;&#x5B66;&#xFF09;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x90FD;&#x80FD;&#x76F4;&#x63A5;&#x7531;&#x5B89;&#x57F9;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4ECE; neurites &#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x8111;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CF;&#x7A0B;&#x3002;&#x8FD9;&#x5C31;&#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x6570;&#x76EE;&#x548C;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7801;&#x5934;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x91CF;&#x5B50;&#x91CA;&#x653E;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x6D4B;&#x91CF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5E72;&#x9884;&#x63AA;&#x65BD;&#xFF0C;&#x6539;&#x53D8;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x4E3A;&#x6B62;&#x662F;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3002;(1) &#x6539;&#x53D8;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x5408;&#x6210;--&#x6E38;&#x79BB;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#xFF09; &#x7684;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x4F1A;&#x589E;&#x52A0;&#x91CF;&#x5B50;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x6E38;&#x79BB;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; D2 autoreceptor &#x6FC0;&#x6D3B; &#xFF08;&#x901A;&#x8FC7; quinpirole&#xFF09; &#x51CF;&#x5C0F;&#x91CF;&#x5B50;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;(2) &#x8C03;&#x5236;&#x6CE1;&#x53D8;&#x9001;&#x5668;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x6D3B;&#x52A8; &mdash; &mdash; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5355;&#x80FA;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D; VMAT2 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F1A;&#x589E;&#x52A0;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;&#x51CF;&#x5C11;&#x6216;&#x6D88;&#x9664;&#x7684; VMAT2 &#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x5927;&#x5927;&#x59A8;&#x788D;&#x6216;&#x6D88;&#x9664;&#x5355;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;(3) &#x518D;&#x6444;&#x53D6;&#x5C01;&#x9501; &mdash; &mdash; &#x53EF;&#x5361;&#x56E0;&#x548C; amfonelic &#x9178;&#x662F;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x518D;&#x6444;&#x53D6;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x72EC;&#x7ACB; D2 &#x76F8;&#x5173;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E8E;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;(4) Transvesicular pH &#x68AF;&#x5EA6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x663E;&#x7136;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6C34;&#x75B1;&#x9178;&#x5316;&#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x6C2F;&#x901A;&#x9053;&#x4E0A;&#x7684;&#x6C34;&#x6CE1;&#x819C;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;(5) &#x878D;&#x5408;&#x5B54;&#x9699;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;--&#x7ECF;&#x5386;&#x80DE;&#x56CA;&#x6CE1;&#x53EF;&#x80FD;&#x53EA;&#x6709;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x5176;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x542B;&#x91CF;&#x7684;&#x524D;&#xFF0C;&#x5C65;&#x884C;&#x56DE;&#x6536;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x878D;&#x5408;&#x5B54;&#x5F62;&#x72B6;&#x7684;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x53EF;&#x80FD;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x53D8;&#x5316;&#x6765;&#x6E90;&#x662F;&#x6539;&#x53D8;&#x53D8;&#x9001;&#x5668;&#x8131;&#x9897;&#x7C92;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5377;&#x4E2D;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5728;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CF;&#x5B50;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x6539;&#x6027;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;

&#x4E2D;&#x8111;&#x548C;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

Since the pioneering work of Bernard Katz and his colleagues decades ago, neurotransmitter quantal size (defined as the number of neurotransmitter molecules released by a single synaptic vesicle during exocytosis) is often modeled as invariant. This assumption had tremendous implications for basic research on synaptic plasticity. For instance, it focused attention on the postsynaptic rather than the presynaptic component in studies of learning and memory (the field of long-term potentiation comes to mind as the best example). Furthermore, this assumption somehow 'spilled over' onto studies of monoamine neurotransmitters, which apparently use diffusion and slow action to exert their modulatory effects, in contrast to the fast acting neurotransmitters studied by Katz. Consequently, research on dopamine-related diseases (e.g. psychotic and movement disorders) did not pay as much attention to presynaptic mechanisms that regulate dopamine release, as to postsynaptic receptor action. Part of the problem, of course, has been the lack of technology to directly measure quanta from presynaptic sites and the obligatory reliance on measurements of miniature postsynaptic potentials (minis) for reaching conclusions about presynaptic quantal events. Due to the introduction of the carbon fiber amperometric microelectrode in tissue electrophysiology, initially by Francois Gonon (University of Bordeaux) and then by Mark Wightman (University of North Carolina), we were able to directly measure dopamine quanta from neurites of cultured midbrain dopamine neurons by amperometry. This was the first approach to provide direct measurement of the number of molecules and kinetics of presynaptic quantal release from CNS neuronal terminals. The interventions altering dopamine quantal size are so far the following. (1) Alteration of neurotransmitter synthesis--an increase of cytosolic dopamine availability (e.g. by exposure to L-DOPA) increases quantal size and a decrease of cytosolic dopamine by D2 autoreceptor activation (by quinpirole) decreases quantal size. (2) Modulation of vesicle transmitter transporter activity--overexpression of the neuronal vesicular monoamine transporter VMAT2 increases dopamine quantal size. The reduction or elimination of VMAT2 protein in mice significantly hampers or eliminates monoamine release. (3) Reuptake blockade--cocaine and amfonelic acid are dopamine reuptake blockers which reduce quantal size independently of D2-related effects. (4) Changes in transvesicular pH gradient-neuronal stimulation apparently leads to vesicular acidification via the activation of chloride channels on the vesicular membrane and increased quantal size. (5) Fusion pore kinetics--a vesicle undergoing exocytosis may discharge only part of its neurotransmitter content before recycling. Plasticity of the fusion pore shape may, therefore, be a crucial determinant of quantal size. Other possible sources of variability in quantal size are altered transmitter degranulation and changes in synaptic vesicle volume. We suggest that plasticity in dopamine quantal seems likely to be involved in both normal synaptic modification and disease states.

Regulation of dopamine quantal size in midbrain and hippocampal neurons.

Depuis les travaux pionniers de Bernard Katz et ses coll&#xE8;gues il ya quelques d&#xE9;cennies, neurotransmetteur quantique taille (d&#xE9;finie comme le nombre de mol&#xE9;cules de neurotransmetteur lib&#xE9;r&#xE9; par une seule v&#xE9;sicule synaptique lors de l&#x26;#39;exocytose) est souvent mod&#xE9;lis&#xE9; comme invariant. Cette hypoth&#xE8;se a des implications &#xE9;normes pour la recherche fondamentale sur la plasticit&#xE9; synaptique. Par exemple, il a attir&#xE9; l&#x26;#39;attention sur le post-synaptique plut&#xF4;t que la composante pr&#xE9;synaptique dans les &#xE9;tudes de l&#x26;#39;apprentissage et la m&#xE9;moire (le domaine de la potentialisation &#xE0; long terme vient &#xE0; l&#x26;#39;esprit que le meilleur exemple). En outre, cette hypoth&#xE8;se en quelque sorte &#xAB;d&#xE9;bord&#xE9;&#xBB; sur des &#xE9;tudes de neurotransmetteurs monoamines, qui, apparemment, utilisent la diffusion et l&#x26;#39;action lente d&#x26;#39;exercer leurs effets modulateurs, en contraste avec les neurotransmetteurs &#xE0; action rapide &#xE9;tudi&#xE9;s par Katz. Par cons&#xE9;quent, la recherche sur la dopamine maladies li&#xE9;es (par exemple, les troubles psychotiques et le mouvement) n&#x26;#39;a pas fait attention autant aux m&#xE9;canismes pr&#xE9;synaptiques qui r&#xE9;gulent la lib&#xE9;ration de dopamine, &#xE0; l&#x26;#39;action des r&#xE9;cepteurs post-synaptiques. Une partie du probl&#xE8;me, bien s&#xFB;r, a &#xE9;t&#xE9; le manque de technologie pour mesurer directement &#xE0; partir de sites pr&#xE9;synaptiques quanta et de la d&#xE9;pendance &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;gard de leur applicabilit&#xE9; sur les mesures de potentiels postsynaptiques miniatures (mini) pour parvenir &#xE0; des conclusions au sujet des &#xE9;v&#xE9;nements pr&#xE9;synaptiques quantiques. En raison de l&#x26;#39;introduction de la micro&#xE9;lectrode en fibre de carbone amp&#xE9;rom&#xE9;trique en &#xE9;lectrophysiologie des tissus, d&#x26;#39;abord par Fran&#xE7;ois Gonon (Universit&#xE9; de Bordeaux), puis par Mark Wightman (Universit&#xE9; de Caroline du Nord), nous avons pu mesurer directement la dopamine quanta de neurites de neurones dopaminergiques m&#xE9;senc&#xE9;phaliques culture par amp&#xE9;rom&#xE9;trie. Ce fut la premi&#xE8;re approche pour fournir une mesure directe du nombre de mol&#xE9;cules et de la cin&#xE9;tique de lib&#xE9;ration pr&#xE9;synaptique quantique de SNC terminaux neuronales. Les interventions modifient la dopamine taille quantique sont si loin de ce qui suit. (1) Modification de la synth&#xE8;se des neurotransmetteurs - une augmentation de disponibilit&#xE9; de la dopamine cytosolique (par exemple par l&#x26;#39;exposition &#xE0; la L-DOPA) augmente la taille quantique et une diminution de la dopamine cytosolique par l&#x26;#39;activation des autor&#xE9;cepteurs D2 (par quinpirole) diminue la taille quantique. (2) La modulation de l&#x26;#39;activit&#xE9; du transporteur v&#xE9;siculaire &#xE9;metteur - la surexpression du transporteur neuronal monoamine v&#xE9;siculaire VMAT2 augmente la dopamine taille quantique. La r&#xE9;duction ou l&#x26;#39;&#xE9;limination des prot&#xE9;ines chez la souris VMAT2 entrave de mani&#xE8;re significative ou &#xE9;limine la lib&#xE9;ration de monoamine. (3) du recaptage de la blocus - la coca&#xEF;ne et de l&#x26;#39;acide amfonelic recapture de la dopamine sont bloquants qui r&#xE9;duisent la taille quantique ind&#xE9;pendamment de D2 effets li&#xE9;s. (4) Les variations de gradient de pH-neuronale stimulation transvesicular m&#xE8;ne apparemment &#xE0; l&#x26;#39;acidification v&#xE9;siculaire via l&#x26;#39;activation des canaux chlorure sur la membrane v&#xE9;siculaire et augmentation de la taille quantique. (5) la cin&#xE9;tique de pore de fusion - l&#x26;#39;objet d&#x26;#39;une v&#xE9;sicule exocytose peut se d&#xE9;charger qu&#x26;#39;une partie de son contenu neurotransmetteur avant le recyclage. Plasticit&#xE9; de la forme des pores de fusion peut donc &#xEA;tre un facteur d&#xE9;terminant de la taille quantique. D&#x26;#39;autres sources possibles de la variabilit&#xE9; de la taille quantique sont modifi&#xE9;s d&#xE9;granulation &#xE9;metteur et les changements de volume des v&#xE9;sicules synaptiques. Nous sugg&#xE9;rons que la plasticit&#xE9; de la dopamine quantique semble susceptible d&#x26;#39;&#xEA;tre impliqu&#xE9; dans les deux modification synaptique normal et &#xE9;tats pathologiques.

R&#xE8;glement de la taille de la dopamine dans Quantal m&#xE9;senc&#xE9;phale et neurones de l&#x26;#39;hippocampe

Verordnung von Dopamin quantal Gr&#xF6;&#xDF;e im Mittelhirn und Hippocampus-Neuronen.

Poich&eacute; il lavoro pionieristico di Bernard Katz e suoi colleghi decenni fa, dimensione quantal neurotrasmettitore (definito come il numero di molecole di neurotrasmettitore rilasciato da una singola Vescicola sinaptica durante esocitosi) &egrave; modellato spesso come invariante. Questo presupposto ha enormi implicazioni per la ricerca di base sulla plasticit&agrave; sinaptica. Per esempio, focalizzato l&#39;attenzione sulla postsinaptica, piuttosto che il componente presinaptico negli studi dell&#39;apprendimento e della memoria (il campo del potenziamento a lungo termine viene in mente come il migliore esempio). Inoltre, questa ipotesi in qualche modo &#39;estesa&#39; su studi di neurotrasmettitori di monoamine, che apparentemente utilizzano diffusione e azione lenta per esercitare i loro effetti schematizzati, in contrasto con i neurotrasmettitori ad azione rapida studiati da Katz. Di conseguenza, ricerca sulle malattie legate alla dopamina (per esempio disturbi psicotici e movimento) non prestare tanta attenzione presinaptica dei meccanismi che regolano il rilascio di dopamina, per quanto riguarda l&#39;azione dei recettori postsinaptici. Parte del problema, naturalmente, &egrave; stata la mancanza di tecnologia direttamente misurare quanta da siti presinaptiche e la dipendenza obbligatoria sulle misurazioni dei potenziali postsinaptici in miniatura (minis) per raggiungere conclusioni sugli eventi quantal presinaptica. A causa dell&#39;introduzione della fibra di carbonio amperometrico microelettrodo in elettrofisiologia tessuto, inizialmente da Francois Gonon (Universit&agrave; di Bordeaux) e poi da Mark Wightman (University of North Carolina), siamo stati in grado di misurare direttamente quanta dopamina da neuriti dei neuroni della dopamina mesencefalo colta da amperometria. Questo &egrave; stato il primo approccio per fornire la misura diretta del numero di molecole e cinetica di rilascio presinaptico quantal da terminali neuronali CNS. Gli interventi di modifica dimensione quantal dopamina finora sono i seguenti. (1) Alterazione della sintesi del neurotrasmettitore - un aumento della disponibilit&agrave; di dopamina citosolico (per esempio dall&#39;esposizione alla l-dopa) aumenta la dimensione quantal e una diminuzione della dopamina citosolica di attivazione autoreceptor D2 (da quinpirole) diminuisce dimensione quantal. (2) Modulazione dell&#39;attivit&agrave; di vescicola trasmettitore transporter - iperespressione del trasportatore di monoamine vescicolare neuronale VMAT2 aumenta la dopamina quantal dimensione. La riduzione o l&#39;eliminazione di VMAT2 proteina nei topi significativamente ostacola o elimina il rilascio di monoamine. (3) Blocco del Reuptake - acido di cocaina e amfonelic sono bloccanti della ricaptazione della dopamina, che riducono la dimensione quantal indipendentemente dagli effetti correlati a D2. (4) Cambiamenti nella stimolazione neuronale in gradiente di pH transvesicular apparentemente conduce all&#39;acidificazione vescicolare attraverso l&#39;attivazione dei canali di cloruro sulla membrana vescicolare e quantal aumento delle dimensioni. (5) Cinetica di poro fusion - una vescicola subendo esocitosi pu&ograve; scaricare solo una parte del suo contenuto di neurotrasmettitore prima di riciclaggio. Plasticit&agrave; della forma del poro di fusione pu&ograve;, pertanto, essere un fondamentale determinante della dimensione quantal. Altre possibili fonti di variabilit&agrave; nella dimensione quantal sono alterati trasmettitore degranulazione e le variazioni di volume della vescicola sinaptica. Suggeriamo che la plasticit&agrave; in dopamina quantal sembra destinata a partecipare sia normale modifica sinaptica e Stati di malattia.

Regolazione della dimensione quantal dopamina nel mesencefalo e neuroni hippocampal.

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&#xFF08;4&#xFF09;transvesicular pH&#x52FE;&#x914D;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x819C;&#x4E0A;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x9178;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3068;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; &#xFF08;5&#xFF09;&#x6838;&#x878D;&#x5408;&#x7D30;&#x5B54;&#x306E;&#x52D5;&#x614B; - &#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306F;&#x30EA;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x307F;&#x3092;&#x653E;&#x96FB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x878D;&#x5408;&#x7D30;&#x5B54;&#x5F62;&#x72B6;&#x306E;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x5909;&#x52D5;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x6E90;&#x306F;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C3;&#x30BF;&#x306E;&#x8131;&#x9846;&#x7C92;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x4F53;&#x7A4D;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x91CF;&#x5B50;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x304C;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3084;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x3088;&#x3046;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E2D;&#x8133;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6D77;&#x99AC;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;

&#xBC84;&#xB098;&#xB4DC; &#xCE74; &#xCE20;&#xC640; &#xADF8;&#xC758; &#xB3D9;&#xB8CC; &#xC218;&#xC2ED; &#xB144; &#xC804;&#xC758; &#xC120;&#xAD6C;&#xC801;&#xC778; &#xC791;&#xC5C5; &#xC774;&#xD6C4; (exocytosis &#xB3D9;&#xC548; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xD45C; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC218;&#xB85C; &#xC815;&#xC758;) &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xB294; &#xC885;&#xC885; &#xACE0;&#xC815;&#xC73C;&#xB85C; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC815; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5C4;&#xCCAD;&#xB09C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD559;&#xC2B5; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; (&#xC7A5;&#xAE30; potentiation &#xBD84;&#xC57C; &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; &#xC608; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC624;&#xB294;)&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; presynaptic &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; postsynaptic&#xC5D0; &#xAD00;&#xC2EC; &#xC9D1;&#xC911;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAC00;&#xC815;&#xC744; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C;&#xB4E0; &#39; &#xB118;&#xC5B4;&#xC11C; &#xC720;&#xCD9C; &#39; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788;&#xC774; &#xBCF4;&#xAE09; &#xBC0F; &#xB290;&#xB9B0; &#xB3D9;&#xC791;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBE60;&#xB978; &#xD589;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; Katz, &#xACF5;&#xBD80;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; modulatory &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC1C;&#xD718; &#xD558;&#xB294; &#xBAA8;&#xB178; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xAD00;&#xB828; &#xC9C8;&#xD658; (&#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xBA74; &#xC815;&#xC2E0;&#xBCD1;&#xACFC; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; postsynaptic &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC791;&#xC5C5;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xADDC;&#xC81C; presynaptic &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB9CE;&#xC740; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC744; &#xC9C0;&#xBD88; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xBB38;&#xC81C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB294; &#xBB3C;&#xB860;, &#xC9C1;&#xC811; &#xD000;&#xD140; presynaptic &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xC758;&#xBB34; &#xC758;&#xC874;&#xB3C4; presynaptic quantal &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACB0;&#xB860;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBBF8;&#xB2C8;&#xC5B4;&#xCC98; postsynaptic &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; (&#xBBF8;&#xB2C8;)&#xC758; &#xCE21;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE21;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC220;&#xC774; &#xBD80;&#xC871; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC9C1; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559;, &#xD504;&#xB791;&#xC18C;&#xC640; Gonon (&#xBCF4;&#xB974;&#xB3C4; &#xB300;&#xD559;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC98;&#xC74C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB9C8;&#xD06C; Wightman (&#xB178;&#xC2A4;&#xCE90;&#xB864;&#xB77C;&#xC774;&#xB098; &#xB300;&#xD559;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;&#xC5D0; &#xD0C4;&#xC18C; &#xC12C;&#xC720; amperometric microelectrode&#xC758; &#xB3C4;&#xC785;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C1;&#xC811; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xD000;&#xD140; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; midbrain &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; neurites&#xC5D0;&#xC11C; amperometry&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC218;&#xC640; &#xC911;&#xCD94; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110;&#xC5D0;&#xC11C; presynaptic quantal &#xBC29;&#xCD9C;&#xC758; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC9C1;&#xC811; &#xCE21;&#xC815; &#xD558;&#xAE30; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xBC95; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xC785; &#xB418;&#xC5B4; &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xB2E4;&#xC74C;. (1) &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;-(&#xC608;: L-DOPA&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; cytosolic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCC0;&#xACBD; quantal &#xD06C;&#xAE30; &#xB298;&#xC5B4;&#xB098;&#xACE0; d 2 autoreceptor (quinpirole)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; cytosolic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xC904;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. (2) &#xBCC0;&#xC870; &#xAE30; &#xC1A1;&#xC2E0;&#xAE30; &#xC804;&#xC1A1; &#xD65C;&#xB3D9;-&#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xACF5;&#xC744; &#xBAA8;&#xB178; &#xC804;&#xC1A1; vmat2&#xC758; overexpression&#xC758; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC950;&#xC5D0; VMAT2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70; &#xB610;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC800;&#xD574; &#xB610;&#xB294; &#xBAA8;&#xB178; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC81C;&#xAC70; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. (3) &#xC7AC;&#xD761;&#xC218; &#xBD09;&#xC1C4;-&#xCF54;&#xCE74;&#xC778; &#xBC0F; amfonelic &#xC0B0;&#xC740; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC7AC;&#xD761;&#xC218; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C;&#xB294; d 2 &#xAD00;&#xB828; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBCC4;&#xAC1C;&#xB85C; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xC904;&#xC77C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. (Transvesicular &#xC0B0;&#xB3C4; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC790;&#xADF9;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; 4) &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xB9AC;&#xB4DC; &#xAE30;&#xACF5;&#xC744; &#xC0B0;&#xC131;&#xD654; &#xC5FC;&#xD654; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xAE30;&#xACF5;&#xC744; &#xB9C9; &#xC99D;&#xAC00; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xC5D0;. (5) &#xC735;&#xD574; &#xAE30; &#xACF5; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860;-exocytosis&#xB97C; &#xACAA;&#xACE0; &#xAE30; &#xC7AC;&#xD65C;&#xC6A9; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xB0B4;&#xC6A9;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB9CC;&#xC744; &#xBC29;&#xC804; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD4E8;&#xC804; &#xAE30; &#xACF5; &#xBAA8;&#xC591;&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xAC00;&#xBCC0;&#xC131;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC18C;&#xC2A4;&#xB294; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xC1A1;&#xC2E0;&#xAE30; degranulation&#xC640; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xBCFC;&#xB968;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;. &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; quantal&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xC131; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC218;&#xC815; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB420; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Midbrain hippocampal &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;.

Desde el trabajo pionero de Bernard Katz y sus colegas hace d&#xE9;cadas, el tama&#xF1;o de neurotransmisor cu&#xE1;ntica (que se define como el n&#xFA;mero de mol&#xE9;culas de neurotransmisor liberado por una sola ves&#xED;cula sin&#xE1;ptica durante la exocitosis) a menudo se modela como invariante. Este supuesto tiene enormes implicaciones para la investigaci&#xF3;n b&#xE1;sica en la plasticidad sin&#xE1;ptica. Por ejemplo, se centr&#xF3; la atenci&#xF3;n en la post-sin&#xE1;ptica en lugar de la componente presin&#xE1;ptico en los estudios de aprendizaje y la memoria (el campo de la potenciaci&#xF3;n a largo plazo viene a la mente como el mejor ejemplo). Adem&#xE1;s, esta suposici&#xF3;n de alguna manera &#x26;#39;desbordado&#x26;#39; en los estudios de los neurotransmisores monoamina, que aparentemente utilizan la difusi&#xF3;n y la acci&#xF3;n lenta para ejercer sus efectos moduladores, en contraste con los neurotransmisores de acci&#xF3;n r&#xE1;pida estudiados por Katz. En consecuencia, la investigaci&#xF3;n sobre las enfermedades relacionadas con la dopamina (por ejemplo, los trastornos psic&#xF3;ticos y el movimiento) no prest&#xF3; atenci&#xF3;n tanto a los mecanismos presin&#xE1;pticos que regulan la liberaci&#xF3;n de dopamina, como a la acci&#xF3;n del receptor postsin&#xE1;ptico. Parte del problema, por supuesto, ha sido la falta de tecnolog&#xED;a para medir directamente los cuantos de los sitios presin&#xE1;pticos y el hecho obligatoria en las mediciones de los potenciales postsin&#xE1;pticos en miniatura (minis) para llegar a conclusiones acerca de los eventos cu&#xE1;nticos presin&#xE1;pticos. Debido a la introducci&#xF3;n de la fibra de carbono microelectrodo amperom&#xE9;trica en electrofisiolog&#xED;a del tejido, en un principio por Francois Gonon (Universidad de Burdeos) y luego por Mark Wightman (Universidad de Carolina del Norte), hemos sido capaces de medir directamente los cuantos de la dopamina de neuritas de cultivos de neuronas del cerebro medio de dopamina por amperometr&#xED;a. Esta fue la primera aproximaci&#xF3;n para proporcionar una medida directa del n&#xFA;mero de mol&#xE9;culas y la cin&#xE9;tica de liberaci&#xF3;n presin&#xE1;ptica cu&#xE1;ntica del SNC terminales neuronales. Las intervenciones que alteran el tama&#xF1;o de la dopamina son cu&#xE1;ntico hasta la fecha la siguiente. (1) La alteraci&#xF3;n de la s&#xED;ntesis de neurotransmisor - un incremento de la disponibilidad de dopamina citos&#xF3;lica (por ejemplo, por exposici&#xF3;n a la L-DOPA) aumenta de tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico y una disminuci&#xF3;n de dopamina citos&#xF3;lica por la activaci&#xF3;n autorreceptor D2 (por quinpirol) disminuye el tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico. (2) La modulaci&#xF3;n de la actividad de transporte de ves&#xED;culas del transmisor - la sobreexpresi&#xF3;n del transportador vesicular de monoaminas neuronal VMAT2 aumenta el tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico dopamina. La reducci&#xF3;n o eliminaci&#xF3;n de VMAT2 prote&#xED;na en ratones dificulta notablemente o elimina la liberaci&#xF3;n de monoaminas. (3) de la recaptaci&#xF3;n de bloqueo - la coca&#xED;na y el &#xE1;cido amfonelic son bloqueadores de la recaptaci&#xF3;n de dopamina, que reducen el tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico, independientemente de los efectos relacionados con D2. (4) cambios en el pH transvesicular gradiente de estimulaci&#xF3;n neuronal, aparentemente conduce a la acidificaci&#xF3;n vesicular a trav&#xE9;s de la activaci&#xF3;n de los canales de cloruro en la membrana vesicular y el aumento de tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico. (5) la cin&#xE9;tica de la fusi&#xF3;n de los poros - una ves&#xED;cula someterse a la exocitosis puede descargar s&#xF3;lo una parte de su contenido antes de reciclar neurotransmisor. La plasticidad de la forma del poro de fusi&#xF3;n puede, por tanto, ser un factor determinante del tama&#xF1;o de la cu&#xE1;ntica. Otras posibles fuentes de variabilidad en el tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico se alteran degranulaci&#xF3;n transmisor y los cambios en el volumen de las ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas. Se sugiere que la plasticidad de la dopamina cu&#xE1;ntica parece probable que participen tanto en la modificaci&#xF3;n sin&#xE1;ptica normal, y los estados de enfermedad.

Regulaci&#xF3;n del tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico de dopamina en el cerebro medio y neuronas del hipocampo

&#x9677;&#x5370;&#x7684;&#x5F31;&#x78B1;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x8BC4;&#x4F30;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x55DC;&#x94EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80A0;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x6CCC;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5185;&#x90E8; ph &#x503C;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x55DC;&#x94EC;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5185;&#x90E8;&#x9178;&#x5EA6;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x70DF;&#x9178;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242; 1&#xFF0C;1-&#x4E8C;&#x7532;&#x57FA;-4-&#x82EF;&#x57FA;-piperazinium &#x7898;&#x5316; &#xFF08;DMPP&#xFF09; &#xFF1B; &#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;) &#x548C;&#x7531;&#x9AD8; K + (&#x4F53;&#x5916;) &#xFF1B;&#x5728;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x653E;&#x7535;&#x5CF0;&#x5CF0;&#x95F4;&#x671F;&#x6216; plasmalemmal [Ca2 +] o &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8; (Gd3 +) &#x80A0;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x673A;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x55DC;&#x94EC;&#x56CA;&#x6CE1;&#x9178;&#x5316;&#x662F; [Ca2 +] o &#x4F9D;&#x8D56;&#x548C;&#x963B;&#x6B62;&#x7531;&#x6DB2;&#x6CE1;&#x8D28;&#x5B50;&#x6CF5;&#x6291;&#x5236;&#x5242; (vH +-ATPase) &#x6216;&#x901A;&#x8FC7; Cl-&#x901A;&#x9053;&#x901A;&#x91CF;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E5F;&#x589E;&#x52A0;&#x55DC;&#x94EC;&#x56CA;&#x6CE1;&#x548C;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x663E;&#x793A;&#x660E;&#x786E;&#x5149;&#x6655;&#x73AF;&#x7ED5;&#x5176;&#x5BC6;&#x96C6;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3; &#xFF08;&#x79F0;&#x4E3A;&#x79EF;&#x6781;&#x56CA;&#x6CE1;&#xFF09; &#x7684;&#x5E73;&#x5747;&#x91CF;&#x3002;&#x5185;&#x90E8;&#x9178;&#x5EA6;&#x548C;&#x5927;&#x5C0F;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E0A;&#x5347;&#x4E86;&#x79EF;&#x6781;&#x56CA;&#x6CE1;&#x4E2D;&#x6700;&#x5927;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x55DC;&#x94EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x6807;&#x8BB0;&#x4E0B;&#x663E;&#x793A;&#x819C;&#x5185;&#x5728;&#x5316;&#xFF0C;&#x5728; endosomes &#x4E2D;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x55DC;&#x94EC;&#x6C34;&#x6CE1;&#x3002;A &#x578B;&#x8089;&#x6BD2;&#x6BD2;&#x7D20; E &#x9632;&#x6B62;&#x80DE;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; Neuro2A &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x56CA;&#x6CE1;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9178;&#x5316;&#x4ECE;&#x800C;&#x53D1;&#x751F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x80DE;&#x3002;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x5206;&#x6CCC;&#x513F;&#x8336;&#x915A;&#x80FA;&#xFF0C;&#x8861;&#x91CF;&#x5B89;&#x57F9;&#x55DC;&#x94EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x8981;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E8B;&#x5148;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x6216;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x9AD8; K +&#xFF0C;&#x8981;&#x4E48;&#x589E;&#x52A0;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x6291;&#x5236; vH +-ATPase &#x6216; Cl-&#x901A;&#x9053;&#x901A;&#x8FC7;&#x901A;&#x91CF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x662F;&#x4E00;&#x81F4;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x53EF;&#x8C03;&#x6574;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5728;&#x5206;&#x6CCC;&#x56CA;&#x6CE1;&#x4E2D;&#x7684;&#x5185;&#x5BB9;&#x589E;&#x52A0;&#x65F6;&#x5176;&#x5438;&#x6536;&#x7684;&#x9A71;&#x52A8;&#x529B;&#x589E;&#x5F3A;&#xFF0C;&#x8981;&#x4E48;&#x589E;&#x52A0;&#x6D53;&#x5EA6;&#x6216; pH &#x68AF;&#x5EA6;&#x3002;

&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x7684; ph &#x503C;&#x3001; &#x5377;&#x548C;&#x725B;&#x548C;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x5206;&#x6CCC;&#x56CA;&#x6CE1;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;

Trapping of weak bases was utilized to evaluate stimulus-induced changes in the internal pH of the secretory vesicles of chromaffin cells and enteric neurons. The internal acidity of chromaffin vesicles was increased by the nicotinic agonist 1,1-dimethyl-4-phenyl-piperazinium iodide (DMPP; in vivo and in vitro) and by high K+ (in vitro); and in enteric nerve terminals by exposure to veratridine or a plasmalemmal [Ca2+]o receptor agonist (Gd3+). Stimulation-induced acidification of chromaffin vesicles was [Ca2+]o-dependent and blocked by agents that inhibit the vacuolar proton pump (vH+-ATPase) or flux through Cl- channels. Stimulation also increased the average volume of chromaffin vesicles and the proportion that displayed a clear halo around their dense cores (called active vesicles). Stimulation-induced increases in internal acidity and size were greatest in active vesicles. Stimulation of chromaffin cells in the presence of a plasma membrane marker revealed that membrane was internalized in endosomes but not in chromaffin vesicles. The stable expression of botulinum toxin E to prevent exocytosis did not affect the stimulation-induced acidification of the secretory vesicles of mouse neuroblastoma Neuro2A cells. Stimulation-induced acidification thus occurs independently of exocytosis. The quantal size of secreted catecholamines, measured by amperometry in cultured chromaffin cells, was found to be increased either by prior exposure to L-DOPA or stimulation by high K+, and decreased by inhibition of vH+-ATPase or flux through Cl- channels. These observations are consistent with the hypothesis that the content of releasable small molecules in secretory vesicles is increased when the driving force for their uptake is enhanced, either by increasing the transmembrane concentration or pH gradients.

Stimulation-dependent regulation of the pH, volume and quantal size of bovine and rodent secretory vesicles.

Le pi&#xE9;geage des bases faibles ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;s pour &#xE9;valuer les changements induits par stimulation du pH interne des v&#xE9;sicules de s&#xE9;cr&#xE9;tion des cellules chromaffines et les neurones ent&#xE9;riques. L&#x26;#39;acidit&#xE9; interne de chromaffine v&#xE9;sicules a &#xE9;t&#xE9; augment&#xE9; par l&#x26;#39;agoniste nicotinique 1,1-dim&#xE9;thyl-4-ph&#xE9;nyl-pip&#xE9;razinium iodure (DMPP; in vivo et in vitro) et par K + haute (in vitro), et dans les terminaisons nerveuses ent&#xE9;rique par exposition &#xE0; v&#xE9;ratridine ou un plasmiques [Ca 2 +] o agoniste du r&#xE9;cepteur (Gd3 +). Stimulation induite par l&#x26;#39;acidification des v&#xE9;sicules chromaffines &#xE9;tait [Ca 2 +] o-d&#xE9;pendant et bloqu&#xE9; par des agents qui inhibent la pompe &#xE0; protons vacuolaire (vH +-ATPase) ou par le biais du flux Cl-canaux. Stimulation &#xE9;galement augment&#xE9; le volume moyen des v&#xE9;sicules chromaffines et la proportion qui a montr&#xE9; un halo clair autour de leurs noyaux denses (appel&#xE9;s v&#xE9;sicules actives). Stimulation augmentations induites par l&#x26;#39;acidit&#xE9; interne et la taille ont &#xE9;t&#xE9; les plus actifs dans les v&#xE9;sicules. Stimulation des cellules chromaffines, en pr&#xE9;sence d&#x26;#39;un marqueur membrane plasmique r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que la membrane a &#xE9;t&#xE9; internalis&#xE9; dans les endosomes, mais pas dans des v&#xE9;sicules chromaffines. L&#x26;#39;expression stable de E toxine botulique pour emp&#xEA;cher l&#x26;#39;exocytose n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;incidence sur l&#x26;#39;acidification induite par la stimulation-des v&#xE9;sicules de s&#xE9;cr&#xE9;tion des cellules de neuroblastome de souris Neuro2A. Stimulation induite par l&#x26;#39;acidification se produit donc ind&#xE9;pendamment de l&#x26;#39;exocytose. La taille quantique des cat&#xE9;cholamines s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;es, mesur&#xE9;e par amp&#xE9;rom&#xE9;trie dans les cellules chromaffines cultiv&#xE9;es, a &#xE9;t&#xE9; retrouv&#xE9; &#xE0; &#xEA;tre augment&#xE9; soit par une exposition ant&#xE9;rieure &#xE0; la L-DOPA ou la stimulation par K + &#xE9;lev&#xE9;, et une diminution de l&#x26;#39;inhibition de vH +-ATPase ou de flux &#xE0; travers Cl-canaux. Ces observations sont coh&#xE9;rentes avec l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que le contenu de lib&#xE9;rables de petites mol&#xE9;cules dans des v&#xE9;sicules de s&#xE9;cr&#xE9;tion est augment&#xE9;e lorsque la force motrice de leur absorption est am&#xE9;lior&#xE9;e, que ce soit en augmentant la concentration transmembranaire ou un gradient de pH.

Stimulation-d&#xE9;pendante de r&#xE8;glement du pH, le volume et la taille des v&#xE9;sicules de s&#xE9;cr&#xE9;tion Quantal bovins et les rongeurs

Stimulations-abh&#xE4;ngige Regulation des pH-, Volumen-und quantal Gr&#xF6;&#xDF;e von Rindern und Nagetieren sekretorischen Vesikeln.

Cattura delle basi deboli &egrave; stato utilizzato per valutare le alterazioni indotte dalla stimolo il pH interno delle vescicole secretorie delle cellule cromaffini e neuroni enterici. L&#39;acidit&agrave; interna delle vescicole cromaffini &egrave; stato aumentato dallo ioduro di 1,1-dimetil-4-fenil-piperazinium agonista nicotinico (DMPP; in vivo e in vitro) e da alta K + (in vitro); e nei terminali nervosi enterici da esposizione a veratridine o un plasmalemmal [Ca2 +] agonista del recettore o (Gd3 +). L&#39;acidificazione indotta da stimolazione delle vescicole cromaffini era [Ca2 +] o-dipendente e bloccati dagli agenti che inibiscono la pompa protonica vacuolar (vH +-ATPasi) o flusso attraverso canali di Cl. Stimolazione anche aumentato il volume medio delle vescicole cromaffini e la proporzione che visualizzato un alone chiaro intorno loro nuclei densi (chiamati vescicole attive). Stimolazione indotta da aumenti di acidit&agrave; interna e le dimensioni erano pi&ugrave; grandi in vescicole attive. Stimolazione delle cellule cromaffini in presenza di un marcatore di membrana del plasma ha rivelato che la membrana era interiorizzato endosomes ma non vescicole cromaffini. L&#39;espressione stabile di tossina botulinica E a prevenire esocitosi non intaccarono l&#39;acidificazione indotta da stimolazione delle vescicole secretorie delle cellule di topo neuroblastoma Neuro2A. L&#39;acidificazione indotta da stimolazione cos&igrave; si verifica indipendentemente dalla esocitosi. La dimensione quantal di catecolamine secrete, misurata da amperometria in celle cromaffini, &egrave; stata trovata per essere aumentato sia dalla precedente esposizione alla l-dopa o stimolazione da alta K + e diminuito tramite inibizione di vH +-ATPasi o flusso attraverso canali di Cl. Queste osservazioni sono coerenti con l&#39;ipotesi che il contenuto di molecole piccole rilasciabile in vescicole secretorie &egrave; aumentato quando &egrave; aumentata la forza trainante per la loro adozione, sia per aumentare i gradienti di concentrazione o pH transmembrana.

Regolamento dipendenti dalla stimolazione del pH, volume e dimensione quantal delle vescicole secretorie bovina e roditori.

&#x5F31;&#x5869;&#x57FA;&#x306E;&#x6355;&#x6349;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x8178;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x5185;&#x90E8;pH&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5229;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3068;&#x9AD8;K +&#xFF08;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D3;&#x30C8;&#x30ED;&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x5185;&#x90E8;&#x306E;&#x9178;&#x6027;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30B3;&#x30C1;&#x30F3;&#x6027;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#xFF08;in vivo&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vitro&#x3067;DMPP&#xFF09;&#x30E8;&#x30A6;&#x5316;1,1  - &#x30B8;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-4  - &#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB;piperazinium&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x66B4;&#x9732;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8178;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D42;&#x672B;&#x306B;&#x30D9;&#x30E9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x539F;&#x5F62;&#x8CEA;[Ca2 +&#x306E;] O&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#xFF08;GD3 +&#xFF09;&#x3002;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9178;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;[Ca2 +&#x306E;]&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;O-&#x4F9D;&#x5B58;&#x3068;Cl-&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6DB2;&#x80DE;&#x819C;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30F3;&#x30DD;&#x30F3;&#x30D7;&#xFF08;VH +-ATP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x85AC;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x5C0F;&#x80DE;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9AD8;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x30B3;&#x30A2;&#x306E;&#x5468;&#x308A;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x30CF;&#x30ED;&#x30FC;&#xFF08;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5C0F;&#x80DE;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#xFF09;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5272;&#x5408;&#x306E;&#x5E73;&#x5747;&#x4F53;&#x7A4D;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x5185;&#x90E8;&#x306E;&#x9178;&#x6027;&#x5EA6;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x5C0F;&#x80DE;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x9AD8;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306F;&#x819C;&#x304C;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x4E2D;&#x3067;&#x5185;&#x5728;&#x5316;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30DC;&#x30C4;&#x30EA;&#x30CC;&#x30B9;&#x6BD2;&#x7D20;E&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306A;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;Neuro2A&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9178;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9178;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x57F9;&#x990A;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;K +&#x306B;&#x3088;&#x308B;L-DOPA&#x3084;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x9732;&#x51FA;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x3001;&#x53CA;&#x3073;Cl-&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;VH +-ATP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x200B;&#x200B;&#x5BDF;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x6CCC;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x5185;&#x5BB9;&#x304C;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x99C6;&#x52D5;&#x529B;&#x304C;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x3001;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x306E;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x307E;&#x305F;&#x306F;pH&#x52FE;&#x914D;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3068;&#x6574;&#x5408;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

PH&#x3001;&#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;&#x30A6;&#x30B7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3052;&#x3063;&#x6B6F;&#x985E;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;

&#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC7A5;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84; &#xC18C;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xBD80; Ph&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xBC1C;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xC57D;&#xD55C; &#xAE30;&#xC9C0;&#xC758; &#xD2B8;&#xB7A9; &#xC774;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC18C;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC0B0; &#xC131;&#xB3C4; nicotinic &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; 1, 1-&#xB514; &#xBA54; &#xD2F8;-4-&#xD398; &#xB2D0;-piperazinium &#xC694;&#xC624;&#xB4DC; &#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; (DMPP; in vivo &#xBC0F; &#xCCB4; &#xC678;) &#xBC0F; &#xB192;&#xC740; K + &#xCCB4; (&#xC678;); veratridine &#xB610;&#xB294; &#xAE38; &#xD56D;&#xC744; plasmalemmal [Ca2 +] o &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC81C; (Gd3 +) &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC7A5; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110;&#xC5D0;. &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; vesicles&#xC758; &#xC0B0;&#xC131;&#xD654; &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4; [Ca2 +] o &#xC885;&#xC18D; &#xBC0F; vacuolar &#xD504;&#xB85C;&#xD1A4; &#xD38C;&#xD504; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB41C; (vH +-ATPase) &#xB610;&#xB294; Cl-&#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720;&#xB3D9;. &#xC790;&#xADF9; &#xB610;&#xD55C; &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; vesicles&#xC640; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; &#xC870;&#xBC00; &#xCF54;&#xC5B4; (&#xB77C;&#xB294; &#xD65C;&#xC131; vesicles) &#xC8FC;&#xC704;&#xC5D0; &#xBD84;&#xBA85; &#xD6C4;&#xAD11; &#xD45C;&#xC2DC; &#xBE44;&#xC728;&#xC758; &#xD3C9;&#xADE0; &#xBCFC;&#xB968;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB0B4;&#xBD80; &#xC0B0;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xC131; &#xC18C;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD070; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC874;&#xC7AC; &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xB9C9; endosomes &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC18C;&#xD3EC; &#xB0B4; &#xBA74;&#xD654;&#xB294; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xBCF4; &#xD1A8; &#xB9AC;&#xB204;&#xC2A4;&#xC758; &#xB3C5; &#xC18C; exocytosis&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC2DD; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC2E0;&#xACBD; Neuro2A &#xC140;&#xC758; &#xBD84; vesicles&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xBC1C; &#xC0B0;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xBC1C; &#xC0B0;&#xC131;&#xD654; exocytosis &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44; &#xD574;&#xC8FC;&#xC5B4;, &#xACBD;&#xC791;&#xB41C; &#xD55C; &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; amperometry&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815;&#xC758; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; L-DOPA &#xB610;&#xB294; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB192;&#xC740; K + &#xC0AC;&#xC804; &#xB178;&#xCD9C;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; vH + &#xC800;&#xD574; &#xD558; &#xC5EC;-ATPase &#xB610;&#xB294; Cl-&#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720;&#xB3D9;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCC30; &#xAC00;&#xC124;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xB54C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6D0;&#xB3D9;&#xB825;&#xC740; &#xC5ED;&#xC2DC; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB18D;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; pH &#xAE30;&#xC6B8;&#xAE30; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; releasable &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xBD84; vesicles &#xCF58;&#xD150;&#xCE20; &#xC99D;&#xAC00; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

PH, &#xBCFC;&#xB968; &#xBC0F; &#xC18C; &#xBC0F; &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &#xBD84; vesicles&#xC758; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xADDC;&#xC81C;.

Reventado de las bases d&#xE9;biles se utiliz&#xF3; para evaluar inducidas est&#xED;mulo-cambios en el pH interno de las ves&#xED;culas secretoras de las c&#xE9;lulas cromafines y neuronas ent&#xE9;ricas. La acidez interna de cromaf&#xED;n ves&#xED;culas se increment&#xF3; por el agonista nicot&#xED;nico 1,1-dimetil-4-fenil-piperazinio yoduro (DMPP; in vivo e in vitro) y por K alto + (in vitro), y en los terminales nerviosos ent&#xE9;ricos por exposici&#xF3;n a veratridina o plasmalemmal una [Ca2 +] o agonista de los receptores (Gd3 +). La estimulaci&#xF3;n inducida por la acidificaci&#xF3;n de ves&#xED;culas cromafines era [Ca2 +] o-dependiente y bloqueada por los agentes que inhiben la bomba de protones vacuolar (VH +-ATPasa) o flujo a trav&#xE9;s de canales de Cl-. La estimulaci&#xF3;n tambi&#xE9;n aument&#xF3; el volumen medio de las ves&#xED;culas cromafines y la proporci&#xF3;n que muestra un halo claro alrededor de sus n&#xFA;cleos densos (llamadas ves&#xED;culas activos). Estimulaci&#xF3;n inducida por los aumentos de acidez interna y tama&#xF1;o fueron mayores en ves&#xED;culas activos. La estimulaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas cromafines en presencia de un marcador membrana plasm&#xE1;tica revel&#xF3; que la membrana se internaliza en endosomas pero no en ves&#xED;culas cromafines. La expresi&#xF3;n estable de E toxina botul&#xED;nica para evitar exocitosis no afect&#xF3; a la acidificaci&#xF3;n de la estimulaci&#xF3;n inducida por las ves&#xED;culas secretoras de c&#xE9;lulas de rat&#xF3;n Neuro2A neuroblastoma. La estimulaci&#xF3;n inducida por la acidificaci&#xF3;n de lo que ocurre independientemente de la exocitosis. El tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico de catecolaminas secretadas, medido por amperometr&#xED;a en cultivos de c&#xE9;lulas cromafines, se encontr&#xF3; que se increment&#xF3; ya sea por exposici&#xF3;n previa a la L-DOPA o la estimulaci&#xF3;n por alto + K, y la disminuci&#xF3;n de la inhibici&#xF3;n de VH +-ATPasa o flujo a trav&#xE9;s de canales de Cl-. Estas observaciones son consistentes con la hip&#xF3;tesis de que el contenido de liberables peque&#xF1;as mol&#xE9;culas en ves&#xED;culas secretoras se incrementa cuando la fuerza motriz para su absorci&#xF3;n es mayor, o bien aumentando la concentraci&#xF3;n o gradientes de pH transmembrana.

La estimulaci&#xF3;n dependiente de la regulaci&#xF3;n del pH, volumen y tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico de ves&#xED;culas secretoras de la especie bovina y roedores

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x8868;&#x73B0;&#x5F62;&#x5F0F;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x51CF;&#x5C11;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x51FD;&#x6570; DJ-1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x65E9;&#x53D1;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5; DJ 1 &#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x8F74;&#x627F; DJ 1 &#x751F;&#x6B96;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x867D;&#x7136; DJ-1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x9ED1;&#x8D28;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x6570;&#x5B57;&#xFF0C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684;&#x8BF1;&#x53D1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x6EA2;&#x51FA;&#x662F;&#x660E;&#x663E;&#x51CF;&#x5C11;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x589E;&#x52A0;&#x518D;&#x6444;&#x53D6;&#x3002;&#x9ED1;&#x8D28;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7F3A;&#x4E4F; DJ-1 &#x662F;&#x4E0D;&#x592A;&#x654F;&#x611F;&#x5230; D2 autoreceptor &#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x76AE;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x6B63;&#x5E38;&#x5C0F;&#x9F20; DJ-1(-/-)&#xFF0C;&#x4E2D;&#x671F;&#x591A;&#x523A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4F46;&#x957F;&#x671F;&#x8427;&#x6761; (&#x6709;&#x9650;&#x516C;&#x53F8;) &#x662F;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x3002;&#x80A1;&#x4EFD;&#x6709;&#x9650;&#x516C;&#x53F8;&#x7684;&#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x626D;&#x8F6C;&#x4E86; D2 &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; D1 &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;DJ-1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5728;&#x6253;&#x5F00;&#x5B57;&#x6BB5;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A; hypoactivity&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x548C; D2 &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x804C;&#x80FD; DJ-1&#x3002;

&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x8D64;&#x5B57;&#x548C;&#x8FD0;&#x52A8;&#x529F;&#x80FD;&#x51CF;&#x9000;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684; DJ 1 &#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x5931;&#x6D3B;&#x3002;

The manifestations of Parkinson's disease are caused by reduced dopaminergic innervation of the striatum. Loss-of-function mutations in the DJ-1 gene cause early-onset familial parkinsonism. To investigate a possible role for DJ-1 in the dopaminergic system, we generated a mouse model bearing a germline disruption of DJ-1. Although DJ-1(-/-) mice had normal numbers of dopaminergic neurons in the substantia nigra, evoked dopamine overflow in the striatum was markedly reduced, primarily as a result of increased reuptake. Nigral neurons lacking DJ-1 were less sensitive to the inhibitory effects of D2 autoreceptor stimulation. Corticostriatal long-term potentiation was normal in medium spiny neurons of DJ-1(-/-) mice, but long-term depression (LTD) was absent. The LTD deficit was reversed by treatment with D2 but not D1 receptor agonists. Furthermore, DJ-1(-/-) mice displayed hypoactivity in the open field. Collectively, our findings suggest an essential role for DJ-1 in dopaminergic physiology and D2 receptor-mediated functions.

Nigrostriatal dopaminergic deficits and hypokinesia caused by inactivation of the familial Parkinsonism-linked gene DJ-1.

Les manifestations de la maladie de Parkinson sont caus&#xE9;s par l&#x26;#39;innervation dopaminergique du striatum r&#xE9;duite. Perte de fonction des mutations dans la cause d&#x26;#39;apparition pr&#xE9;coce parkinsonisme DJ-1 du g&#xE8;ne familial. Pour enqu&#xEA;ter sur un r&#xF4;le possible pour DJ-1 dans le syst&#xE8;me dopaminergique, nous avons g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; un mod&#xE8;le de souris portant une perturbation de la lign&#xE9;e germinale DJ-1. Bien que DJ-1 (- / -) des souris avaient un nombre normal de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra, a &#xE9;voqu&#xE9; de d&#xE9;bordement de la dopamine dans le striatum a &#xE9;t&#xE9; nettement r&#xE9;duite, principalement en raison de l&#x26;#39;augmentation de la recapture. Neurones nigral d&#xE9;faut DJ-1 &#xE9;taient moins sensibles aux effets inhibiteurs de la stimulation des autor&#xE9;cepteurs D2. Corticostriatal potentialisation &#xE0; long terme &#xE9;tait normal dans les moyennes neurones &#xE9;pineux de DJ-1 (- / -) des souris, mais &#xE0; long terme la d&#xE9;pression (LTD) &#xE9;tait absent. Le d&#xE9;ficit LTD a &#xE9;t&#xE9; renvers&#xE9;e par un traitement avec D1 D2 mais pas les agonistes des r&#xE9;cepteurs. En outre, DJ-1 (- / -) chez la souris affich&#xE9; hypoactivit&#xE9; dans le domaine ouvert. Collectivement, nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent un r&#xF4;le essentiel pour DJ-1 dans la physiologie dopaminergique D2 et m&#xE9;di&#xE9;s par les r&#xE9;cepteurs fonctions.

Nigrostriataux d&#xE9;ficits dopaminergiques et hypokin&#xE9;sie caus&#xE9;s par l&#x26;#39;inactivation de la familiale parkinsonisme li&#xE9; Gene DJ-1

Nigrostriatalen dopaminergen Defizite und Hypokinesie durch Inaktivierung des famili&#xE4;ren Parkinson-chromosomalen Gen DJ-1 verursacht.

Le manifestazioni della malattia di Parkinson sono causate da innervazione ridotta dopaminergici dello striato. Mutazioni con perdita di funzione del gene DJ-1 causano familiare parkinsonismo ad esordio precoce. Per indagare su un possibile ruolo per DJ-1 nel sistema dopaminergico, abbiamo generato un modello del mouse tenendo un&#39;interruzione di linea germinale di DJ-1. DJ-1(-/-) topi avevano normale numero di Neuroni dopaminergici nella substantia nigra, overflow evocati dopamina nello striato era marcatamente ridotta, principalmente a causa di aumentata della ricaptazione. Neuroni Nigral privo di DJ-1 erano meno sensibili agli effetti inibitori di stimolazione autoreceptor D2. Corticostriatal potenziamento a lungo termine era normale nei neuroni medi spinosi di topi DJ-1(-/-), ma la depressione a lungo termine (LTD) era assente. Il deficit LTD &egrave; stato invertito dal trattamento con D2 ma non agonisti del recettore di D1. Inoltre, topi DJ-1(-/-) visualizzato hypoactivity in campo aperto. Collettivamente, i nostri risultati suggeriscono un ruolo essenziale per DJ-1 nella fisiologia dopaminergico e funzioni mediata dal recettore D2.

Sonografia deficit dopaminergico e ipocinesia causata da inattivazione del familiare parkinsonismo legato gene DJ-1.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x652F;&#x914D;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; DJ-1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x578B;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3002;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DJ-1&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;DJ-1&#x306E;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x304C;&#x4ED8;&#x3044;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;DJ-1&#x304C;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x6570;&#x5024;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x4E3B;&#x306B;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x518D;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002; DJ-1&#x3092;&#x6B20;&#x304F;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;D2&#x81EA;&#x5DF1;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;Corticostriatal&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#x306F;&#x3001;DJ-1&#x306E;&#x4E2D;&#x578B;&#x6709;&#x68D8;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x6B63;&#x5E38;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x3001;&#x9577;&#x671F;&#x6291;&#x5727;&#xFF08;LTD&#xFF09;&#x304C;&#x4E0D;&#x5728;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002; LTD&#x8D64;&#x5B57;&#x306F;D2&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;D1&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x9006;&#x8EE2;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;DJ-1&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D7;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3067;&#x81EA;&#x767A;&#x904B;&#x52D5;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x751F;&#x7406;&#x3068;D2&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x95A2;&#x6570;&#x5185;&#x3067;DJ-1&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x5BB6;&#x65CF;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;DJ-1&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x8D64;&#x5B57;&#x3068;&#x904B;&#x52D5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xBC1C;&#xD604; &#xAC10;&#xC18C; dopaminergic innervation&#xB294;&#xAC00;&#xC758; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. DJ-1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xBCC0;&#xC774; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC00;&#xC871; parkinsonism &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560;. Dopaminergic &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; DJ-1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC870;&#xC0AC;, DJ-1 &#xBC88;&#xC9F8; &#xC911;&#xB2E8; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. DJ-1(-/-) &#xC950; substantia nigra dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC22B;&#xC790;&#xB97C; &#xD588;&#xB2E4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC7AC;&#xD761;&#xC218; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; evoked &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC624;&#xBC84;&#xD50C;&#xB85C;&#xC6B0;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xAC00; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. Nigral &#xC2E0;&#xACBD; DJ-1 &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; d 2 autoreceptor &#xC790;&#xADF9;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xB35C; &#xBBFC;&#xAC10; &#xD588;&#xB2E4;. Corticostriatal &#xC7A5;&#xAE30; potentiation DJ-1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xC911;&#xAC04; &#xAC00;&#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC815;&#xC0C1; &#xC774;&#xC5C8;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC7A5;&#xAE30; &#xBD88;&#xD669; (&#xACF5;&#xC0AC;) &#xACB0; &#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. LTD &#xC801;&#xC790; d 2&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; D1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; agonists&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC18;&#xC804; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, DJ-1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC624;&#xD508; &#xD544;&#xB4DC;&#xC5D0; hypoactivity&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; DJ-1 dopaminergic &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559; &#xBC0F; D2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Nigrostriatal dopaminergic &#xC801;&#xC790; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC871; Parkinsonism &#xC5F0;&#xACB0; &#xC9C4; DJ-1&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; hypokinesia.

Las manifestaciones de la enfermedad de Parkinson son causados &#x200B;&#x200B;por la inervaci&#xF3;n dopamin&#xE9;rgica reducida del cuerpo estriado. La p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de las mutaciones en la causa de DJ-1 gen Parkinson de inicio precoz familiar. Para investigar el posible papel de DJ-1 en el sistema dopamin&#xE9;rgico, se gener&#xF3; un modelo de rat&#xF3;n que lleva una interrupci&#xF3;n de la l&#xED;nea germinal DJ-1. A pesar de DJ-1 (- / -) ratones ten&#xED;an un n&#xFA;mero normal de las neuronas dopamin&#xE9;rgicas en la sustancia negra, evoc&#xF3; desbordamiento de la dopamina en el estriado, se redujo notablemente, principalmente como resultado del aumento de la recaptaci&#xF3;n de serotonina. Las neuronas que carecen de sustancia nigra DJ-1 fueron menos sensibles a los efectos inhibitorios de la estimulaci&#xF3;n autorreceptor D2. Corticostriatal potenciaci&#xF3;n a largo plazo era normal en medio de las neuronas espinosas DJ-1 (- / -) ratones, pero a largo plazo la depresi&#xF3;n (LTD) estuvo ausente. El d&#xE9;ficit LTD fue revertido por el tratamiento con D1 D2, pero no de los receptores agonistas. Por otra parte, DJ-1 (- / -) ratones muestran hipoactividad en el campo abierto. En conjunto, nuestros resultados sugieren un papel esencial para el DJ-1 en la fisiolog&#xED;a dopamin&#xE9;rgica y D2 funciones mediadas por el receptor.

Nigroestriatal d&#xE9;ficits dopamin&#xE9;rgicos e hipocinesia causado por la inactivaci&#xF3;n del parkinsonismo familiar ligada al gen DJ-1

DJ-1 &#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E; DJ-1 &#x706D;&#x6D3B;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6F0F;&#x6D1E;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x66FE;&#x62A5;&#x9053; DJ-1 &#x662F;&#x8F6C;&#x5F55; co-repressor &#x5627;&#x5576;&#x9053;-&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x5173;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x805A;&#x781C;&#xFF09; &#x4E0E;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6210;&#x866B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; DJ 1 &#x548C;&#x805A;&#x781C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5E76;&#x89C4;&#x7BA1;&#x4EBA;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176; (TH) &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x3002;DJ-1 &#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; RNA (siRNA) &#x706D;&#x6D3B;&#x7ED3;&#x679C;&#x51CF;&#x5C11; TH &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; l-&#x4E8C;&#x7F9F;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178;&#x751F;&#x4EA7;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x5176;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;DJ 1 &#x660E;&#x786E;&#x53D6;&#x6D88;&#x5168;&#x7403;&#x76F8;&#x6251; 1 &#x4FEE;&#x6539;&#x3002;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x91CF; sumoylated &#x86CB;&#x767D;&#x7269;&#x79CD;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x79C1;&#x8425;&#x4F01;&#x4E1A;&#x534F;&#x4F1A;&#x5806;&#x79EF;&#x5728; lymphoblast &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x643A;&#x5E26;&#x81F4;&#x75C5;&#x7684; DJ-1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x3002;DJ 1 &#x63D0;&#x5347; TH &#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x805A;&#x781C; sumoylation &#x548C;&#x9632;&#x6B62;&#x5176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; sumoylation &#x7684;&#x62DB;&#x52DF;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170; 1&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;siRNA &#x6C89;&#x9ED8;&#x7684; DJ 1 &#x51CF;&#x5C0F;&#x7684; TH &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x548C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x8FD8;&#x539F;&#x5343;&#x4EBA; DJ 1 siRNA &#x8BF1;&#x5BFC;&#x9547;&#x538B;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5EFA;&#x8BAE; DJ-1 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x86CB;&#x767D; sumoylation &#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x548C;&#x76F4;&#x63A5;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x53D7;&#x635F;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x5408;&#x6210;&#x7684; DJ-1 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

DJ-1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x5411;&#x4E0A;-&#x8C03;&#x8282;&#x4EBA;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5627;&#x5576;&#x9053;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x5173;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684; sumoylation&#x3002;

Loss-of-function mutations in DJ-1 cause a subset of familial Parkinson disease (PD). However, the mechanism underlying the selective vulnerability in dopaminergic pathway due to the inactivation of DJ-1 is unclear. Previously, we have reported that DJ-1 is a neuroprotective transcriptional co-activator interacting with the transcriptional co-repressor pyrimidine tract-binding protein-associated splicing factor (PSF). Here we show that DJ-1 and PSF bind and regulate the human tyrosine hydroxylase (TH) promoter. Inactivation of DJ-1 by small interference RNA (siRNA) results in decreased TH expression and l-DOPA production in human dopaminergic cell lines. Consistent with its role as a transcriptional regulator, DJ-1 specifically suppresses the global SUMO-1 modification. High molecular weight sumoylated protein species, including PSF, accumulate in the lymphoblast cells from the patients carrying pathogenic DJ-1 mutations. DJ-1 elevates the TH expression by inhibiting the sumoylation of PSF and preventing its sumoylation-dependent recruitment of histone deacetylase 1. Furthermore, siRNA silencing of DJ-1 decreases the acetylation of TH promoter-bound histones, and histone deacetylase inhibitors restore the DJ-1 siRNA-induced repression of TH. Therefore, our results suggest DJ-1 as a regulator of protein sumoylation and directly link the loss of DJ-1 expression and transcriptional dysfunction to impaired dopamine synthesis.

DJ-1 transcriptionally up-regulates the human tyrosine hydroxylase by inhibiting the sumoylation of pyrimidine tract-binding protein-associated splicing factor.

Perte de fonction des mutations dans le DJ-1 entra&#xEE;ner un sous-ensemble de la familiale la maladie de Parkinson (PD). Cependant, le m&#xE9;canisme sous-jacent la vuln&#xE9;rabilit&#xE9; s&#xE9;lective en voie dopaminergique en raison de l&#x26;#39;inactivation du g&#xE8;ne DJ-1 est incertain. Auparavant, nous avons signal&#xE9; que DJ-1 est un neuroprotecteur co-activateur transcriptionnel interagissant avec le co-r&#xE9;presseur transcriptionnel pyrimidine voies-binding protein-associated factor &#xE9;pissage (PSF). Nous montrons ici que DJ-1 et PSF bind et de r&#xE9;glementer la tyrosine hydroxylase humaine (TH) promoteur. L&#x26;#39;inactivation du g&#xE8;ne DJ-1 par l&#x26;#39;interf&#xE9;rence d&#x26;#39;ARN (siRNA) des r&#xE9;sultats de l&#x26;#39;expression TH diminu&#xE9; et la production de L-DOPA dans des lign&#xE9;es cellulaires dopaminergiques. Conform&#xE9;ment &#xE0; son r&#xF4;le en tant que r&#xE9;gulateur de la transcription, DJ-1 supprime sp&#xE9;cifiquement l&#x26;#39;&#xE9;conomie mondiale SUMO-1 modification. Hautes esp&#xE8;ces mol&#xE9;culaires de prot&#xE9;ines de poids, y compris sumoyl&#xE9; PSF, s&#x26;#39;accumulent dans les cellules lymphoblastiques des patients porteurs de pathog&#xE8;nes DJ-1 Les mutations. DJ-1 &#xE9;l&#xE8;ve l&#x26;#39;expression TH en inhibant la sumoylation de PSF et de pr&#xE9;venir sa sumoylation-d&#xE9;pendante du recrutement des histone-d&#xE9;sac&#xE9;tylases 1. En outre, le silence siARN de DJ-1 diminue l&#x26;#39;ac&#xE9;tylation de TH promoteur assortis histones, et inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase restaurer la r&#xE9;pression DJ-1 siRNA induite de TH. Par cons&#xE9;quent, nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent DJ-1 en tant que r&#xE9;gulateur de la sumoylation des prot&#xE9;ines et de relier directement la perte de DJ-1 &#x26;#39;expression et le dysfonctionnement de la transcription &#xE0; la synth&#xE8;se de la dopamine avec facult&#xE9;s affaiblies.

DJ-1 transcriptionnellement Up-r&#xE9;gule la Hydroxylase Human Tyrosine par inhibition de la sumoylation de la pyrimidine Tract-binding protein-associated factor &#xE9;pissure

Loss of Function-Mutationen im DJ-1 dazu f&uuml;hren, dass eine Teilmenge der famili&auml;re Parkinson-Krankheit (PD). Der Mechanismus zugrunde liegen die selektive Schwachstelle in dopaminergen Weg durch die Inaktivierung von DJ-1 ist jedoch unklar. Zuvor haben wir berichtet, dass DJ-1 eine neuroprotektive transkriptionelle Coaktivator Interaktion mit der transkriptionelle Co-repressor Pyrimidin Trakt bindende Protein-assoziierte Splei&szlig;en Faktor (PSF) ist. Hier zeigen wir, dass DJ-1 und PSF binden und den menschlichen Tyrosin-Hydroxylase (TH)-Projekttr&auml;ger zu regulieren. Inaktivierung von DJ-1 durch kleiner Eingriff RNA (SiRNA) f&uuml;hrt zu verringerter TH-Ausdruck und l-DOPA-Produktion in menschlichen dopaminergen Zelllinien. In &Uuml;bereinstimmung mit seiner Rolle als transcriptional Regulator, DJ-1 unterdr&uuml;ckt speziell die globale &Auml;nderung der SUMO-1. Hochmolekulare Sumoylated Protein Arten, einschlie&szlig;lich PSF, h&auml;ufen sich in der Lymphozyt-Zellen von den Patienten mit pathogene DJ-1-Mutationen. DJ-1 erh&ouml;ht den TH-Ausdruck durch Hemmung der Sumoylation PSF und seine Sumoylation-abh&auml;ngigen Rekrutierung von Histon-Deacetylase 1 zu verhindern. Dar&uuml;ber hinaus SiRNA Unterdr&uuml;ckender DJ-1 verringert die Acetylierung des TH Promotor gebundenen Histone und Histon-Deacetylase-Inhibitoren wiederherstellen die DJ-1 SiRNA-induzierte Unterdr&uuml;ckung des Th Daher unsere Ergebnisse vorschlagen DJ-1 als Regulator des Proteins Sumoylation und direkt den Verlust von DJ-1 Expression und transkriptionelle Dysfunktion gest&ouml;rter Dopamin-Synthese zu verbinden.

DJ-1 regelt bis-transcriptionally der menschlichen Tyrosin-Hydroxylase durch die Hemmung der Sumoylation Pyrimidin Trakt bindende Protein-assoziierte Splei&szlig;en Faktor.

Mutazioni con perdita di funzione nel DJ-1 causano un subset di malattia di Parkinson familiare (PD). Tuttavia, non &egrave; chiaro il meccanismo alla base della vulnerabilit&agrave; selettiva nel pathway dopaminergico a causa dell&#39;inattivazione di DJ-1. In precedenza, abbiamo segnalato che DJ-1 &egrave; un coattivatore trascrizionale neuroprotective interagendo con il co-repressor transcriptional pirimidina tratto-associazione proteina associata splicing factor (PSF). Qui vi mostriamo che DJ-1 e PSF bind e regolano il promotore di umana tirosina idrossilasi (TH). Inattivazione di DJ-1 da piccola interferenza RNA (siRNA) si traduce in diminuzione TH espressione e l-DOPA la produzione in linee cellulari umane dopaminergico. Coerente con il suo ruolo come un regolatore di transcriptional, DJ-1 in particolare sopprime la modifica globale di SUMO-1. Specie di proteina sumoylated ad alto peso molecolare, tra cui PSF, si accumulano nelle cellule lymphoblast dai pazienti portatori di mutazioni patogene di DJ-1. DJ-1 eleva l&#39;espressione TH inibendo la sumoylation di FPF e impedendo il reclutamento sumoylation-dipendente di deacetylase dell&#39;istone 1. Inoltre, siRNA silenziamento di DJ-1 diminuisce l&#39;acetilazione di istoni associati a promotore TH, e gli inibitori dell&#39;istone deacetylase ripristino la repressione indotta da siRNA DJ-1 dei TH Pertanto, i nostri risultati suggeriscono DJ-1 come un regolatore della proteina sumoylation e collegano direttamente la perdita di espressione di DJ-1 e disfunzione trascrizionale di dopamina alterata sintesi.

DJ-1 transcriptionally up-regola l&#39;umano tirosina idrossilasi inibendo la sumoylation di pirimidina tratto-binding proteina associata splicing factor.

DJ-1&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;DJ-1&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;DJ-1&#x306F;&#x8EE2;&#x5199;&#x30B3;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30D4;&#x30EA;&#x30DF;&#x30B8;&#x30F3;&#x7BA1;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x95A2;&#x9023;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;PSF&#xFF09;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x8EE2;&#x5199;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;DJ-1&#x3068;PSF&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;TH&#xFF09;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;TH&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;L-&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5E72;&#x6E09;RNA&#xFF08;siRNA&#xFF09;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;DJ-1&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3002;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3001;DJ-1&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;SUMO-1&#x4FEE;&#x98FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; PSF&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x91CF;sumoylated&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x7A2E;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;DJ-1&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x82BD;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; DJ-1&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;PSF&#x306E;SUMO&#x5316;&#x3068;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;1&#x306E;SUMO&#x5316;&#x4F9D;&#x5B58;&#x52DF;&#x96C6;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;TH&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;DJ-1&#x306E;siRNA&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;TH&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x305F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;TH&#x306E;DJ-1 siRNA&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F3E;&#x5727;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;SUMO&#x5316;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x969C;&#x5BB3;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x306B;DJ-1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x8EE2;&#x5199;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;DJ-1&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

DJ-1&#x8EE2;&#x5199;&#x30D4;&#x30EA;&#x30DF;&#x30B8;&#x30F3;&#x7BA1;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;SUMO&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6C34;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x3092;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;

DJ-1&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, DJ-1&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; dopaminergic &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC810;&#xC744; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; DJ 1 &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; transcriptional &#xBC29;&#xC1A1; transcriptional co-repressor pyrimidine&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xC811;&#xD569; &#xACC4;&#xC218;&#xB97C; (PSF)&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC740; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; DJ-1 &#xBC0F; PSF &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase (TH) &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xADDC;&#xC81C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. DJ-1 &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA (siRNA)&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAC10;&#xC18C; TH &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xD328;-DOPA &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; dopaminergic &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xCE58; transcriptional &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;, DJ-1&#xC740; &#xD2B9;&#xD788; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xC2A4;&#xBAA8;-1 &#xC218;&#xC815;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xB7C9; sumoylated &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC885;, PSF&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; DJ 1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6B4;&#xBC18; &#xD558;&#xB294; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; lymphoblast &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB204;&#xC801; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. DJ-1 &#xC5B5;&#xC81C; PSF&#xC758; sumoylation &#xACE0; histone deacetylase 1&#xC758; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; sumoylation &#xC885;&#xC18D; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xC77C; &#xC2DD;&#xC744; &#xC62C;&#xB9B0;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD68C; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4;&#xC758; acetylation &#xAC10;&#xC18C; siRNA DJ-1&#xC758; &#xC785;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; histone deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xBAA9;&#xC758; DJ 1 siRNA &#xC720;&#xBC1C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; sumoylation&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; DJ-1&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C1;&#xC811; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xD569;&#xC131; DJ 1 &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; transcriptional &#xBD80;&#xC804;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0;&#xD560;.

DJ-1 transcriptionally &#xCD5C;&#xB300;-&#xC870;&#xC808; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase pyrimidine&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xC811;&#xD569; &#xACC4;&#xC218; sumoylation &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368;.

La p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de las mutaciones en DJ-1 causan un subconjunto de la enfermedad de Parkinson familiar (PD). Sin embargo, el mecanismo que subyace a la vulnerabilidad selectiva en v&#xED;a dopamin&#xE9;rgica debido a la inactivaci&#xF3;n de DJ-1 no est&#xE1; claro. Anteriormente, se han informado de que DJ-1 es un neuroprotector transcripcional co-activador transcripcional interactuar con el co-represor pirimidina tracto-prote&#xED;na de uni&#xF3;n asociada con factor de empalme (PSF). Aqu&#xED; nos muestran que DJ-1 y se unen fibras discontinuas de poli&#xE9;ster y regular la tirosina hidroxilasa humana (TH) promotor. La inactivaci&#xF3;n de DJ-1 por peque&#xF1;os ARN de interferencia (siRNA) se traduce en la expresi&#xF3;n de TH y disminuci&#xF3;n de la producci&#xF3;n de L-DOPA en l&#xED;neas celulares humanas dopamin&#xE9;rgicas. En consonancia con su papel como regulador de la transcripci&#xF3;n, DJ-1 espec&#xED;ficamente suprime el mundial de SUMO-1 modificaci&#xF3;n. Las especies de alto peso molecular de prote&#xED;nas, incluyendo sumoylated FSP, se acumulan en las c&#xE9;lulas linfobl&#xE1;sticas de los pacientes portadores de pat&#xF3;genos DJ-1 mutaciones. DJ-1 eleva la expresi&#xF3;n de TH por inhibici&#xF3;n de la sumoylation de fibras discontinuas de poli&#xE9;ster y evitar su sumoylation dependiente de la contrataci&#xF3;n de la histona deacetilasa 1. Por otra parte, el silenciamiento del siRNA de DJ-1 disminuye la acetilaci&#xF3;n de la TH consolidados promotor de las histonas, y los inhibidores de histona deacetilasa restaurar la represi&#xF3;n de DJ-1 inducida por siRNA de TH. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren DJ-1 como un regulador de sumoylation prote&#xED;na y directamente vincular la p&#xE9;rdida de DJ-1 de expresi&#xF3;n y disfunci&#xF3;n transcripcional para la s&#xED;ntesis de dopamina deteriorada.

DJ-1 Transcriptionally hasta regula la tirosina hidroxilasa humana mediante la inhibici&#xF3;n de la sumoylation de pirimidina las v&#xED;as de uni&#xF3;n a la prote&#xED;na asociada al factor de empalme

&#x7626;&#x7D20;&#x662F;&#x8102;&#x80AA;&#x7684;&#x8377;&#x5C14;&#x8499;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E8E;&#x4E0B;&#x4E18;&#x8111;&#x7626;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x6765;&#x8C03;&#x8282;&#x80FD;&#x91CF;&#x5E73;&#x8861;&#x3002;&#x7626;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x8FD8;&#x8868;&#x793A;&#x5728; extrahypothalamic &#x7F51;&#x7AD9;&#x5305;&#x62EC;&#x8179;&#x4FA7;&#x88AB;&#x76D6;&#x533A; &#xFF08;VTA&#xFF09; &#x5927;&#x8111;&#x5956;&#x8D4F;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x90A3;&#x7626;&#x76EE;&#x6807; DA &#x548C; GABA &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684; VTA&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; signal-transducer-and-activator-of-transcription-3 (STAT3)&#x3002;&#x9006;&#x884C;&#x8FFD;&#x8E2A; pSTAT3 &#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#x663E;&#x793A;&#x7626;&#x7D20;&#x53CD;&#x5E94; VTA &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6295;&#x5C04;&#x5230;&#x4F0F; (NAc) &#x4E0E;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30; VTA &#x7626;&#x7D20;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A; ob/ob &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DF2;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BF9;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x8FD0;&#x52A8;&#x5BA3;&#x4F20;&#x5230;&#x4E00;&#x518D;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E;&#x6CE8;&#x5C04;&#xFF0C;&#x7626;&#x7D20;&#x9759;&#x8109;&#x8F93;&#x6CE8;&#x626D;&#x8F6C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x7535;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684; DA &#x91CA;&#x653E;&#x4ECE; NAc shell &#x7EC8;&#x7AEF;&#x5DF2;&#x89C1;&#x660E;&#x663E;&#x51CF;&#x4F4E; ob/ob &#x5207;&#x7247;&#x7684;&#x7B79;&#x5907;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x548C; NAc DA &#x6C34;&#x5E73;&#x548C; TH &#x8868;&#x8FBE;&#x8F83;&#x4F4E;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x5B9A;&#x4E49;&#x5728; mesoaccumbens DA &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#x7626;&#x7D20;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E; mesoaccumbens DA &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x5173;&#x952E;&#x6574;&#x5408;&#x52A8;&#x673A;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x54CD;&#x5E94;&#x6B64;&#x8102;&#x80AA;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

&#x7626;&#x7D20;&#x7684; mesoaccumbens &#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

Leptin is an adipose-derived hormone that acts on hypothalamic leptin receptors to regulate energy balance. Leptin receptors are also expressed in extrahypothalamic sites including the ventral tegmental area (VTA), critical to brain reward circuitry. We report that leptin targets DA and GABA neurons of the VTA, inducing phosphorylation of signal-transducer-and-activator-of-transcription-3 (STAT3). Retrograde tracing combined with pSTAT3 immunohistochemistry show leptin-responsive VTA neurons projecting to nucleus accumbens (NAc). Assessing leptin function in the VTA, we showed that ob/ob mice had diminished locomotor response to amphetamine and lacked locomotor sensitization to repeated amphetamine injections, both defects reversed by leptin infusion. Electrically stimulated DA release from NAc shell terminals was markedly reduced in ob/ob slice preparations, and NAc DA levels and TH expression were lower. These data define a role for leptin in mesoaccumbens DA signaling and indicate that the mesoaccumbens DA pathway, critical to integrating motivated behavior, responds to this adipose-derived signal.

Leptin regulation of the mesoaccumbens dopamine pathway.

La leptine est une hormone d&#xE9;riv&#xE9;e du tissu adipeux qui agit sur l&#x26;#39;hypothalamus r&#xE9;cepteurs de la leptine pour r&#xE9;guler la balance &#xE9;nerg&#xE9;tique. R&#xE9;cepteurs de la leptine sont &#xE9;galement exprim&#xE9;s dans les sites extrahypothalamic y compris l&#x26;#39;aire tegmentale ventrale (VTA), critique les circuits de r&#xE9;compense du cerveau. Nous rapportons que les objectifs de leptine DA et les neurones GABA de l&#x26;#39;aire tegmentale ventrale, ce qui induit la phosphorylation de signal transducteur et activateur de la transcription-3 (STAT3). Retrograde tra&#xE7;age combin&#xE9; avec pSTAT3 immunohistochimie neurones montrent VTA leptine-sensibles en saillie au noyau accumbens (NAc). &#xC9;valuation de la fonction la leptine dans l&#x26;#39;aire tegmentale ventrale, nous avons montr&#xE9; que souris ob / ob a diminu&#xE9; la r&#xE9;ponse locomotrice &#xE0; l&#x26;#39;amph&#xE9;tamine et manquait de sensibilisation locomotrice &#xE0; des injections r&#xE9;p&#xE9;t&#xE9;es d&#x26;#39;amph&#xE9;tamines, les deux d&#xE9;fauts renvers&#xE9;e par perfusion leptine. Stimul&#xE9; &#xE9;lectriquement la lib&#xE9;ration de DA &#xE0; partir de terminaux shell du CNA a &#xE9;t&#xE9; nettement r&#xE9;duite dans des pr&#xE9;parations de tranche ob / ob, et le CNA taux de DA et de l&#x26;#39;expression TH &#xE9;taient plus faibles. Ces donn&#xE9;es d&#xE9;finissent un r&#xF4;le de la leptine dans mesoaccumbens DA de signalisation et indiquer que la voie mesoaccumbens DA, essentielle &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;gration de comportement motiv&#xE9;, r&#xE9;pond &#xE0; ce signal tissu adipeux.

La leptine r&#xE8;glement de la voie de la dopamine Mesoaccumbens

Leptin ist ein Fettgewebe abgeleitete Hormon, das wirkt auf hypothalamische Leptin-Rezeptoren, Energiebilanz zu regulieren. Leptin-Rezeptoren sind auch in Extrahypothalamic-Sites, einschlie&szlig;lich der ventralen Haubengebiet (VTA), entscheidend f&uuml;r die Gehirn-Belohnung-Schaltung zum Ausdruck. Wir berichten, dass Leptin DA und GABA Neuronen des VTA, induzierende Phosphorylierung von Signal-transducer-and-activator-of-transcription-3 (STAT3) richtet. Retrograde Ablaufverfolgung in Kombination mit pSTAT3 Immunohistochemistry Karte Leptin-responsive VTA Neuronen projizieren zum Nucleus Accumbens (NAc). Beurteilung der Leptin-Funktion in der VTA zeigten wir, dass Ob/Ob M&auml;use lokomotorische Reaktion auf Amphetamin vermindert und Bewegungsapparat Sensibilisierung f&uuml;r wiederholte Amphetamin-Injektionen, beide M&auml;ngel durch Leptin Infusion umgekehrt fehlte. Elektrisch stimulierten DA Freigabe von NAc-Schale-Terminals in Ob/Ob-Segment Zubereitungen deutlich gesenkt wurde und NAc DA Ebenen und ten Ausdruck waren niedriger. Diese Daten f&uuml;r Leptin eine Rolle in Mesoaccumbens DA Signalisierung definieren und angeben, dass die Mesoaccumbens DA Pathway, entscheidend f&uuml;r die Integration von motivierten Verhalten dieses Fettgewebe abgeleitete Signal reagiert.

Leptin Verordnung des Mesoaccumbens Dopamin Signalweges.

La leptina &egrave; un ormone adiposo-derivato che agisce sui recettori della leptina ipotalamico di regolare il bilancio energetico. Recettori della leptina sono espressi anche in extrahypothalamic siti tra cui l&#39;area tegmentale ventrale (VTA), fondamentale per circuiti di ricompensa del cervello. Segnaliamo che la leptina si rivolge DA e GABA neuroni della VTA, che inducono la fosforilazione della signal-transducer-and-activator-of-transcription-3 (STAT3). Analisi retrograda combinato con pSTAT3 immunoistochimica Visualizza leptina-reattivi neuroni per VTA proietta al nucleo accumbens (NAc). Valutare le funzioni di leptina nel VTA, abbiamo mostrato che topi ob/ob erano diminuita risposta dell&#39;apparato locomotore alle anfetamine e mancava una sensibilizzazione dell&#39;apparato locomotore all&#39;anfetamina ripetute iniezioni, entrambi difetti invertiti mediante infusione di leptina. Elettricamente stimolata DA rilascio dai terminali shell NAc era marcatamente ridotti ob/ob fetta preparati e NAc DA livelli ed espressione TH erano inferiori. Questi dati definiscono un ruolo per la leptina nel mesoaccumbens DA segnalazione e indicano che il percorso di mesoaccumbens DA, fondamentale per integrare il comportamento motivato, risponde a questo segnale adiposo-derivato.

Leptina regolamento del percorso mesoaccumbens della dopamina.

&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x8996;&#x5E8A;&#x4E0B;&#x90E8;&#x306E;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x8102;&#x80AA;&#x7531;&#x6765;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x5831;&#x916C;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8179;&#x5074;&#x88AB;&#x84CB;&#x91CE;&#xFF08;VTA&#xFF09;&#x3001;&#x3092;&#x542B;&#x3080;extrahypothalamic&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;DA&#x3068;VTA&#x306E;GABA&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304C;&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#xB7;&#x30AA;&#x30D6;&#xB7;&#x8EE2;&#x5199;-3&#xFF08;STAT3&#xFF09;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5074;&#x5750;&#x6838;&#xFF08;NAC&#xFF09;&#x306B;&#x6295;&#x5C04;pSTAT3&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x306E;VTA&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306E;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x9006;&#x884C;&#x3002; VTA&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;ob / ob&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x6CE8;&#x5C04;&#x306B;&#x904B;&#x52D5;&#x611F;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x3068;&#x3082;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9006;&#x8EE2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5750;&#x30B7;&#x30A7;&#x30EB;&#x7AEF;&#x672B;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x96FB;&#x6C17;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;DA&#x653E;&#x51FA;&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x305F;ob / ob&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x6A19;&#x672C;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;NAC DA&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;TH&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x4F4E;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;mesoaccumbens DA&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x3001;&#x610F;&#x6B32;&#x7684;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x7D71;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;mesoaccumbens DA&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8102;&#x80AA;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Mesoaccumbens&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x898F;&#x5236;

Leptin&#xC740; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; hypothalamic leptin &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC9C0;&#xBC29;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC774;&#xB2E4;. Leptin &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB294; &#xBCF5; &#xBD80; tegmental &#xC601;&#xC5ED; (VTA), &#xB1CC; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xD68C;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; extrahypothalamic &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xB294; leptin signal-transducer-and-activator-of-transcription-3 (STAT3)&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; VTA&#xC758; DA&#xC640; GABA &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xCD94;&#xC801; pSTAT3 &#xAE30;&#xC220; &#xC1FC; leptin &#xC751;&#xB2F5; VTA &#xC2E0;&#xACBD; &#xD575; accumbens (NAc) &#xC608;&#xC0C1; &#xACB0;&#xD569;. VTA&#xC5D0; leptin &#xAE30;&#xB2A5; &#xD3C9;&#xAC00;, &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8; ob/ob &#xC0DD;&#xC950; &#xC6B4;&#xC804; &#xC751;&#xB2F5; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xBC18;&#xBCF5; &#xB41C; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC8FC;&#xC0AC;, &#xB450; &#xACB0;&#xD568; leptin &#xC8FC;&#xC785;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; &#xC6B4;&#xC804; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC774; &#xBD80;&#xC871; &#xD588;&#xB2E4;. NAc &#xC258; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xAE30; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xCD9C;&#xC2DC; ob/ob &#xC2AC;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; &#xC900;&#xBE44;, &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; NAc &#xB2E4; &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xC77C; &#xC2DD;&#xC744; &#xB0AE;&#xC740; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; mesoaccumbens &#xB2E4; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; leptin&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558; &#xACE0; mesoaccumbens &#xB2E4; &#xD1B5;&#xB85C;, &#xB3D9;&#xAE30; &#xB3D9;&#xC791;&#xC744; &#xD1B5;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC9C0;&#xBC29; &#xD30C;&#xC0DD;&#xC774; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Mesoaccumbens &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; Leptin &#xADDC;&#xC81C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La leptina es una hormona derivada de tejido adiposo, que act&#xFA;a en el hipot&#xE1;lamo receptores de leptina para regular el equilibrio de energ&#xED;a. Receptores de leptina se expresa tambi&#xE9;n en los sitios extrahipotal&#xE1;mico incluyendo el &#xE1;rea tegmental ventral (VTA), cr&#xED;tica a los circuitos de recompensa del cerebro. Nos informan de que la leptina objetivos DA y de las neuronas GABA de la VTA, la inducci&#xF3;n de la fosforilaci&#xF3;n de la se&#xF1;al de transductor y activador de transcripci&#xF3;n 3 (STAT3). Retr&#xF3;grado trazado combinado con pSTAT3 inmunohistoqu&#xED;mica muestran la leptina que responden a las neuronas de VTA que se proyectan hacia el n&#xFA;cleo accumbens (NAC). Valoraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de leptina en el VTA, se demostr&#xF3; que ratones ob / ob hab&#xED;a disminuido respuesta locomotora a la anfetamina y la falta de sensibilizaci&#xF3;n del aparato locomotor que las inyecciones repetidas de anfetamina, ambos defectos revertido por la infusi&#xF3;n de leptina. Estimulado el&#xE9;ctricamente la liberaci&#xF3;n de DA de NAC terminales de concha se redujo notablemente en los preparativos trozo de ob / ob, y NAC los niveles de DA y la expresi&#xF3;n de TH fueron menores. Estos datos definen el papel de la leptina en mesoaccumbens DA se&#xF1;alizaci&#xF3;n e indicar que el mesoaccumbens DA v&#xED;a, fundamental para la integraci&#xF3;n de la conducta motivada, responde a esta se&#xF1;al adiposo derivada.

La leptina Reglamento de la v&#xED;a de la dopamina mesoaccumbens

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x7535;&#x8DEF;&#x7684;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E2D; pten &#x57FA;&#x56E0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6FC0;&#x9176; 1 (PINK1) &#x57FA;&#x56E0;&#x5DF2;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x65E9;&#x53D1;&#x6027; PD&#x3002;PINK1 &#x865A;&#x5982;&#x4F55;&#x5BFC;&#x81F4;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x53D8;&#x6027; PD &#x60A3;&#x8005;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5; PINK1 &#x901A;&#x8FC7;&#x751F;&#x6210;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x7535;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C; PINK1(-/-) &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x591A;&#x5B66;&#x79D1;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x591A;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53CA;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (DA) &#x548C; DA &#x53D7;&#x4F53;&#x6C34;&#x5E73; PINK1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;&#x5B89;&#x57F9;&#x5F55;&#x97F3;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x66B4;&#x9732;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7684; DA &#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x5207;&#x7247;&#x53CA;&#x513F;&#x8336;&#x915A;&#x80FA;&#x6E38;&#x79BB;&#x55DC;&#x94EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x91CF;&#x5B50;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x548C;&#x91CA;&#x653E;&#x9891;&#x7387;&#x51CF;&#x5C11;&#x8DCC;&#x5E45;&#x3002;&#x80DE;&#x5185;&#x5F55;&#x5236;&#x7684;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7B49;&#x591A;&#x523A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;PINK1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x548C;&#x957F;&#x671F;&#x6291;&#x90C1;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x51CF;&#x5C11;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7684; DA &#x91CA;&#x653E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x635F;&#x4F24;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x7531;&#x6551;&#x51FA; DA &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x6216;&#x589E;&#x52A0; DA &#x91CA;&#x653E;&#xFF0C;&#x5982;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA;&#x6216;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x7684;&#x4EE3;&#x7406;&#x4EBA;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7535;&#x8DEF; DA &#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x4E3A; PINK1 &#x5C55;&#x73B0;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x6539;&#x53D8;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x751F;&#x7406;&#x53EF;&#x80FD;&#x81F4;&#x75C5;&#x7684;&#x524D;&#x594F;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684; PINK1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;

Parkinson's disease (PD) is characterized by the selective vulnerability of the nigrostriatal dopaminergic circuit. Recently, loss-of-function mutations in the PTEN-induced kinase 1 (PINK1) gene have been linked to early-onset PD. How PINK1 deficiency causes dopaminergic dysfunction and degeneration in PD patients is unknown. Here, we investigate the physiological role of PINK1 in the nigrostriatal dopaminergic circuit through the generation and multidisciplinary analysis of PINK1(-/-) mutant mice. We found that numbers of dopaminergic neurons and levels of striatal dopamine (DA) and DA receptors are unchanged in PINK1(-/-) mice. Amperometric recordings, however, revealed decreases in evoked DA release in striatal slices and reductions in the quantal size and release frequency of catecholamine in dissociated chromaffin cells. Intracellular recordings of striatal medium spiny neurons, the major dopaminergic target, showed specific impairments of corticostriatal long-term potentiation and long-term depression in PINK1(-/-) mice. Consistent with a decrease in evoked DA release, these striatal plasticity impairments could be rescued by either DA receptor agonists or agents that increase DA release, such as amphetamine or l-dopa. These results reveal a critical role for PINK1 in DA release and striatal synaptic plasticity in the nigrostriatal circuit and suggest that altered dopaminergic physiology may be a pathogenic precursor to nigrostriatal degeneration.

Impaired dopamine release and synaptic plasticity in the striatum of PINK1-deficient mice.

La maladie de Parkinson (PD) est caract&#xE9;ris&#xE9; par la vuln&#xE9;rabilit&#xE9; s&#xE9;lective du circuit nigrostri&#xE9; dopaminergique. R&#xE9;cemment, la perte de fonction des mutations dans le g&#xE8;ne PTEN kinase induite par 1 (PINK1) g&#xE8;ne ont &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;apparition pr&#xE9;coce PD. Comment PINK1 carence provoque un dysfonctionnement dopaminergique et la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence chez les patients parkinsoniens est inconnue. Ici, nous &#xE9;tudions le r&#xF4;le physiologique de PINK1 dans le circuit dopaminergique nigro par la g&#xE9;n&#xE9;ration et l&#x26;#39;analyse multidisciplinaire de PINK1 (- / -) chez les souris mutantes. Nous avons constat&#xE9; que le nombre de neurones dopaminergiques et des niveaux de dopamine striatale (DA) et les r&#xE9;cepteurs DA sont inchang&#xE9;s en PINK1 (- / -) chez la souris. Enregistrements amp&#xE9;rom&#xE9;triques, cependant, a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; une diminution dans la lib&#xE9;ration de DA &#xE9;voqu&#xE9; en tranches striatales et des r&#xE9;ductions de la taille quantique et de la fr&#xE9;quence lib&#xE9;ration de cat&#xE9;cholamines dans les cellules chromaffines dissoci&#xE9;es. Des enregistrements intracellulaires de neurones &#xE9;pineux du striatum moyenne, l&#x26;#39;objectif majeur dopaminergique, ont montr&#xE9; des d&#xE9;ficiences sp&#xE9;cifiques de corticostriatal potentialisation &#xE0; long terme et &#xE0; long terme la d&#xE9;pression chez les PINK1 (- / -) souris. Conform&#xE9;ment &#xE0; une diminution de la lib&#xE9;ration de DA a &#xE9;voqu&#xE9;, ces d&#xE9;ficiences plasticit&#xE9; du striatum pourrait &#xEA;tre sauv&#xE9; par des agonistes des r&#xE9;cepteurs de DA ou des agents qui augmentent la lib&#xE9;ration de DA, tels que les amph&#xE9;tamines ou la L-dopa. Ces r&#xE9;sultats r&#xE9;v&#xE8;lent un r&#xF4;le crucial pour PINK1 lib&#xE9;ration de DA dans le striatum et la plasticit&#xE9; synaptique dans le circuit nigrostriatale et sugg&#xE8;rent que la physiologie alt&#xE9;r&#xE9;e dopaminergique pourrait &#xEA;tre un pr&#xE9;curseur &#xE0; la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence nigro pathog&#xE8;ne.

La lib&#xE9;ration de dopamine avec facult&#xE9;s affaiblies et la plasticit&#xE9; synaptique dans le striatum de souris d&#xE9;ficientes en PINK1

Morbus Parkinson (PD) zeichnet sich durch die selektive Schwachstelle der Nigrostriatal dopaminergen Schaltung. Vor kurzem, Loss of Function-Mutationen in der PTEN-induzierte Kinase 1 (PINK1) Gen fr&uuml;h beginnende PD verkn&uuml;pft wurden. Es ist unbekannt, wie PINK1 Mangel dopaminergen Dysfunktion und Degeneration bei PD-Patienten verursacht. Hier untersuchen wir die physiologische Rolle des PINK1 im Nigrostriatal dopaminergen Stromkreis durch die Erzeugung und multidisziplin&auml;re Analyse der PINK1(-/-) mutierte M&auml;use. Wir fanden, dass die Zahlen von dopaminergen Neuronen und Striatale Dopamin (DA) und DA-Rezeptoren bei PINK1(-/-) M&auml;usen unver&auml;ndert sind. Allerdings offenbarte amperometrisch Aufnahmen, R&uuml;ckgang der evozierten DA Release in Striatale Scheiben und K&uuml;rzungen der quantal Gr&ouml;&szlig;e und Release-H&auml;ufigkeit der Katecholamine in getrennten chromaffin Zellen. Intrazellul&auml;re Aufnahmen Striatale mittlere stachelige Neuronen, gro&szlig;en dopaminergen vorbei, zeigte bestimmte Behinderungen Corticostriatal langfristige Erm&ouml;glichung und langfristige Depression bei PINK1(-/-) M&auml;usen. Einklang mit einem R&uuml;ckgang der evozierten DA Freigabe, konnte Wertminderungen Plastizit&auml;t Striatale gerettet werden durch DA-Rezeptor-Agonisten oder Agenten, die DA Freigabe, wie Amphetamine oder DOPA zu erh&ouml;hen. Diese Ergebnisse zeigen eine entscheidende Rolle f&uuml;r PINK1 in DA Release und Striatale synaptische Plastizit&auml;t in der Schaltung Nigrostriatal und schlagen vor, da&szlig; ver&auml;nderte dopaminerge Physiologie pathogenen Vorl&auml;ufer zu Nigrostriatal Degeneration sein kann.

Gest&ouml;rter Dopamin-Freisetzung und synaptische Plastizit&auml;t im Striatum von PINK1-defizienten M&auml;usen.

Malattia di Parkinson (MdP) &egrave; caratterizzata dalla vulnerabilit&agrave; selettiva del circuito dopaminergico Sonografia. Recentemente, mutazioni con perdita di funzione nella chinasi indotta da PTEN 1 (PINK1) gene sono state collegate al PD ad esordio precoce. Come deficit di PINK1 provoca la disfunzione dopaminergica e degenerazione nei pazienti PD &egrave; sconosciuto. Qui, si indaga il ruolo fisiologico di PINK1 nel circuito dopaminergico Sonografia attraverso la generazione e analisi multidisciplinare dei topi mutanti PINK1(-/-). Abbiamo trovato che un numero di Neuroni dopaminergici e livelli di dopamina della striatal (DA) e DA recettori sono invariati nei topi PINK1(-/-). Amperometrico registrazioni, tuttavia, hanno rivelato diminuisce in evocati DA rilascio in fettine striatali e riduzioni della frequenza quantal dimensione e rilascio di catecolamine nelle cellule cromaffini dissociate. Registrazioni intracellulari di media neuroni spinosi striatali, il bersaglio principale dopaminergico, ha mostrato specifiche menomazioni di corticostriatal a lungo termine potenziamento e depressione a lungo termine in topi PINK1(-/-). Coerente con una diminuzione di evocati DA rilascio, queste menomazioni plasticit&agrave; striatal potrebbero essere salvati DA agonisti del recettore o agenti che aumentano il rilascio di DA, come anfetamine o l-dopa. Questi risultati rivelano un ruolo critico per PINK1 in DA rilascio e striatal plasticit&agrave; sinaptica nel circuito Sonografia e suggeriscono che i dopaminergico alterata fisiologia pu&ograve; essere un precursore dei patogeno Sonografia degenerazione.

Alterato rilascio di dopamina e plasticit&agrave; sinaptica in striatum del mouse PINK1-carenti.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306F;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;PTEN&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#xFF08;PINK1&#xFF09;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;PD&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;PINK1&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F;&#x3001;PD&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3068;&#x5909;&#x6027;&#x304C;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;PINK1&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3068;&#x5B66;&#x969B;&#x7684;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x56DE;&#x8DEF;&#x5185;&#x3067;PINK1&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;DA&#xFF09;&#x3068;DA&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x6570;&#x306F;PINK1&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x30A2;&#x30F3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x9332;&#x97F3;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3068;&#x89E3;&#x96E2;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3068;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x983B;&#x5EA6;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x8A98;&#x767A;DA&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x4E2D;&#x578B;&#x6709;&#x68D8;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x8A18;&#x9332;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;PINK1&#x306B;corticostriatal&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#x3068;&#x9577;&#x671F;&#x6291;&#x5727;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x8A98;&#x767A;DA&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x306F;&#x3001;DA&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;L-&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x306A;&#x3069;&#x306E;DA&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x85AC;&#x5264;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x6551;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x56DE;&#x8DEF;&#x3067;DA&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;PINK1&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

PINK1&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x969C;&#x5BB3;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD) nigrostriatal dopaminergic &#xD68C;&#xB85C;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC810;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; PTEN &#xC720;&#xB3C4; &#xD0A4; 1 (PINK1)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; PD&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. PINK1 &#xACB0;&#xD54D;&#xC774; PD &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; dopaminergic &#xBD80;&#xC804; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xC131;&#xC744; &#xD558;&#xBA74; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC138;&#xB300;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; nigrostriatal dopaminergic &#xD68C;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; pink1&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; PINK1(-/-) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xC885;&#xD569; &#xBD84;&#xC11D; &#xC870;&#xC0AC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC22B;&#xC790;&#xC640; &#xC218;&#xC900;&#xC758; striatal &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; (DA) &#xBC0F; &#xB2E4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; PINK1(-/-) &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; Amperometric &#xB179;&#xC74C;,, &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; striatal &#xBD84;&#xD560; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC16;&#xB294; &#xB2E4; &#xC790;&#xB8CC;&#xC640; &#xCC9C;&#xC5F0;&#xB41C; &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE74; &#xD14C; &#xCF5C; &#xC544;&#xBBFC;&#xC758; quantal &#xD06C;&#xAE30; &#xBC0F; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. Striatal &#xC911;&#xAC04; &#xAC00;&#xC2DC; &#xB274;&#xB7F0; &#xC8FC;&#xC694; dopaminergic &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB179;&#xC74C; PINK1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; corticostriatal &#xC7A5;&#xAE30; potentiation&#xC640; &#xC7A5;&#xAE30; &#xBD88;&#xD669;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xAC16;&#xB294; &#xB2E4; &#xBC29;&#xCD9C; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xC77C;&#xAD00;&#xC131;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; striatal &#xC18C;&#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xB2E4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; agonists &#xB610;&#xB294; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xB610;&#xB294; l-dopa &#xAC19;&#xC774; &#xB2E4; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; nigrostriatal &#xD68C;&#xB85C;&#xC5D0; &#xB2E4; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xBC0F; striatal &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xC131;&#xC5D0; pink1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; dopaminergic &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559; nigrostriatal &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC804;&#xC870; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xD558; &#xACE0; PINK1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950;&#xAC00; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;.

Enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la vulnerabilidad selectiva del circuito dopamin&#xE9;rgico nigroestriatal. Recientemente, la p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de las mutaciones en la quinasa inducida por PTEN 1 (PINK1) de genes se han relacionado con aparici&#xF3;n temprana enfermedad de Parkinson. &#xBF;C&#xF3;mo PINK1 deficiencia provoca la disfunci&#xF3;n dopamin&#xE9;rgica y la degeneraci&#xF3;n en pacientes con EP es desconocida. En este sentido, investigar el papel fisiol&#xF3;gico de la PINK1 en el circuito dopamin&#xE9;rgico nigroestriatal mediante la generaci&#xF3;n y el an&#xE1;lisis multidisciplinario de PINK1 (- / -) ratones mutantes. Se encontr&#xF3; que el n&#xFA;mero de neuronas dopamin&#xE9;rgicas y los niveles de dopamina en el estriado (DA) y los receptores de DA no se han modificado en el PINK1 (- / -) ratones. Grabaciones amperom&#xE9;tricos, sin embargo, revelaron una disminuci&#xF3;n en la liberaci&#xF3;n de DA evocado en rebanadas estriatales y las reducciones en el tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico y la frecuencia de liberaci&#xF3;n de catecolaminas en c&#xE9;lulas cromafines disociados. Registros intracelulares de las neuronas del estriado medio espinosos, el objetivo principal dopamin&#xE9;rgico, mostraron deficiencias espec&#xED;ficas de corticostriatal potenciaci&#xF3;n a largo plazo y depresi&#xF3;n a largo plazo en PINK1 (- / -) ratones. De acuerdo con una disminuci&#xF3;n en la liberaci&#xF3;n de DA evocado, estas alteraciones de plasticidad estriatal podr&#xED;a ser rescatado por agonistas de los receptores DA o agentes que aumentan la liberaci&#xF3;n de DA, tales como las anfetaminas o la L-dopa. Estos resultados revelan un papel fundamental para PINK1 en DA liberaci&#xF3;n y la plasticidad sin&#xE1;ptica del estriado en el circuito nigroestriatal y sugieren que las alteraciones en la fisiolog&#xED;a dopamin&#xE9;rgica puede ser un precursor de pat&#xF3;genos a la degeneraci&#xF3;n nigroestriatal.

Deterioro de la liberaci&#xF3;n de dopamina y la plasticidad sin&#xE1;ptica en el estriado de los ratones deficientes PINK1

&#x4E0B;&#x4E18;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x80BD;&#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x6D53;&#x6FC0;&#x7D20; (MCH) &#x5728;&#x80FD;&#x91CF;&#x7A33;&#x6001;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;MCH &#x53D7;&#x4F53;&#x4E30;&#x5BCC;&#x8868;&#x8FBE;&#x89C2;&#x5BDF;&#x4E18;&#x8111;&#x4E0B;&#x90E8;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x5728;&#x80CC;&#x4FA7;&#x548C;&#x8179;&#x4FA7;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x5987;&#x5E7C;&#x4FDD;&#x5065;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E2D;&#x8111;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53CA;&#x5176;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7535;&#x8DEF;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x4E4B;&#x5916;&#x3002;

&#x6BC1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x5987;&#x5E7C;&#x4FDD;&#x5065;/&#x5C0F;&#x9F20;&#x5956;&#x52B1;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;

The hypothalamic neuropeptide melanin-concentrating hormone (MCH) plays a critical role in energy homeostasis. Abundant expression of the MCH receptor is observed outside the hypothalamus, especially in the dorsal and the ventral striatum, raising the possibility that MCH modulates the function of the midbrain dopamine neurons and associated circuitry.

Dysregulation of the mesolimbic dopamine system and reward in MCH-/- mice.

Le neuropeptide hypothalamique m&#xE9;lanine-concentrating hormone (MCH) joue un r&#xF4;le essentiel dans l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie &#xE9;nerg&#xE9;tique. Expression abondante du r&#xE9;cepteur MCH est observ&#xE9; en dehors de l&#x26;#39;hypothalamus, en particulier dans la dorsale et le striatum ventral, ce qui soul&#xE8;ve la possibilit&#xE9; que MCH module la fonction des neurones dopaminergiques du m&#xE9;senc&#xE9;phale et des circuits associ&#xE9;s.

Le d&#xE9;r&#xE8;glement du syst&#xE8;me dopaminergique m&#xE9;solimbique et r&#xE9;compense dans MCH-/ - Souris

Das hypothalamische Neuropeptide Melanin-Konzentration Hormon (MCH) spielt eine wichtige Rolle im Energie-Hom&ouml;ostase. Reichlich Ausdruck des Rezeptors MCH wird au&szlig;erhalb des Hypothalamus, besonders in den dorsalen und ventralen Striatum, erh&ouml;hen die M&ouml;glichkeit, dass MCH die Funktion der Dopamin-Neuronen Mittelhirn und zugeh&ouml;rige Schaltungen moduliert eingehalten.

Dysregulation der mesolimbisches Dopamin System und Belohnung in MCH-/-M&auml;use.

Il neuropeptide ipotalamico ormone concentrazione di melanina (MCH) gioca un ruolo fondamentale nell&#39;omeostasi energetica. Abbondante espressione del recettore MCH &egrave; osservato di fuori dell&#39;ipotalamo, soprattutto nella dorsale e lo striato ventrale, alzando la possibilit&agrave; che MCH modula la funzione dei neuroni della dopamina mesencefalo e circuiteria associata.

Disregolazione del sistema della dopamina mesolimbico e ricompensa in MCH-/-mice.

&#x8996;&#x5E8A;&#x4E0B;&#x90E8;&#x795E;&#x7D4C;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x30E1;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#x51DD;&#x96C6;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#xFF08;MCH&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; MCH&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;MCH&#x306F;&#x4E2D;&#x8133;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x80CC;&#x5074;&#x3068;&#x8179;&#x5074;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8996;&#x5E8A;&#x4E0B;&#x90E8;&#x5916;&#x5074;&#x306B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;

&#x4E2D;&#x8133;&#x8FBA;&#x7E01;&#x7CFB;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x3068;MCH-/&#x306E;&#x5831;&#x916C; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;

Hypothalamic neuropeptide &#xBA5C; &#xB77C; &#xB2CC; &#xC9D1;&#xC911; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; (MCH) &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. MCH &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xD45C;&#xC815;&#xC740; &#xC2DC;&#xC0C1; &#xD558; &#xBD80;&#xB294; &#xC9C0; &#xB290; &#xB7EC; &#xBBF8;&#xC640; MCH midbrain &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xD68C;&#xB85C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCC0;&#xC870; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xAE30; &#xD558;&#xB294; &#xBCF5; &#xBD80;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xD788; &#xBC16;&#xC5D0; &#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C;&#xB2E4;.

Dysregulation mesolimbic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; MCH/&#xC950;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC0C1;.

El neurop&#xE9;ptido hipotal&#xE1;mico-la hormona concentradora de melanina (MCH) desempe&#xF1;a un papel fundamental en la homeostasis energ&#xE9;tica. Abundante expresi&#xF3;n del receptor de MCH se observa fuera del hipot&#xE1;lamo, especialmente en el dorsal y el cuerpo estriado, aumentando la posibilidad de que SMI modula la funci&#xF3;n de las neuronas del cerebro medio de dopamina y la circuiter&#xED;a asociada.

La desregulaci&#xF3;n del sistema dopamin&#xE9;rgico mesol&#xED;mbico y recompensa en la MCH-/ - ratones

&#x5355;&#x7EAF;&#x6027;&#x80A5;&#x80D6;&#x4E0E;&#x89C4;&#x7BA1;&#x9972;&#x5582;&#x7684;&#x4EAB;&#x4E50;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x6BC1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x672A;&#x89E3;&#x51B3;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x57FA;&#x7EBF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x548C;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E2D;&#x6613;&#x53D1;&#x751F;&#x80A5;&#x80D6; (OP) &#x548C; (&#x6216;) &#x80A5;&#x80D6;&#x62B5;&#x6297;&#x5927;&#x9F20;&#x4E2D;&#x67A2;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;OP &#x5927;&#x9F20;&#x662F; hyperphagic &#x548C; wk 15 &#x5C81;&#x4EE5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5728;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x6216;&#x5927;&#x9F20;&#x663E;&#x793A; 20%&#x4F53;&#x91CD;&#x589E;&#x52A0;&#x65F6;&#x996E;&#x98DF;&#x6807;&#x51C6;&#x5468;&#x6881;&#x6DD1;&#x6021;&#x8BAE;&#x5458;&#x3002;&#x4F0F;&#x9694;&#x6838;&#xFF0C;&#x4E00;&#x76F4;&#x5728;&#x53C2;&#x4E0E;&#x98DF;&#x54C1;&#x5956;&#x52B1;&#x6BC1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6295;&#x5F71;&#x7F51;&#x7AD9;&#x5FAE;&#x900F;&#x6790;&#x63A2;&#x9488;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#xFF0C;&#x6B64;&#x8868;&#x578B;&#x662F;&#x4E0E;&#x57FA;&#x5E95;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; 50%&#x3002;&#x5E74;&#x8F7B;&#x52A8;&#x7269; &#xFF08;4 wk &#x65E7;&#xFF09; &#x4E5F;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x7535;&#x8BF1;&#x53D1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x5207;&#x7247;&#x7684;&#x7B79;&#x5907;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x6BD2; OP &#x5927;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x4EC5;&#x5728;&#x4F0F;&#x9694;&#x6838;&#x4E2D;&#x9644;&#x52A0;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x7AD9;&#x70B9;&#x5982;&#x4F0F;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x58F3;&#x3001; &#x80CC;&#x4FA7;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x548C;&#x5185;&#x4FA7;&#x524D;&#x989D;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x5728;&#x6B64;&#x80A5;&#x80D6;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;OP &#x5927;&#x9F20;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x969C;&#x788D;&#x663E;&#x7136;&#x5728;&#x51FA;&#x751F;&#x65F6;&#x548C;&#x5173;&#x8054;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x8282;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF1A; &#x56CA;&#x6CE1;&#x5355;&#x80FA;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x4F53; 2&#x3001; &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176;&#x3001; &#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x53D7;&#x4F53;-2 &#x77ED;&#x683C;&#x5F0F;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x51CF;&#x6BD2;&#x4E2D;&#x592E;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5C06;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E0E;&#x5582;&#x517B;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x4EAB;&#x4E50;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x8865;&#x507F; hyperphagia&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x80A5;&#x80D6;&#x3002;

&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x6BC1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80DE;&#x4E2D;&#x6613;&#x53D1;&#x751F;&#x80A5;&#x80D6;&#x5927;&#x9F20;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

The association between dietary obesity and mesolimbic systems that regulate hedonic aspects of feeding is currently unresolved. In the present study, we examined differences in baseline and stimulated central dopamine levels in obesity-prone (OP) and obesity-resistant (OR) rats. OP rats were hyperphagic and showed a 20% weight gain over OR rats at wk 15 of age, when fed a standard chow diet. This phenotype was associated with a 50% reduction in basal extracellular dopamine, as measured by a microdialysis probe in the nucleus accumbens, a projection site of the mesolimbic dopamine system that has been implicated in food reward. Similar defects were also observed in younger animals (4 wk old). In electrophysiology studies, electrically evoked dopamine release in slice preparations was significantly attenuated in OP rats, not only in the nucleus accumbens but also in additional terminal sites of dopamine neurons such as the accumbens shell, dorsal striatum, and medial prefrontal cortex, suggesting that there may be a widespread dysfunction in mechanisms regulating dopamine release in this obesity model. Moreover, dopamine impairment in OP rats was apparent at birth and associated with changes in expression of several factors regulating dopamine synthesis and release: vesicular monoamine transporter-2, tyrosine hydroxylase, dopamine transporter, and dopamine receptor-2 short-form. Taken together, these results suggest that an attenuated central dopamine system would reduce the hedonic response associated with feeding and induce compensatory hyperphagia, leading to obesity.

Evidence for defective mesolimbic dopamine exocytosis in obesity-prone rats.

L&#x26;#39;association entre l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9; et les syst&#xE8;mes alimentaires m&#xE9;solimbique qui r&#xE9;gissent les aspects h&#xE9;doniques de l&#x26;#39;alimentation est actuellement en suspens. Dans la pr&#xE9;sente &#xE9;tude, nous avons examin&#xE9; les diff&#xE9;rences dans de r&#xE9;f&#xE9;rence et stimul&#xE9; les niveaux de dopamine centrales de l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9;-ventral (OP) et l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9; r&#xE9;sistantes (OR) des rats. OP rats &#xE9;taient hyperphage et a montr&#xE9; un gain de poids de 20% par rapport &#xE0; des rats &#xE0; OU sem 15 de l&#x26;#39;&#xE2;ge, lorsqu&#x26;#39;il est nourri d&#x26;#39;une norme chow alimentation. Ce ph&#xE9;notype a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; une r&#xE9;duction de 50% de la dopamine extracellulaire basale, telle que mesur&#xE9;e par une sonde de microdialyse dans le noyau accumbens, un site de projection du syst&#xE8;me dopaminergique m&#xE9;solimbique qui a &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;e dans la r&#xE9;compense alimentaire. D&#xE9;fauts similaires ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es chez les jeunes animaux (4 sem ans). Dans les &#xE9;tudes d&#x26;#39;&#xE9;lectrophysiologie, &#xE9;voqu&#xE9;e &#xE9;lectriquement lib&#xE9;ration de dopamine dans des pr&#xE9;parations de tranche a &#xE9;t&#xE9; significativement att&#xE9;nu&#xE9;e chez les rats OP, non seulement dans le noyau accumbens, mais aussi dans les sites de terminaux suppl&#xE9;mentaires de neurones dopaminergiques tels que la coquille accumbens, le striatum dorsal, et cortex pr&#xE9;frontal m&#xE9;dian, ce qui sugg&#xE8;re qu&#x26;#39;il ya peut-&#xEA;tre un dysfonctionnement g&#xE9;n&#xE9;ralis&#xE9; dans les m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation lib&#xE9;ration de dopamine dans ce mod&#xE8;le l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9;. En outre, la d&#xE9;pr&#xE9;ciation de dopamine chez le rat OP &#xE9;tait apparente &#xE0; la naissance et associ&#xE9;e &#xE0; des changements dans l&#x26;#39;expression de plusieurs facteurs r&#xE9;gissant la synth&#xE8;se de dopamine et de la lib&#xE9;ration: des monoamines v&#xE9;siculaires transporteur-2, la tyrosine hydroxylase, transporteur de la dopamine et des r&#xE9;cepteurs dopaminergiques-2 &#xE0; court de forme. Pris ensemble, ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent qu&#x26;#39;un syst&#xE8;me de la dopamine att&#xE9;nu&#xE9; centrale permettrait de r&#xE9;duire la r&#xE9;ponse h&#xE9;donique associ&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;alimentation et provoquer compensatoire hyperphagie, menant &#xE0; l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9;.

Preuve de l&#x26;#39;exocytose d&#xE9;fectueux dopamine m&#xE9;solimbique dans l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9; sujettes &#xE0; des rats

Die Zuordnung zwischen ern&auml;hrungsbedingten Fettleibigkeit und mesolimbisches-Systeme, die hedonische Aspekte der F&uuml;tterung zu Regeln ist derzeit ungel&ouml;st. In der vorliegenden Studie wir untersucht Unterschiede zwischen Grundlinie und zentrale Dopaminspiegel in Fettleibigkeit neigende (OP) und Adipositas-resistente (OR) Ratten stimuliert. OP-Ratten wurden Hyperphagic und zeigte eine Gewichtszunahme von 20 % &uuml;ber OR Ratten bei wk 15 alt, wenn eine Norm Chow-Di&auml;t gef&uuml;ttert. Dieser Ph&auml;notyp wurde mit 50 % Rabatt im basalen extrazellul&auml;re Dopamin, eine Microdialysis-Sonde in den Nucleus Accumbens, eine Projektion-Seite von Dopamin mesolimbisches System gemessen, die in Essen Belohnung verwickelt hat. &Auml;hnliche Defekte wurden auch bei j&uuml;ngeren Tieren (4 wk alt) beobachtet. In Elektrophysiologie Studien elektrisch evozierte Dopamin-Release im Segment Vorbereitungen war bei OP Ratten deutlich abgeschw&auml;cht, nicht nur in den Nucleus Accumbens, sondern auch in zus&auml;tzliche terminal-Standorte der Dopamin-Neuronen wie der Accumbens Shell, dorsal Striatum und medialen pr&auml;frontalen Kortex, die darauf hindeutet, dass es m&ouml;glicherweise eine weit verbreitete Dysfunktion in Regulierungsmechanismen, die Dopamin-Freisetzung in diesem Adipositas-Modell. Au&szlig;erdem Dopamin Wertminderung bei OP Ratten zeigte sich bei der Geburt und verbundenen Ausdruck von mehreren Faktoren ab, die Regulierung von Dopamin-Synthese und Freisetzung: Dopamin-Rezeptor-2 Kurzform vesikul&auml;ren Monoamin-Transporter-2, Tyrosin-Hydroxylase und Dopamin-Transporter. Zusammengenommen empfehlen diese Ergebnisse eine abgeschw&auml;chten zentralen Dopamin-System verringert die hedonische Antwort zugeordnet, F&uuml;tterung und induzieren kompensatorische Hyperphagie, f&uuml;hrt zu Fettleibigkeit.

Beweis f&uuml;r defekte mesolimbisches Dopamin Exozytose bei Fettleibigkeit neigende Ratten.

L&#39;associazione tra l&#39;obesit&agrave; alimentare e sistemi mesolimbico che regolano gli aspetti edonistico di alimentazione &egrave; attualmente irrisolta. Nel presente studio, abbiamo esaminato le differenze di base e stimolato i livelli di dopamina centrale nell&#39;obesit&agrave;-inclini (OP) e obesit&agrave; resistenti ratti (OR). OP ratti sono stati hyperphagic e ha mostrato un aumento di peso del 20% su ratti OR a 15 a settimana di et&agrave;, quando alimentato una dieta standard chow. Questo fenotipo &egrave; stato associato con una riduzione del 50% del basale extracellulare dopamina, misurata da una sonda per Microdialisi nel nucleus accumbens, un sito di proiezione del sistema mesolimbico dopamina che &egrave; stato implicato in ricompensa di cibo. Difetti simili sono stati osservati anche in animali pi&ugrave; giovani (4 wk vecchi). Negli studi di elettrofisiologia, rilascio di dopamina elettricamente evocati in fetta preparati era notevolmente attenuato in ratti OP, non solo nel nucleus accumbens, ma anche in ulteriori siti terminali dei neuroni della dopamina come l&#39;accumbens shell, striato dorsale e corteccia prefrontale mediale, suggerendo che ci pu&ograve; essere una diffusa disfunzione nei meccanismi che regolano il rilascio di dopamina in questo modello di obesit&agrave;. Inoltre, deficit di dopamina nei ratti OP era evidente alla nascita e associato a cambiamenti nell&#39;espressione di diversi fattori che regolano la sintesi di dopamina e rilascio: trasportatore vescicolare di monoamine-2, tirosina idrossilasi, trasportatore della dopamina e della dopamina recettore-2 short-form. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che un sistema attenuato dopamina centrale ridurrebbe la risposta edonico associata con l&#39;allattamento e indurre iperfagia compensatoria, che conduce all&#39;obesit&agrave;.

Prove per esocitosi dopamina mesolimbico difettoso nei ratti inclini all&#39;obesit&agrave;.

&#x6442;&#x98DF;&#x306E;&#x5FEB;&#x697D;&#x306E;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x98DF;&#x4E8B;&#x6027;&#x80A5;&#x6E80;&#x3068;&#x4E2D;&#x8133;&#x8FBA;&#x7E01;&#x7CFB;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x672A;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3001;&#x80A5;&#x6E80;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#xFF08;OP&#xFF09;&#x3068;&#x80A5;&#x6E80;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#xFF08;OR&#xFF09;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x4E2D;&#x67A2;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x3002; OP&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x904E;&#x98DF;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x9031;15&#x301C;20&#xFF05;&#x91CD;&#x91CF;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x5229;&#x5F97;&#x3084;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;&#x98FC;&#x80B2;&#x6A19;&#x6E96;&#x56FA;&#x5F62;&#x98FC;&#x6599;&#x98DF;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;&#x5074;&#x5750;&#x6838;&#x306B;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30EA;&#x30B7;&#x30B9;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6;&#x3067;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x57FA;&#x5E95;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;50&#xFF05;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x98DF;&#x54C1;&#x306E;&#x5831;&#x916C;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E2D;&#x8133;&#x8FBA;&#x7E01;&#x7CFB;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6295;&#x5F71;&#x7528;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x82E5;&#x3044;&#x52D5;&#x7269;&#xFF08;4&#x9031;&#x9F62;&#xFF09;&#x306B;&#x307F;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x96FB;&#x6C17;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x200B;&#x200B;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x6A19;&#x672C;&#x3067;&#x96FB;&#x6C17;&#x7684;&#x306B;&#x8A98;&#x767A;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5074;&#x5750;&#x6838;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5074;&#x5750;&#x6838;&#x30B7;&#x30A7;&#x30EB;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3001;&#x80CC;&#x5074;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3068;&#x524D;&#x982D;&#x524D;&#x91CE;&#x5185;&#x5074;&#x90E8;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;OP&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5F31;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x306E;&#x80A5;&#x6E80;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;OP&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x51FA;&#x751F;&#x6642;&#x306B;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x30E2;&#x30CE;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;2&#x3001;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6C34;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;-2&#x306E;&#x77ED;&#x3044;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x80A5;&#x6E80;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x5F31;&#x6BD2;&#x4E2D;&#x67A2;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306F;&#x6442;&#x98DF;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30D8;&#x30C9;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x3001;&#x4EE3;&#x511F;&#x6027;&#x904E;&#x98DF;&#x75C7;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x80A5;&#x6E80;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6B20;&#x9665;&#x8133;&#x8FBA;&#x7E01;&#x7CFB;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;

&#xC2DD;&#xC774; &#xBE44;&#xB9CC; &#xBC0F; &#xBA39;&#xC774;&#xC758; &#xCF8C;&#xB77D; &#xCE21;&#xBA74; &#xC870;&#xC808; mesolimbic &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC04;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD604;&#xC7AC; &#xD574;&#xACB0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;.&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAE30;&#xC900;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xBC0F; &#xC911;&#xC559; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC218;&#xC900; &#xBE44;&#xB9CC; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; (OP)&#xC640; &#xBE44;&#xB9CC; &#xBC29;&#xC9C0; (OR) &#xC950;&#xC5D0; &#xC790;&#xADF9;. OP &#xC950; hyperphagic &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0;, &#xB098;&#xC774;, &#xC8FC; 15&#xC5D0;&#xC11C; 20% &#xCCB4;&#xC911; &#xC99D;&#xAC00; OR &#xC950;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; &#xC6B0; &#xD45C;&#xC900; &#xC2DD;&#xB2E8;&#xC744; &#xBA39; &#xC77C; &#xB54C;. &#xD575; accumbens, &#xC74C;&#xC2DD; &#xBCF4;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; mesolimbic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xC81D;&#xC158; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; microdialysis &#xD504;&#xB85C;&#xBE0C;&#xB85C; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C;&#xC774; &#xD615; &#xAE30;&#xC800; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC;&#xC5D0; 50% &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xACB0;&#xD568; &#xB610;&#xD55C; &#xC80A;&#xC740; &#xB3D9;&#xBB3C; (4 &#xC8FC; &#xC774;&#xC804;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xAE30; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xAE30; evoked &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xC2AC;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; &#xC900;&#xBE44;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; OP &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC1E0;, &#xD575; accumbens &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; accumbens &#xB4F1;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xAECD;&#xC9C8;, &#xC9C0;&#xAC00;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xAC70;&#xAE30; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xB0B4;&#xCE21; &#xC804; &#xB450; &#xC5FD; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC774; &#xBE44;&#xB9CC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xC870;&#xC808; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, OP &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC7A5;&#xC560; &#xCD9C;&#xC0DD; &#xC2DC; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xD569;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;: &#xAE30;&#xACF5;&#xC744; &#xBAA8;&#xB178; &#xC804;&#xC1A1;-2, &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase, &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC218;&#xC1A1; &#xBC0F; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-2 &#xC9E7;&#xC740; &#xD615;&#xC2DD;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC83; &#xAC10;&#xC1E0; &#xC911;&#xC559; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC218; &#xC720;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xCF8C;&#xB77D; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xB3C4; &#xBCF4;&#xC0C1; hyperphagia, &#xBE44;&#xB9CC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; mesolimbic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; exocytosis &#xBE44;&#xB9CC; &#xD558;&#xAE30; &#xC26C;&#xC6B4; &#xC950;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;.

La asociaci&#xF3;n entre la obesidad y la dieta mesol&#xED;mbicas sistemas que regulan los aspectos hed&#xF3;nicos de la alimentaci&#xF3;n se encuentra actualmente sin resolver. En el presente estudio, se examinaron las diferencias en la l&#xED;nea de base y estimulado los niveles centrales de la dopamina en la obesidad propenso (OP) y resistentes a la obesidad (O) ratas. Las ratas fueron hiperf&#xE1;gicos OP y mostr&#xF3; una ganancia de peso del 20% por encima o ratas en la semana 15 de edad, cuando se alimentaron con una dieta est&#xE1;ndar chow. Este fenotipo se asoci&#xF3; con una reducci&#xF3;n del 50% en la dopamina extracelular basal, medida por una sonda de microdi&#xE1;lisis en el n&#xFA;cleo accumbens, un sitio de proyecci&#xF3;n del sistema dopamin&#xE9;rgico mesol&#xED;mbico que ha sido implicada en la recompensa de los alimentos. Defectos similares se observaron tambi&#xE9;n en los animales m&#xE1;s j&#xF3;venes (4 semanas de edad). En los estudios de electrofisiolog&#xED;a, la liberaci&#xF3;n evocada el&#xE9;ctricamente de la dopamina en los preparativos trozo fue significativamente atenuada en ratas OP, no s&#xF3;lo en el n&#xFA;cleo accumbens, sino tambi&#xE9;n en los sitios de terminales adicionales de las neuronas de dopamina, como la c&#xE1;scara accumbens, el estriado dorsal, y la corteza prefrontal medial, lo que sugiere que hay puede ser una disfunci&#xF3;n generalizada en los mecanismos que regulan la liberaci&#xF3;n de dopamina en este modelo la obesidad. Por otra parte, el deterioro de la dopamina en ratas OP fue evidente en el nacimiento y se asocia con cambios en la expresi&#xF3;n de varios factores que regulan la s&#xED;ntesis de dopamina y la liberaci&#xF3;n de monoamina vesicular: transportador-2, la tirosina hidroxilasa, transportador de la dopamina y los receptores de dopamina-2 abreviado. En conjunto, estos resultados sugieren que un sistema atenuada dopamina central ser&#xED;a reducir la respuesta hed&#xF3;nica asociada con la alimentaci&#xF3;n e inducir compensatoria hiperfagia, conduce a la obesidad.

La evidencia de la exocitosis defectuoso mesol&#xED;mbico de la dopamina en zonas propensas a la obesidad ratas

&#x5927;&#x9EBB;&#x7D20;&#x3001; &#x6D3B;&#x6027;&#x6210;&#x5206;&#x7684;&#x5927;&#x9EBB;&#xFF0C;&#x523A;&#x6FC0;&#x98DF;&#x6B32;&#xFF0C;&#x548C;&#x5927;&#x9EBB;&#x53D7;&#x4F53;-1 &#xFF08;CB1-R) &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x6291;&#x5236;&#x98DF;&#x6B32;&#x5E76;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x51CF;&#x80A5;&#x3002;&#x6709;&#x5173;&#x5982;&#x4F55; CB1-R &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E2D;&#x592E; neurocircuitry&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x80FD;&#x91CF;&#x5E73;&#x8861;&#x7684;&#x9ED1;&#x76AE;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x77E5;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;

&#x5582;&#x517B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5927;&#x9EBB;&#x7D20;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x9ED1;&#x76AE;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x3002;

Cannabinoids, the active components of marijuana, stimulate appetite, and cannabinoid receptor-1 (CB1-R) antagonists suppress appetite and promote weight loss. Little is known about how CB1-R antagonists affect the central neurocircuitry, specifically the melanocortin system that regulates energy balance.

Feeding induced by cannabinoids is mediated independently of the melanocortin system.

Les cannabino&#xEF;des, les composants actifs de la marijuana, stimuler l&#x26;#39;app&#xE9;tit, et les antagonistes des r&#xE9;cepteurs cannabino&#xEF;des-1 (CB1-R) supprimer l&#x26;#39;app&#xE9;tit et favoriser la perte de poids. On sait peu de savoir comment CB1-R antagonistes affecter la centrale circuits neuronaux, plus sp&#xE9;cifiquement le syst&#xE8;me m&#xE9;lanocortine qui r&#xE9;gule l&#x26;#39;&#xE9;quilibre &#xE9;nerg&#xE9;tique.

Nourrir induite par les cannabino&#xEF;des est m&#xE9;di&#xE9;e Ind&#xE9;pendamment du syst&#xE8;me m&#xE9;lanocortine

Cannabinoide, die aktiven Bestandteile von Marihuana, stimulieren Appetit und Cannabinoid-Rezeptor-1 (CB1-R) Antagonisten unterdr&uuml;cken Appetit und Gewichtsverlust f&ouml;rdern. Zu den Auswirkungen CB1-R-Antagonisten die zentrale Neurocircuitry, speziell der Melanocortin-System, das die Energiebilanz reguliert ist wenig bekannt.

F&uuml;tterung, induziert durch Cannabinoide ist unabh&auml;ngig vom Melanocortin-System vermittelt.

I cannabinoidi, i componenti attivi della marijuana, stimolano l&#39;appetito, e dei cannabinoidi (CB1-R) di recettore-1 antagonisti sopprimono l&#39;appetito e favorire la perdita di peso. Poco &egrave; conosciuto circa come antagonisti CB1-R influenzano il neurocircuitry centrale, in particolare il sistema di melanocortina che regola l&#39;equilibrio energetico.

Alimentazione indotta da cannabinoidi &egrave; mediata indipendentemente dal sistema melanocortina.

&#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A1;&#x30CA;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x6210;&#x5206;&#x306F;&#x3001;&#x98DF;&#x6B32;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x3001;&#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;1&#xFF08;CB1-R&#xFF09;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x306F;&#x98DF;&#x6B32;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x6E1B;&#x91CF;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30C8;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;CB1-R&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x592E;neurocircuitry&#x3001;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x30E1;&#x30E9;&#x30CE;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30F3;&#x7CFB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6442;&#x98DF;&#x306F;&#x3001;&#x30E1;&#x30E9;&#x30CE;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x304B;&#x3089;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;

&#xC2DD;&#xC695;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; Cannabinoids, &#xB9C8;&#xB9AC;&#xD654;&#xB098;&#xC758; &#xD65C;&#xC131; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xBC0F; cannabinoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-1 (CB1-R) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xC2DD;&#xC695; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xCCB4;&#xC911; &#xAC10;&#xB7C9;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;. &#xC791;&#xC740; CB1 R &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xC911;&#xC559; neurocircuitry, &#xD2B9;&#xD788; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; melanocortin &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;.

Melanocortin &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC7AC; cannabinoids&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC218; &#xC720;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los cannabinoides, los componentes activos de la marihuana, estimulan el apetito, y los antagonistas de los receptores cannabinoides-1 (CB1-R) suprimir el apetito y la p&#xE9;rdida de peso. Poco se sabe acerca de c&#xF3;mo CB1-R antagonistas afectan a la neuro-central, espec&#xED;ficamente el sistema de la melanocortina que regula el equilibrio de energ&#xED;a.

La alimentaci&#xF3;n inducida por cannabinoides est&#xE1; mediado Independientemente del sistema de la melanocortina

Parkin &#x662F;&#x5C11;&#x5E74;&#x548C;&#x65E9;&#x53D1;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x81F4;&#x75C5;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x4F5C;&#x4E3A; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x8D77;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x5982;&#x4F55; Parkin &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E22;&#x5931;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x9ED1;&#x8D28;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x57FA;&#x7840;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x673A;&#x7406;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E; parkin/&#x5C0F;&#x9F20;&#x7814;&#x7A76;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7535;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5176;&#x751F;&#x7406;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;Parkin/&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x603B;&#x7684;&#x513F;&#x8336;&#x915A;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x548C;&#x91CF;&#x5B50;&#x5927;&#x5C0F;&#x6E38;&#x79BB;&#x55DC;&#x94EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6765;&#x81EA;&#x5E15;&#x91D1;/&#x5C0F;&#x9F20;&#x6025;&#x6027;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x5207;&#x7247;&#x4E2D;&#x7684;&#x8DCC;&#x5E45;&#x5728;&#x8BF1;&#x53D1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x5B89;&#x57F9;&#x5F55;&#x5236;&#x3002;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7B49;&#x591A;&#x523A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5F55;&#x97F3;&#x900F;&#x9732;&#x957F;&#x671F;&#x6291;&#x90C1;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;/&#x5C0F;&#x9F20;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x969C;&#x788D;&#x800C;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x662F;&#x6B63;&#x5E38; Schaeffer &#x9644;&#x5E26;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6D77;&#x9A6C;&#x4F53;&#x4E2D;&#x3002;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x662F;&#x6B63;&#x5E38; parkin/&#x7EB9;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Parkin &#x662F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x53D1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x548C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E2D;&#x8BF1;&#x53D1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x635F;&#x5BB3;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x9690;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x5171;&#x540C;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;

&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684; parkin/&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;

Parkin is the most common causative gene of juvenile and early-onset familial Parkinson's diseases and is thought to function as an E3 ubiquitin ligase in the ubiquitin-proteasome system. However, it remains unclear how loss of Parkin protein causes dopaminergic dysfunction and nigral neurodegeneration. To investigate the pathogenic mechanism underlying these mutations, we used parkin-/- mice to study its physiological function in the nigrostriatal circuit. Amperometric recordings showed decreases in evoked dopamine release in acute striatal slices of parkin-/- mice and reductions in the total catecholamine release and quantal size in dissociated chromaffin cells derived from parkin-/- mice. Intracellular recordings of striatal medium spiny neurons revealed impairments of long-term depression and long-term potentiation in parkin-/- mice, whereas long-term potentiation was normal in the Schaeffer collateral pathway of the hippocampus. Levels of dopamine receptors and dopamine transporters were normal in the parkin-/- striatum. These results indicate that Parkin is involved in the regulation of evoked dopamine release and striatal synaptic plasticity in the nigrostriatal pathway, and suggest that impairment in evoked dopamine release may represent a common pathophysiological change in recessive parkinsonism.

Impaired dopamine release and synaptic plasticity in the striatum of parkin-/- mice.

Parkin est le g&#xE8;ne le plus souvent en cause des juv&#xE9;niles et familiales &#xE0; d&#xE9;but pr&#xE9;coce des maladies de Parkinson et est pens&#xE9; pour fonctionner comme une ubiquitine ligase E3 dans le syst&#xE8;me ubiquitine-prot&#xE9;asome. Cependant, on ne sait pas comment la perte de la prot&#xE9;ine Parkin provoque un dysfonctionnement dopaminergique et de la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence nigral. Pour &#xE9;tudier le m&#xE9;canisme qui sous-tend ces mutations pathog&#xE8;nes, nous avons utilis&#xE9; parkin-/ - souris pour &#xE9;tudier sa fonction physiologique dans le circuit nigro. Enregistrements amp&#xE9;rom&#xE9;triques ont montr&#xE9; des diminutions dans la lib&#xE9;ration de dopamine &#xE9;voqu&#xE9;e dans aigu&#xEB;s tranches striatales de parkin-/ - souris et des r&#xE9;ductions dans la lib&#xE9;ration de cat&#xE9;cholamines et de la taille totale quantique dans les cellules chromaffines dissoci&#xE9;es provenant de parkin-/ - souris. Des enregistrements intracellulaires de neurones &#xE9;pineux moyens du striatum a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; des d&#xE9;ficiences de d&#xE9;pression &#xE0; long terme et potentialisation &#xE0; long terme dans le parkin-/ - souris, alors que potentialisation &#xE0; long terme &#xE9;tait normal dans la voie collat&#xE9;rale Schaeffer de l&#x26;#39;hippocampe. Les niveaux de r&#xE9;cepteurs de la dopamine et transporteurs de la dopamine &#xE9;taient normaux dans le parkin-/ - striatum. Ces r&#xE9;sultats indiquent que Parkin est impliqu&#xE9;e dans la r&#xE9;gulation de la lib&#xE9;ration de dopamine &#xE9;voqu&#xE9;e et la plasticit&#xE9; synaptique dans le striatum de la voie nigro-stri&#xE9;e, et sugg&#xE8;rent que la lib&#xE9;ration de dopamine d&#xE9;pr&#xE9;ciation &#xE9;voqu&#xE9;e peut repr&#xE9;senter un changement physiopathologique commun dans parkinsonisme r&#xE9;cessive.

La lib&#xE9;ration de dopamine avec facult&#xE9;s affaiblies et la plasticit&#xE9; synaptique dans le striatum de Parkin-/ - Souris

Parkin gilt ist das h&auml;ufigste urs&auml;chliche Gen juvenile und fr&uuml;h beginnende famili&auml;re Parkinson Erkrankungen und als ein E3-Ubiquitin-Ligase in das Ubiquitin-Proteasom-System funktionieren. Allerdings bleibt unklar, wie Verlust von Protein Parkin dopaminergen Dysfunktion und Nigral Neurodegeneration verursacht. Um den pathogenen Mechanismus zugrunde liegen diese Mutationen zu untersuchen, haben wir Parkin-/-M&auml;use verwendet, um seine physiologische Funktion in der Schaltung Nigrostriatal zu studieren. Amperometrisch Aufnahmen zeigten R&uuml;ckg&auml;nge in evozierte Dopamin-Freisetzung akuten Striatale Scheiben Parkin-/-M&auml;use und Erm&auml;&szlig;igungen in der gesamten Katecholamin-Version und quantal Gr&ouml;&szlig;e in getrennten chromaffin Zellen aus Parkin-/-M&auml;use. Intrazellul&auml;re Aufnahmen Striatale mittlere stachelige Neuronen ergab Wertminderungen auf langfristige Depression und langfristige Erm&ouml;glichung Parkin-/-M&auml;usen, w&auml;hrend langfristige Erm&ouml;glichung in der Schaeffer Sicherheiten Weg des Hippocampus normal war. Dopamin-Rezeptoren und Dopamin-Transporter waren normal im Parkin-/-Striatum. Diese Ergebnisse zeigen, dass Parkin ist beteiligt an der Regulierung des evozierten Dopamin-Freisetzung und Striatale synaptische Plastizit&auml;t in die Nigrostriatal Pathway, und schlagen vor, da&szlig; die Wertminderung in evozierte Dopamin-Version eine gemeinsame pathophysiologische Ver&auml;nderung rezessive Parkinsonismus darstellen kann.

Gest&ouml;rter Dopamin-Freisetzung und synaptische Plastizit&auml;t im Striatum Parkin-/-M&auml;use.

Parkin &egrave; il gene causativo pi&ugrave; comune delle malattie giovanile e precoce familiare di Parkinson ed &egrave; pensato per funzionare come una E3 ubiquitina ligasi del sistema ubiquitina-proteasoma. Tuttavia, rimane poco chiaro come perdita della proteina Parkin provoca neurodegenerazione disfunzione e nigral dopaminergico. Per studiare il meccanismo patogeno sottostante queste mutazioni, abbiamo usato parkin/topi per studiare la funzione fisiologica del circuito Sonografia. Amperometrico registrazioni hanno dimostrato diminuzioni nel rilascio di dopamina evocati in fette striatal acuta di parkin-/-mice e riduzione del rilascio di catecolamine totali e quantal dimensione nelle cellule cromaffini dissociate derivato da parkin-/-mice. Registrazioni intracellulari di media neuroni spinosi striatali rivelarono menomazioni della depressione a lungo termine e a lungo termine potenziamento in parkin-/-mice, considerando che il potenziamento a lungo termine era normale in via collaterale del Schaeffer dell&#39;ippocampo. Livelli di recettori della dopamina e i trasportatori della dopamina erano normali in parkin-/-striato. Questi risultati indicano che la Parkin &egrave; coinvolto nella regolazione della dopamina evocati rilascio e striatal plasticit&agrave; sinaptica nella via della Sonografia e suggeriscono che danno nel rilascio di dopamina evocati possa rappresentare un cambiamento fisiopatologico comune di parkinsonismo recessivo.

Alterato rilascio di dopamina e plasticit&agrave; sinaptica nello striato di parkin-/-mice.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x5E74;&#x3068;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x578B;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;E3&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x56DE;&#x8DEF;&#x5185;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;-/&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;-/&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x89E3;&#x96E2;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7DCF;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3068;&#x91CF;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B; -   - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x8A18;&#x9332;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3; -  /&#x6025;&#x6027;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3067;&#x8A98;&#x767A;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#x304C;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x30B7;&#x30A7;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x5074;&#x526F;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x6B63;&#x5E38;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x4E2D;&#x578B;&#x6709;&#x68D8;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x8A18;&#x9332;&#x306F;&#x3001;&#x9577;&#x671F;&#x4E0D;&#x6CC1;&#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;-/&#x3067;&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53; - &#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3; -  /&#x306B;&#x6B63;&#x5E38;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x304C;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8A98;&#x767A;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x8A98;&#x767A;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x52A3;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002;

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;-/&#x306E;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x969C;&#x5BB3;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;

Parkin &#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; &#xBC0F; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC00;&#xC871; Parkinson&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC6D0;&#xC778; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xBA70; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00;&#xB85C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD560; &#xC0DD;&#xAC01; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xADF8;&#xAC83; &#xB0A8;&#xC544; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; Parkin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; dopaminergic &#xBD80;&#xC804; &#xBC0F; nigral neurodegeneration &#xC6D0;&#xC778;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC;, nigrostriatal &#xD68C;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD6C; parkin/&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Amperometric &#xB179;&#xC74C; parkin/&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xC804;&#xCCB4; &#xCE74; &#xD14C; &#xCF5C; &#xC544;&#xBBFC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xCC9C;&#xC5F0;&#xB41C; &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC; parkin/&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; quantal &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; striatal &#xC2AC;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; evoked &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. Striatal &#xC911;&#xAC04; &#xAC00;&#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB179;&#xC74C; &#xC7A5;&#xAE30; potentiation&#xB294; &#xD574; &#xB9C8;&#xC758; &#xC250; &#xD37C; &#xBD80;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBC18;&#xBA74; &#xC7A5;&#xAE30; &#xBD88;&#xD669;&#xACFC; parkin/&#xC950;, &#xC7A5;&#xAE30; potentiation &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; &#xC218;&#xC900;&#xC758; parkin/&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1; &#xC774;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; Parkin nigrostriatal &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; evoked &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xD558; &#xACE0; striatal &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xC131;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xAC16;&#xB294; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7A5;&#xC560; &#xC5F4;&#xC131; parkinsonism &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; pathophysiological &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xBC0F; parkin/&#xC950;&#xAC00; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;.

Parkin es el gen causante m&#xE1;s com&#xFA;n de juveniles y familiares de inicio temprano de Parkinson enfermedades y se cree que funcionan como una ligasa de ubiquitina E3 en el sistema ubiquitina-proteasoma. Sin embargo, no queda claro c&#xF3;mo la p&#xE9;rdida de la prote&#xED;na Parkin causas de la disfunci&#xF3;n dopamin&#xE9;rgica y la neurodegeneraci&#xF3;n nigral. Para investigar el mecanismo patog&#xE9;nico que subyace a estas mutaciones, hemos utilizado parkin-/ - ratones para estudiar su funci&#xF3;n fisiol&#xF3;gica en el circuito nigroestriatal. Grabaciones amperom&#xE9;tricos mostraron una disminuci&#xF3;n en la liberaci&#xF3;n de dopamina en evocada agudas rodajas estriatal de Parkin-/ - ratones y las reducciones en la liberaci&#xF3;n de catecolaminas total y el tama&#xF1;o cu&#xE1;ntico en disociadas las c&#xE9;lulas cromafines derivadas de Parkin-/ - ratones. Registros intracelulares de las neuronas del cuerpo estriado medianas espinosas revel&#xF3; alteraciones a largo plazo de la depresi&#xF3;n y la potenciaci&#xF3;n a largo plazo en el parkin-/ - ratones, mientras que la potenciaci&#xF3;n a largo plazo era normal en la v&#xED;a colateral Schaeffer del hipocampo. Los niveles de receptores de dopamina y transportadores de dopamina eran normales en el parkin-/ - estriado. Estos resultados indican que Parkin est&#xE1; involucrado en la regulaci&#xF3;n de la liberaci&#xF3;n de dopamina estriatal evocado y la plasticidad sin&#xE1;ptica en la v&#xED;a nigroestriatal, y sugieren que el deterioro en la liberaci&#xF3;n de dopamina evocado puede representar un cambio fisiopatol&#xF3;gico com&#xFA;n en el parkinsonismo recesivo.

Deterioro de la liberaci&#xF3;n de dopamina y la plasticidad sin&#xE1;ptica en el estriado de Parkin-/ - ratones

&#x5BCC;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LRRK2) &#x4E3B;&#x8981;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x662F;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x5E38;&#x89C1;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;R1441 &#x6B8B;&#x7559;&#x5728;&#x53D1;&#x75C5;&#x4E2D;&#x5F3A;&#x8C03;&#x7684;&#x4E09;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x81F4;&#x75C5;&#x673A;&#x7406;&#x57FA;&#x7840; LRRK2 &#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210; knockin (KI) &#x9F20;&#x6807;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x8C03;&#x63A7;&#x5143;&#x4EF6;&#x8868;&#x793A; R1441C &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x3002;&#x5408;&#x5B50; R1441C KI &#x5C0F;&#x9F20;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E25;&#x91CD;&#x6B63;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (DA) &#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x6216;&#x6539;&#x5EFA;&#x4E2D;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7684;&#x7A33;&#x6001;&#x6C34;&#x5E73;&#x5411;&#x4E0A;&#x5C55;&#x793A;&#x5230; 2 &#x5C81;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6DC7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x51CF;&#x5C11;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA; (AMPH)-&#x5728;&#x55DC;&#x94EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x513F;&#x8336;&#x915A;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;R1441C &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x4E5F;&#x4F1A;&#x635F;&#x5BB3;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; D2 &#x53D7;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684; KI &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x51CF;&#x5C11;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684; D2 &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#xFF0C;quinpirole &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x53D1;&#x5C04;&#x7684; R1441C KI &#x5C0F;&#x9F20;&#x653E;&#x6620;&#x4E2D;&#x7684;&#x9ED1;&#x8D28;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6291;&#x5236;&#x8BF1;&#x5BFC; quinpirole&#x3001; &#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x3001; &#x6216; AMPH &#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x964D;&#x4F4E;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; R1441C &#x7A81;&#x53D8;&#x7684; LRRK2 &#x635F;&#x5BB3;&#x523A;&#x6FC0;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#x548C; D2 &#x53D7;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4EE3;&#x8868;&#x524D; PD &#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x53D8;&#x6027;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x524D;&#x4F53;&#x3002;

R1441C &#x7A81;&#x53D8;&#x7684; LRRK2 &#x635F;&#x5BB3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x9012;&#x8D28;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Dominantly inherited mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are a common genetic cause of Parkinson's disease (PD). The importance of the R1441 residue in the pathogenesis is highlighted by the identification of three distinct missense mutations. To investigate the pathogenic mechanism underlying LRRK2 dysfunction, we generated a knockin (KI) mouse in which the R1441C mutation is expressed under the control of the endogenous regulatory elements. Homozygous R1441C KI mice appear grossly normal and exhibit no dopaminergic (DA) neurodegeneration or alterations in steady-state levels of striatal dopamine up to 2 years of age. However, these KI mice show reductions in amphetamine (AMPH)-induced locomotor activity and stimulated catecholamine release in cultured chromaffin cells. The introduction of the R1441C mutation also impairs dopamine D2 receptor function, as suggested by decreased responses of KI mice in locomotor activity to the inhibitory effect of a D2 receptor agonist, quinpirole. Furthermore, the firing of nigral neurons in R1441C KI mice show reduced sensitivity to suppression induced by quinpirole, dopamine, or AMPH. Together, our data suggest that the R1441C mutation in LRRK2 impairs stimulated dopamine neurotransmission and D2 receptor function, which may represent pathogenic precursors preceding dopaminergic degeneration in PD brains.

R1441C mutation in LRRK2 impairs dopaminergic neurotransmission in mice.

Mutations transmission autosomique dominante, dans kinase leucine-rich repeat 2 (LRRK2) sont une cause g&#xE9;n&#xE9;tique commune de la maladie de Parkinson (PD). L&#x26;#39;importance du r&#xE9;sidu R1441 dans la pathogen&#xE8;se est mis en &#xE9;vidence par l&#x26;#39;identification des trois mutations faux-sens distincts. Pour &#xE9;tudier le m&#xE9;canisme qui sous-tend pathog&#xE8;ne LRRK2 dysfonctionnement, nous avons g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; une knockin (KI) de la souris dans lesquelles la mutation R1441C est exprim&#xE9;e sous le contr&#xF4;le des &#xE9;l&#xE9;ments endog&#xE8;nes de r&#xE9;gulation. Homozygotes R1441C souris KI apparaissent grossi&#xE8;rement normale et ne pr&#xE9;sentent aucune dopaminergique (DA) ou des alt&#xE9;rations dans la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence l&#x26;#39;&#xE9;tat d&#x26;#39;&#xE9;quilibre les niveaux de dopamine striatale jusqu&#x26;#39;&#xE0; 2 ans. Cependant, ces souris KI montrent des r&#xE9;ductions de l&#x26;#39;amph&#xE9;tamine (AMPH) induite par l&#x26;#39;activit&#xE9; locomotrice et stimul&#xE9; la lib&#xE9;ration de cat&#xE9;cholamines dans les cellules chromaffines cultiv&#xE9;es. L&#x26;#39;introduction de la mutation R1441C alt&#xE8;re aussi la dopamine fonction du r&#xE9;cepteur D2, tel que sugg&#xE9;r&#xE9; par les r&#xE9;ponses ont diminu&#xE9; de souris KI dans l&#x26;#39;activit&#xE9; locomotrice &#xE0; l&#x26;#39;effet inhibiteur d&#x26;#39;un agoniste du r&#xE9;cepteur D2, quinpirole. En outre, l&#x26;#39;activit&#xE9; des neurones dans la substance noire chez la souris KI R1441C montrent une sensibilit&#xE9; r&#xE9;duite &#xE0; la suppression induite par quinpirole, la dopamine ou AMPH. Ensemble, nos donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que la mutation R1441C dans LRRK2 alt&#xE8;re stimul&#xE9; neurotransmission de la dopamine et la fonction du r&#xE9;cepteur D2, ce qui peut repr&#xE9;senter des pr&#xE9;curseurs pathog&#xE8;nes pr&#xE9;c&#xE9;dant la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence dopaminergique dans le cerveau PD.

Mutation R1441C dans LRRK2 Impairs neurotransmission dopaminergique chez la souris

Dominant vererbte Mutationen im Leucin-reiche wiederholen Kinase 2 (LRRK2) sind eine gemeinsame genetische Ursache der Parkinson-Krankheit (PD). Die Bedeutung des R1441 R&uuml;ckstands in der Pathogenese wird durch die Identifizierung von drei unterschiedlichen Missense-Mutationen hervorgehoben. Um die pathogenen Mechanismus zugrunde liegenden LRRK2 Dysfunktion zu untersuchen, haben wir eine knockin (KI)-Maus, in der die R1441C-Mutation unter der Kontrolle der endogenen regulatorische Elemente ausgedr&uuml;ckt wird, generiert. Homozygote R1441C KI M&auml;use erscheinen grob normal und zeigen keine (DA) dopaminergen Neurodegeneration oder Ver&auml;nderungen im station&auml;ren Ebenen der Striatale Dopamin bis 2 Jahre alt. Diese KI-M&auml;use zeigen jedoch K&uuml;rzungen in Amphetamin (Ladeeffekt)-induzierte lokomotorische Aktivit&auml;t und stimulierte Katecholamin im kultivierten chromaffin Zellen freigeben. Die Einf&uuml;hrung der R1441C-Mutation beeintr&auml;chtigt auch Dopamin D2-Rezeptor-Funktion, wie es verringerte Reaktionen KI M&auml;use lokomotorische T&auml;tigkeit der hemmenden Wirkung des ein D2-Rezeptor-Agonist, Quinpirol. Dar&uuml;ber hinaus reduziert die Entlassung des Nigral Neuronen im R1441C KI M&auml;use Karte Empfindlichkeit zur Unterdr&uuml;ckung von Quinpirol, Dopamin oder Ladeeffekt induziert. Zusammen, unsere Daten deuten darauf hin, dass die R1441C-Mutation im LRRK2 beeintr&auml;chtigt die stimulierte Dopamin Neurotransmission und D2-Rezeptor-Funktion, die Pathogene Vorstufen vor Degeneration der dopaminergen in PD Gehirne darstellen kann.

R1441C-Mutation im LRRK2 beeintr&auml;chtigt die dopaminergen Neurotransmission in den M&auml;usen.

Le mutazioni dominante ricchi di leucina ripetizione chinasi 2 (LRRK2) sono una comune causa genetica della malattia di Parkinson (MdP). L&#39;importanza del residuo R1441 nella patogenesi &egrave; evidenziata dall&#39;identificazione di tre distinte mutazioni missenso. Per indagare la disfunzione LRRK2 sottostante meccanismo patogeno, abbiamo generato un knockin mouse (KI) in cui &egrave; espressa la mutazione R1441C sotto il controllo degli elementi regolatori endogeni. Omozigoti R1441C KI topi appaiono grossolanamente normali ed non esibiscono nessun neurodegenerazione dopaminergico (DA) o alterazioni nei livelli di steady-state di dopamina striatal fino a 2 anni di et&agrave;. Tuttavia, questi topi KI mostrano una riduzione di anfetamine (AMPH)-indotta attivit&agrave; locomotorie e stimolato catecolamina release in celle cromaffini. L&#39;introduzione della mutazione R1441C altera anche dopamina funzione del recettore D2, come suggerito dalla diminuzione risposte di topi KI nell&#39;attivit&agrave; dell&#39;apparato locomotore per l&#39;effetto inibitorio di un agonista del recettore D2, quinpirole. Inoltre, l&#39;infornamento dei neuroni nigral nello show di topi R1441C KI ridotta sensibilit&agrave; alla soppressione, indotta da quinpirole, dopamina o AMPH. Insieme, i nostri dati suggeriscono che la mutazione LRRK2 R1441C altera dei neurotrasmettitori dopamina stimolata e funzione del recettore D2, che possa rappresentare patogeni precursori precedente degenerazione dopaminergica nel cervello del PD.

Mutazione LRRK2 R1441C altera dopaminergico neurotrasmissione nei topi.

&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;2&#xFF08;LRRK2&#xFF09;&#x306E;&#x512A;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;R1441&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x306F;3&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x3067;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LRRK2&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;R1441C&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30A8;&#x30EC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;KI&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;R1441C KI&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x8089;&#x773C;&#x7684;&#x306B;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6700;&#x5927;2&#x6B73;&#x306B;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x5B9A;&#x5E38;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;DA&#xFF09;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3084;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3055;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;KI&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#xFF08;AMPH&#xFF09;&#x8A98;&#x767A;&#x904B;&#x52D5;&#x6D3B;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x57F9;&#x990A;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x523A;&#x6FC0;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; D2&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;quinpirole&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x81EA;&#x767A;&#x904B;&#x52D5;&#x306E;KI&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x305F;R1441C&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;D2&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;R1441C KI&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x767A;&#x706B;&#x306F;quinpirole&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;AMPH&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x611F;&#x5EA6;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;PD&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x5148;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3001;LRRK2&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x306E;R1441C&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;D2&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

LRRK2&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;R1441C&#x5909;&#x7570;

&#xC2E0;&#xC774; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 2 (LRRK2) &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCD1; &#xC778; R1441 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131; 3 &#xAC00;&#xC9C0; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xAE30;&#xBCF8; LRRK2 &#xBD80;&#xC804; &#xC870;&#xC0AC; knockin (&#xAE30;) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; R1441C &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD; &#xADDC;&#xC81C; &#xC694;&#xC18C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD45C;&#xD604; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Homozygous R1441C &#xAE30; &#xC950; &#xC870;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC815;&#xC0C1; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418; &#xACE0; &#xCD5C;&#xB300; 2 &#xC138; &#xBBF8;&#xB9CC;&#xC758; dopaminergic (DA) neurodegeneration &#xB610;&#xB294; &#xBCC0;&#xACBD; striatal &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC548;&#xC815; &#xB41C; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC2DC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAE30; &#xC950; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; (AMPH)&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C; &#xD45C;&#xC2DC;-&#xC720;&#xB3C4; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C; &#xCE74; &#xD14C; &#xCF5C; &#xC544;&#xBBFC; &#xACBD;&#xC791;&#xB41C; &#xD55C; &#xD06C;&#xB86C; &#xCE5C;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD9C;&#xC2DC;. R1441C &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC18C;&#xAC1C; &#xB610;&#xD55C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xAE38; &#xD56D;&#xC744; D2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC81C;, quinpirole&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC548; &#xB41C; D2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1;. &#xB610;&#xD55C;, R1441C &#xAE30; &#xC950; &#xC1FC;&#xC5D0;&#xC11C; nigral &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xBC1C;&#xC0AC; &#xAC10;&#xB3C4; quinpirole, &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC;, &#xB610;&#xB294; AMPH&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; LRRK2 R1441C &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC190;&#xC0C1; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; neurotransmission &#xBC0F; D2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC804;&#xC870; PD &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; dopaminergic &#xBCC0;&#xC131; &#xC55E;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Lrrk2&#xC758; R1441C &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; dopaminergic neurotransmission &#xC190;&#xC0C1;.

Mutaciones de herencia dominante en repeat kinase 2 rica en leucina (LRRK2) son una causa gen&#xE9;tica com&#xFA;n de la enfermedad de Parkinson (EP). La importancia del residuo R1441 en la patog&#xE9;nesis se destaca por la identificaci&#xF3;n de tres mutaciones distintas. Para investigar el mecanismo patog&#xE9;nico que subyace a la disfunci&#xF3;n LRRK2, hemos generado un knockin (KI) del rat&#xF3;n en el que se expresa la mutaci&#xF3;n R1441C bajo el control de los elementos reguladores end&#xF3;genos. Homocigotos R1441C KI ratones parecen sumamente normal y no presentan dopamin&#xE9;rgico (DA) neurodegeneraci&#xF3;n o alteraciones en el estado estacionario de los niveles de dopamina en el estriado de hasta 2 a&#xF1;os de edad. Sin embargo, estos ratones KI muestran reducciones en la anfetamina (ANF) inducida por la actividad locomotora y la liberaci&#xF3;n de catecolaminas estimulada en cultivos de c&#xE9;lulas cromafines. La introducci&#xF3;n de la mutaci&#xF3;n R1441C tambi&#xE9;n se deteriora la funci&#xF3;n del receptor de dopamina D2, seg&#xFA;n lo sugerido por la disminuci&#xF3;n de las respuestas de los ratones de KI en la actividad locomotora en el efecto inhibidor de un agonista del receptor D2, quinpirol. Adem&#xE1;s, la descarga de las neuronas en la sustancia nigra R1441C ratones KI muestran una sensibilidad reducida a la supresi&#xF3;n inducida por quinpirol, la dopamina o la ANF. En conjunto, nuestros datos sugieren que la mutaci&#xF3;n en el LRRK2 R1441C perjudica estimulado la neurotransmisi&#xF3;n de dopamina y de la funci&#xF3;n del receptor D2, que podr&#xED;an ser precursores de pat&#xF3;genos que preceden la degeneraci&#xF3;n dopamin&#xE9;rgica en el cerebro de la EP.

La mutaci&#xF3;n en el LRRK2 R1441C altera la neurotransmisi&#xF3;n dopamin&#xE9;rgica en ratones

&#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50; (BDNF) &#x548C;&#x5176;&#x53D7;&#x4F53; TrkB&#xFF0C;&#x53D1;&#x6325;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x91C7;&#x98DF;&#x91CF;&#x8C03;&#x8282;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E2D;&#x592E;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x636E;&#x5176; anorexigenic &#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7535;&#x8DEF;&#x4ECD;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x8868;&#x660E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0B;&#x4E18;&#x8111;&#x8179;&#x5185;&#x4FA7;&#x6838; &#xFF08;VMH&#xFF09; &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x5EFA;&#x7ACB; BDNF &#x67AF;&#x7AED;&#x5BFC;&#x81F4; hyperphagic &#x884C;&#x4E3A;&#x4E0E;&#x80A5;&#x80D6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BBE;&#x6CD5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x5176;&#x76D1;&#x7BA1;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x6D89;&#x53CA;&#x6BC1;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5305;&#x62EC;&#x53EF;&#x53E3;&#x7684;&#x98DF;&#x54C1;&#x7684;&#x6D88;&#x8D39;&#x52A8;&#x673A;&#x548C;&#x5956;&#x52B1;&#x5BFB;&#x6C42;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE; BDNF &#x548C; TrkB mRNA &#x5728;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8179;&#x4FA7;&#x88AB;&#x76D6;&#x533A; &#xFF08;VTA&#xFF09; &#x53D7;&#x5230;&#x6D88;&#x8D39;&#x9002;&#x53E3;&#x3001; &#x9AD8;&#x8102;&#x80AA;&#x98DF;&#x7269; (h f F&#xFF09;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x4E2D;&#x8111;&#x5207;&#x7247;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x67AF;&#x7AED;&#x7684;&#x4E2D;&#x592E; BDNF, &#x5B89;&#x57F9;&#x5F55;&#x5236;&#x53D1;&#x73B0;&#x8BF1;&#x53D1;&#x91CA;&#x653E;&#x6838;&#x4F0F; (NAc) &#x58F3;&#x548C;&#x80CC;&#x4FA7;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x542B;&#x91CF;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6B63;&#x5E38;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; NAc &#x6838;&#x5FC3;&#x660E;&#x663E;&#x51FA;&#x73B0;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8FD8;&#x5C55;&#x51FA; h f F &#x6D88;&#x8D39;&#x6025;&#x5267;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x52A0;&#x5267;&#x4E86;&#x65F6;&#x5BF9; h f F &#x7684;&#x8BBF;&#x95EE;&#x53D7;&#x5230;&#x9650;&#x5236;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x589E;&#x5F3A; D(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x7BA1;&#x7406;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#x7684; h f F 4 h &#x98DF;&#x7269;&#x6444;&#x5165;&#x91CF;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E2D;&#x5176;&#x6444;&#x5165;&#x7684;&#x56DE;&#x5E94;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x5220;&#x9664;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x6444;&#x5165;&#x91CF;&#x6807;&#x51C6;&#x5468;&#x6881;&#x6DD1;&#x6021;&#x8BAE;&#x5458;&#xFF0C;VMH Bdnf &#x4E0E; BDNF &#x8017;&#x5C3D; VTA &#x4E2D;&#x7684;&#x5F15;&#x8D77;&#x4E86; h f F &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x4F53;&#x91CD; h f F &#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x548C;&#x6807;&#x51C6;&#x5468;&#x6881;&#x6DD1;&#x6021;&#x8BAE;&#x5458;&#x7684;&#x8FC7;&#x591A;&#x6444;&#x5165;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5BF9;&#x996E;&#x98DF;&#x884C;&#x4E3A; BDNF &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x886C;&#x5E95;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x5F71;&#x54CD;&#x4EAB;&#x4E50;&#x5582;&#x517B;&#x901A;&#x8FC7;&#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x6BC1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;

&#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x8C03;&#x8282;&#x4EAB;&#x4E50;&#x5582;&#x9972;&#x6BC1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E0A;&#x7684;&#x4EE3;&#x7406;&#x3002;

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its receptor, TrkB, play prominent roles in food intake regulation through central mechanisms. However, the neural circuits underlying their anorexigenic effects remain largely unknown. We showed previously that selective BDNF depletion in the ventromedial hypothalamus (VMH) of mice resulted in hyperphagic behavior and obesity. Here, we sought to ascertain whether its regulatory effects involved the mesolimbic dopamine system, which mediates motivated and reward-seeking behaviors including consumption of palatable food. We found that expression of BDNF and TrkB mRNA in the ventral tegmental area (VTA) of wild-type mice was influenced by consumption of palatable, high-fat food (HFF). Moreover, amperometric recordings in brain slices of mice depleted of central BDNF uncovered marked deficits in evoked release of dopamine in the nucleus accumbens (NAc) shell and dorsal striatum but normal secretion in the NAc core. Mutant mice also exhibited dramatic increases in HFF consumption, which were exacerbated when access to HFF was restricted. However, mutants displayed enhanced responses to D(1) receptor agonist administration, which normalized their intake of HFF in a 4 h food intake test. Finally, in contrast to deletion of Bdnf in the VMH of mice, which resulted in increased intake of standard chow, BDNF depletion in the VTA elicited excessive intake of HFF but not of standard chow and increased body weights under HFF conditions. Our findings indicate that the effects of BDNF on eating behavior are neural substrate-dependent and that BDNF influences hedonic feeding via positive modulation of the mesolimbic dopamine system.

Brain-derived neurotrophic factor regulates hedonic feeding by acting on the mesolimbic dopamine system.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) et son r&#xE9;cepteur, TrkB, jouent un r&#xF4;le de premier plan en mati&#xE8;re de r&#xE9;glementation prise alimentaire gr&#xE2;ce &#xE0; des m&#xE9;canismes centraux. Cependant, les circuits neuronaux qui sous-tendent leurs effets anorexig&#xE8;nes restent encore largement inconnus. Nous avons montr&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment que l&#x26;#39;appauvrissement de BDNF s&#xE9;lectif dans l&#x26;#39;hypothalamus ventrom&#xE9;dian (VMH) de souris conduit &#xE0; un comportement hyperphagique et l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9;. Ici, nous avons cherch&#xE9; &#xE0; d&#xE9;terminer si ses effets r&#xE9;gulateurs impliqu&#xE9;s du syst&#xE8;me dopaminergique m&#xE9;solimbique, qui assure la m&#xE9;diation motiv&#xE9;s et r&#xE9;compense les comportements de recherche, y compris la consommation d&#x26;#39;aliments agr&#xE9;ables au go&#xFB;t. Nous avons constat&#xE9; que l&#x26;#39;expression du BDNF et l&#x26;#39;ARNm TrkB dans l&#x26;#39;aire tegmentale ventrale (VTA) de souris de type sauvage a &#xE9;t&#xE9; influenc&#xE9; par la consommation de go&#xFB;t agr&#xE9;able, riche en mati&#xE8;res grasses des aliments (HFF). En outre, les enregistrements amp&#xE9;rom&#xE9;triques dans des tranches de cerveau de souris &#xE9;puis&#xE9;s du centre de BDNF non couvert marqu&#xE9;e des d&#xE9;ficits dans le communiqu&#xE9; &#xE9;voqu&#xE9; de la dopamine dans le noyau accumbens (NAc) shell et le striatum dorsal, mais la s&#xE9;cr&#xE9;tion normale dans le noyau NAc. Les souris mutantes a &#xE9;galement pr&#xE9;sent&#xE9; des augmentations dramatiques de la consommation HFF, qui ont &#xE9;t&#xE9; exacerb&#xE9;s lorsque l&#x26;#39;acc&#xE8;s &#xE0; la HFF a &#xE9;t&#xE9; restreint. Cependant, les mutants affich&#xE9; r&#xE9;ponses am&#xE9;lior&#xE9;es &#xE0; D (1) administration de l&#x26;#39;agoniste du r&#xE9;cepteur, qui a normalis&#xE9; leur consommation de HFF dans un test de 4 h la prise alimentaire. Enfin, contrairement &#xE0; la suppression du BDNF dans le VMH de souris, ce qui a entra&#xEE;n&#xE9; une consommation accrue de la norme chow, l&#x26;#39;appauvrissement de BDNF dans l&#x26;#39;aire tegmentale ventrale suscit&#xE9; une consommation excessive de HFF, mais pas de la norme chow et le poids corporel dans des conditions accrues HFF. Nos r&#xE9;sultats indiquent que les effets du BDNF sur les neurones du comportement alimentaire sont substrat-d&#xE9;pendante et que le BDNF influence alimentation h&#xE9;donique par la modulation positive du syst&#xE8;me dopaminergique m&#xE9;solimbique.

Brain-derived neurotrophic factor r&#xE9;gule l&#x26;#39;h&#xE9;donique en agissant sur le syst&#xE8;me dopaminergique m&#xE9;solimbique

Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) und seinen Rezeptor, TrkB, spielen prominente Rollen in Aufnahme-Food-Verordnung durch zentrale Mechanismen. Die neuronale Schaltkreise, die zugrunde liegenden ihre Anorexigenic Effekte bleiben jedoch weitgehend unbekannt. Wir haben zuvor gezeigt, dass selektive BDNF Ersch&ouml;pfung im ventromedialen Hypothalamus (VMH) M&auml;use Hyperphagic Verhalten und Adipositas gef&uuml;hrt. Hier, wollten wir pr&uuml;fen, ob die rechtlichen Auswirkungen das mesolimbisches Dopamin-System, beteiligt, das motivierte und Belohnung heischendes Verhalten inkl. Verbrauch von schmackhaft Essen vermittelt. Wir fanden diesen Ausdruck BDNF und TrkB mRNA in der ventralen Haubengebiet (VTA) von Wildtyp M&auml;usen wurde beeinflusst durch den Konsum von schmackhaft, fettreiche Kost (HFF). Au&szlig;erdem deckte amperometrisch Aufnahmen im Gehirn, die Scheiben von M&auml;usen der zentralen BDNF ersch&ouml;pft deutliche Defizite im evozierte Freisetzung von Dopamin im Nucleus Accumbens (NAc) Shell und dorsal Striatum, sondern normale Sekretion in der NAc-Kern. Mutant M&auml;use zeigte auch dramatische Steigerung der Verbrauch der HFF die versch&auml;rft wurden, als Zugang zum HFF beschr&auml;nkt war. Jedoch erweitert Mutanten, die angezeigt Antworten zu D(1)-Rezeptor-Agonist-Administration, die ihre Aufnahme von HFF in einem 4H Essen Aufnahme Test normalisiert. Schlie&szlig;lich l&ouml;ste BDNF Ersch&ouml;pfung in der VTA im Gegensatz zur Streichung von Bdnf in der VMH von M&auml;usen, die erh&ouml;hte Zufuhr von Norm Chow f&uuml;hrten, &uuml;berm&auml;&szlig;ige Aufnahme von HFF, aber nicht der Norm Chow und erh&ouml;hte K&ouml;rper Gewichte unter Bedingungen von HFF. Unsere Befunde zeigen, dass die Auswirkungen der BDNF auf Essen Verhalten neuronales Substrat abh&auml;ngig sind und dass BDNF beeinflusst hedonische F&uuml;tterung &uuml;ber positive Modulation des mesolimbisches Dopamin.

Brain-derived Neurotrophic Factor regelt hedonische F&uuml;tterung durch Einwirkung auf das mesolimbisches Dopamin-System.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e il suo recettore, TrkB, svolgono un ruolo prominente nel regolamento di assunzione di cibo attraverso meccanismi centrali. Tuttavia, i circuiti neurali sottostanti i loro effetti anorexigenic rimangono in gran parte sconosciuti. Abbiamo dimostrato in precedenza che la deplezione selettiva di BDNF nell&#39;ipotalamo nell&AElig;ipotalamo (VMH) di topi ha portato nell&#39;obesit&agrave; e hyperphagic comportamento. Qui, abbiamo cercato di verificare se gli effetti normativi coinvolto il sistema mesolimbico dopamina, che media motivati e cerca di premiare comportamenti compreso il consumo di cibo appetitoso. Abbiamo trovato quell&#39;espressione di BDNF e TrkB mRNA in area tegmentale ventrale (VTA) di topi wild-type &egrave; stata influenzata dal consumo di cibo appetibile, ad alto contenuto di grassi (HFF). Inoltre, registrazioni amperometrico nel cervello fette di topi impoverite di BDNF centrale scoperto deficit marcato evocati rilascio di dopamina nel nucleo accumbens (NAc) shell e striato dorsale ma normale secrezione nel nucleo del NAc. Topi mutanti esposto anche aumenti drammatici nel consumo HFF, che erano aggravati quando accesso a HFF era ristretto. Tuttavia, mutanti visualizzati enhanced risposte all&#39;amministrazione di agonista del recettore d (1), che normalizzato loro assunzione della HFF in un test di assunzione alimentare 4 h. Infine, in contrasto con l&#39;eliminazione di Bdnf in VMH di topi, che ha portato maggiore assunzione di chow standard, deplezione di BDNF nel VTA ha suscitato un&#39;assunzione eccessiva di HFF ma non di chow standard e maggiore corpo pesi in condizioni HFF. I nostri risultati indicano che gli effetti di BDNF sul cibo comportamento sono dipendente dal substrato neurale e che BDNF influenza edonico alimentazione tramite modulazione positiva del sistema mesolimbico dopamina.

Brain-derived neurotrophic factor regola edonico alimentazione agendo sul sistema mesolimbico di dopamina.

&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;BDNF&#xFF09;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;TrkB&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x592E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6442;&#x98DF;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6442;&#x98DF;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8996;&#x5E8A;&#x4E0B;&#x90E8;&#x8179;&#x5185;&#x5074;&#x6838;&#xFF08;VMH&#xFF09;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;BDNF&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x304C;&#x904E;&#x98DF;&#x884C;&#x52D5;&#x3068;&#x80A5;&#x6E80;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x304A;&#x3044;&#x3057;&#x3044;&#x98DF;&#x3079;&#x7269;&#x306E;&#x6442;&#x53D6;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x52D5;&#x6A5F;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x5831;&#x916C;&#x3092;&#x6C42;&#x3081;&#x308B;&#x4E2D;&#x8133;&#x8FBA;&#x7E01;&#x7CFB;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x3001;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x304C;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8179;&#x5074;&#x88AB;&#x84CB;&#x91CE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;BDNF&#x3068;TrkB&#x306E;mRNA&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#xFF08;VTA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x53E3;&#x5F53;&#x305F;&#x308A;&#x306E;&#x826F;&#x3044;&#x3001;&#x9AD8;&#x8102;&#x80AA;&#x98DF;&#xFF08;HFF&#xFF09;&#x306E;&#x6D88;&#x8CBB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4E2D;&#x592E;&#x306E;BDNF&#x304C;&#x67AF;&#x6E07;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x9332;&#x97F3;&#x306F;&#x5074;&#x5750;&#x6838;&#xFF08;NAC&#xFF09;&#x30B7;&#x30A7;&#x30EB;&#x3068;NAC&#x30B3;&#x30A2;&#x306E;&#x80CC;&#x5074;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x304C;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x5206;&#x6CCC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x8A98;&#x767A;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;HFF&#x3078;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x304C;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x60AA;&#x5316;&#x3057;&#x305F;HFF&#x306E;&#x6D88;&#x8CBB;&#x306E;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;4&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6442;&#x98DF;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;HFF&#x306E;&#x6442;&#x53D6;&#x91CF;&#x3092;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;D&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x6295;&#x200B;&#x200B;&#x4E0E;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;VTA&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6A19;&#x6E96;&#x990C;&#x306E;&#x6442;&#x53D6;&#x91CF;&#x3001;BDNF&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;VMH&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;BDNF&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;HFF&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x6442;&#x53D6;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x6A19;&#x6E96;&#x306E;&#x713C;&#x304D;&#x305D;&#x3070;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x4F53;&#x91CD;&#x306E;HFF&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x98DF;&#x884C;&#x52D5;&#x4E0A;&#x306E;BDNF&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x306E;BDNF&#x304C;&#x8133;&#x8FBA;&#x7E01;&#x7CFB;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6B63;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30D8;&#x30C9;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x6442;&#x98DF;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x8133;&#x8FBA;&#x7E01;&#x7CFB;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30D8;&#x30C9;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x990C;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; (BDNF) &#xBC0F; &#xADF8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, TrkB, &#xC911;&#xC559; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2DD;&#xD488; &#xC12D;&#xCDE8; &#xB7C9; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB450;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC9C4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; anorexigenic &#xD6A8;&#xACFC; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD68C;&#xB85C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC950;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; BDNF &#xACE0;&#xAC08; ventromedial &#xC2DC;&#xC0C1; &#xD558; &#xBD80; (VMH)&#xC5D0; hyperphagic &#xD589;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xBE44;&#xB9CC;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB3D9;&#xAE30;&#xC640; &#xBCF4;&#xC0C1;&#xC744; &#xCD94;&#xAD6C; &#xD589;&#xB3D9; &#xC785; &#xC2DD;&#xD488;&#xC758; &#xC18C;&#xBE44;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC911;&#xC7AC; mesolimbic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xACE0;&#xC790; &#xD588;&#xB2E4;. &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. BDNF&#xC640; TrkB &#xADF8; &#xD45C;&#xD604; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC950;&#xC758; &#xBCF5; &#xBD80; tegmental &#xC601;&#xC5ED; (VTA) mRNA &#xC785;, &#xACE0; &#xC9C0;&#xBC29; &#xC74C;&#xC2DD; (HFF)&#xC758; &#xC18C;&#xBE44;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB1CC; &#xC950;&#xC758; &#xC870;&#xAC01; &#xC911;&#xC559; BDNF&#xC758; &#xACE0;&#xAC08;&#xC758; &#xAE30;&#xB85D;&#xC5D0; amperometric &#xD575; accumbens (NAc) &#xAECD;&#xC9C8; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC9C0;&#xAC00; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; NAc &#xCF54;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; evoked &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC801;&#xC790;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; HFF&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xB294; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xB354;&#xC6B1; &#xC545;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; HFF &#xC18C;&#xBE44; &#xC99D;&#xAC00; &#xC804;&#xC2DC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD45C;&#xC2DC; 4h &#xC74C;&#xC2DD; &#xC12D;&#xCDE8; &#xB7C9; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; HFF&#xC758; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC12D;&#xCDE8; &#xB7C9;&#xC744; &#xC815;&#xADDC;&#xD654; D(1) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xD45C;&#xC900; &#xC6B0; &#xC12D;&#xCDE8; &#xC99D;&#xAC00; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;, &#xC950; VMH&#xC5D0; Bdnf&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; BDNF &#xACE0;&#xAC08; VTA&#xC5D0;&#xC11C; HFF&#xC758; &#xC544;&#xB2C8;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD45C;&#xC900; &#xC6B0;&#xC640; &#xC99D;&#xAC00; &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; HFF &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xC12D;&#xCDE8; elicited. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBA39;&#xB294; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; BDNF&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xD310; &#xC885;&#xC18D; BDNF mesolimbic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xC870;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xCF8C;&#xB77D; &#xC218; &#xC720; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; mesolimbic &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBA39;&#xC774; &#xCF8C;&#xB77D;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

Cerebro-factor neurotr&#xF3;fico derivado (BDNF) y su receptor, TrkB, desempe&#xF1;ar un papel destacado en la regulaci&#xF3;n de la ingesta de alimentos a trav&#xE9;s de mecanismos centrales. Sin embargo, los circuitos neuronales que subyacen a sus efectos anorex&#xED;genos siguen siendo en gran parte desconocido. Hemos demostrado previamente que el agotamiento de BDNF selectiva en el hipot&#xE1;lamo ventromedial (VMH) de ratones dio lugar a un comportamiento hiperf&#xE1;gicos y la obesidad. Aqu&#xED;, hemos tratado de determinar si sus efectos reguladores implicados el sistema mesol&#xED;mbico de la dopamina, que media motivado y recompensa las conductas de b&#xFA;squeda, incluyendo el consumo de alimentos apetecibles. Hemos encontrado que la expresi&#xF3;n de ARNm de BDNF y TrkB en el &#xE1;rea tegmental ventral (VTA) de los ratones de tipo salvaje fue influenciado por el consumo de buen sabor, alimentos altos en grasa (HFF). Por otra parte, las grabaciones amperom&#xE9;tricos en rodajas de cerebro de ratones agotados en el centro de BDNF no cubierto marcado d&#xE9;ficit en la liberaci&#xF3;n evocada de dopamina en el n&#xFA;cleo accumbens (NAC) de shell y estriado dorsal, pero la secreci&#xF3;n normal en el centro de NAC. Los ratones mutantes tambi&#xE9;n mostraron un aumento espectacular en el consumo de HFF, que se agrava cuando el acceso a la HFF se restringi&#xF3;. Sin embargo, los mutantes muestran respuestas mejoradas a D (1) la administraci&#xF3;n agonista del receptor, que se normalizaron su ingesta de HFF en una prueba de 4 h ingesta de alimentos. Por &#xFA;ltimo, en contraste con la supresi&#xF3;n de BDNF en el VMH de los ratones, lo que result&#xF3; en el aumento de la ingesta de comida est&#xE1;ndar, el agotamiento de BDNF en el AVT se suscit&#xF3; una ingesta excesiva de HFF, pero no de la norma chow y el aumento del peso del cuerpo en condiciones de HFF. Nuestros hallazgos indican que los efectos del BDNF sobre la conducta alimentaria son sustrato neuronal-dependiente y que el BDNF influye en la alimentaci&#xF3;n hedonista trav&#xE9;s de la modulaci&#xF3;n positiva del sistema mesol&#xED;mbico de la dopamina.

Cerebro factor neurotr&#xF3;fico derivado del Regula Alimentaci&#xF3;n hed&#xF3;nico actuando sobre el sistema dopamin&#xE9;rgico mesol&#xED;mbico

Hoebel &#x548C;&#x4ED6;&#x7684;&#x540C;&#x4E8B;&#x901A;&#x5E38;&#x79F0;&#x4E3A;&#x5956;&#x52B1;&#x53CA;&#x5B83;&#x5982;&#x4F55;&#x7F16;&#x7801;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5B66;&#x751F;&#x3002;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5C1D;&#x8BD5;&#x4E13;&#x6CE8;&#x4E8E; Hoebel &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x8FDB;&#x5C55;&#xFF0C;&#x5728;&#x89E3;&#x5256;&#x51FA;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x538C;&#x6076;&#x56FD;&#x5BB6;&#x884C;&#x4E3A;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x548C;&#x7406;&#x89E3;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x53CD;&#x611F;&#x548C;&#x538C;&#x6076;&#x7684;&#x56FD;&#x5BB6;&#x4E0E;&#x6210;&#x763E;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x5956;&#x52B1;&#x548C;&#x538C;&#x6076;&#x4E0D;&#x4E00;&#x5B9A;&#x4E8C;&#x5206;&#x53EF;&#x80FD;&#x53CD;&#x6620;&#x60C5;&#x611F;&#x8FDE;&#x7EED;&#x7279;&#x9063;&#x961F;&#x65F6;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x9996;&#x521B;&#x7684; Bart Hoebel &#x63CF;&#x8FF0;&#x6027;&#x548C;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5956;&#x52B1;&#x538C;&#x6076;&#x9891;&#x8C31;&#x7684;&#x8F6C;&#x53D8;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x592E;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;/&#x4E59;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1;&#x6BD4;&#x4F8B;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x4F0F;&#x9694;&#x6838;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x538C;&#x6076;&#x7684;&#x8DEF;&#x5F84;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5316;&#x5B66;&#x7B7E;&#x540D;&#xFF1A; &#x51CF;&#x5C11;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x4E59;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1;&#x91CA;&#x653E;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&quot;&#x5956;&#x52B1;&#x4E2D;&#x5FC3;&quot;&#x3002;&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x548C; neuromodulatory &#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x538C;&#x6076;&#x7684;&#x56FD;&#x5BB6;&#x3002;

Hoebel and colleagues are often known as students of reward and how it is coded in the CNS. This article, however, attempts to focus on the significant advances by Hoebel and others in dissecting out behavioral components of distinct aversive states and in understanding the neurobiology of aversion and the link between aversive states and addictive behaviors. Reward and aversion are not necessarily dichotomous and may reflect an affective continuum contingent upon environmental conditions. Descriptive and mechanistic studies pioneered by Bart Hoebel have demonstrated that the shift in the reward-aversion spectrum may be, in part, a result of changes in central dopamine/acetylcholine ratio, particularly in the nucleus accumbens. The path to aversion appears to include a specific neurochemical signature: reduced dopamine release and increased acetylcholine release in "reward centers" of the brain. Opioid receptors may have a neuromodulatory role on both of these neurotransmitters.

Neurobiology of aversive states.

Hoebel et ses coll&#xE8;gues sont souvent connu sous le nom des &#xE9;tudiants de r&#xE9;compense et comment il est cod&#xE9; dans le SNC. Cet article, cependant, tente de se concentrer sur les avanc&#xE9;es significatives par Hoebel et d&#x26;#39;autres &#xE0; diss&#xE9;quer les composantes comportementales de distinct &#xE9;tats aversifs et dans la compr&#xE9;hension de la neurobiologie de l&#x26;#39;aversion et le lien entre les Etats agressive et les conduites addictives. R&#xE9;compense et l&#x26;#39;aversion ne sont pas n&#xE9;cessairement dichotomique et peut refl&#xE9;ter un contingent continuum affectif sur les conditions environnementales. Les &#xE9;tudes descriptives et m&#xE9;caniste au point par Bart Hoebel ont d&#xE9;montr&#xE9; que le passage dans le spectre r&#xE9;compense l&#x26;#39;aversion peut-&#xEA;tre, en partie, &#xE0; la suite de changements dans le centre de la dopamine / ac&#xE9;tylcholine rapport, en particulier dans le noyau accumbens. Le chemin d&#x26;#39;acc&#xE8;s &#xE0; l&#x26;#39;aversion semble inclure une signature neurochimique sp&#xE9;cifique: la lib&#xE9;ration de dopamine et r&#xE9;duit la lib&#xE9;ration d&#x26;#39;ac&#xE9;tylcholine accrue dans des &#x26;quot;centres de r&#xE9;compense&#xBB; du cerveau. Les r&#xE9;cepteurs opio&#xEF;des peuvent avoir un r&#xF4;le neuromodulateur sur ces deux neurotransmetteurs.

Emmanuel N. Pothos

Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics

Tufts University

Primary Dissociated Midbrain Dopamine Cell Cultures from Rodent Neonates

Survivable Stereotaxic Surgery in Rodents