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<em>In vivo</em> Imaging of Intact <em>Drosophila</em> Larvae at Sub-cellular Resolution

Recent improvements in optical imaging, genetically encoded fluorophores and genetic tools allowing efficient establishment of desired transgenic animal ...

University of Tübingen

TDP 43 &#x662F;&#x5377;&#x5165;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6291;&#x5236;&#x548C; mRNA &#x52A0;&#x5DE5; RNA DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x5305;&#x88F9;&#x4F53; TDP 43 &#x662F;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x548C;&#x989D;&#x989E;&#x75F4;&#x5446;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x9664;&#x4E86; TDP 43 &#x805A;&#x5408;&#xFF0C;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x662F;&#x5728;&#x75C5;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6807;&#x8BC6; TDP 43 &#x7684;&#x6709;&#x5173;&#x6307;&#x6807;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170; 6 (HDAC6) &#x4E0B;&#x8C03;&#x662F; TDP 43 &#x6C89;&#x9ED8;&#x4E0A;&#x53D1;&#x73B0;&#x548C;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x4E86;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80DA;&#x80CE;&#x80BE; HEK293E &#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; SH SY5Y &#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E00;&#x7EA7;&#x3002;&#x8FD9;&#x4F34;&#x968F;&#x7740;&#x91CD;&#x5927;&#x7684; HDAC6 &#x57FA;&#x677F;&#xFF0C;&#x79EF;&#x7D2F;&#x4E59;&#x9170;-&#x5FAE;&#x7BA1;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x7531;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7684; TDP 43&#xFF0C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; RNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C; C &#x7AEF;&#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x57DF;&#x6062;&#x590D;&#x4E86; HDAC6 &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;TDP 43 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5177;&#x4F53;&#x5230; HDAC6 mRNA &#x4E3B;&#x5F20;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x529F;&#x80FD;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5728; TDP 43 &#x6316;&#x7A7A;&#x9ED1;&#x8179;&#x679C;&#x8747;&#x4F53;&#x5185;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x786E;&#x8BA4;&#x5177;&#x4F53;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; HDAC6&#x3002;HDAC6 &#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x805A;&#x5408;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x805A;&#x5408;&#x5F62;&#x6210;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; HDAC6 &#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x6269;&#x5927; polyQ ataxin-3 &#x53D1;&#x73B0; TDP 43 &#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x7684; TDP 43 &#x635F;&#x5931;&#x5BFC;&#x81F4; HDAC6 &#x4E0B;&#x8C03;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4ECE;&#x800C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x8FDB;&#x53BB;&#x5F97;&#x649E;&#x5012;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x53CD;&#x5E94; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (TDP-43) &#x75C5;&#x6BD2;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170; 6&#x3002;

TDP-43 is an RNA/DNA-binding protein implicated in transcriptional repression and mRNA processing. Inclusions of TDP-43 are hallmarks of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Besides aggregation of TDP-43, loss of nuclear localization is observed in disease. To identify relevant targets of TDP-43, we performed expression profiling. Thereby, histone deacetylase 6 (HDAC6) downregulation was discovered on TDP-43 silencing and confirmed at the mRNA and protein level in human embryonic kidney HEK293E and neuronal SH-SY5Y cells. This was accompanied by accumulation of the major HDAC6 substrate, acetyl-tubulin. HDAC6 levels were restored by re-expression of TDP-43, dependent on RNA binding and the C-terminal protein interaction domains. Moreover, TDP-43 bound specifically to HDAC6 mRNA arguing for a direct functional interaction. Importantly, in vivo validation in TDP-43 knockout Drosophila melanogaster confirmed the specific downregulation of HDAC6. HDAC6 is necessary for protein aggregate formation and degradation. Indeed, HDAC6-dependent reduction of cellular aggregate formation and increased cytotoxicity of polyQ-expanded ataxin-3 were found in TDP-43 silenced cells. In conclusion, loss of functional TDP-43 causes HDAC6 downregulation and might thereby contribute to pathogenesis.

Knockdown of transactive response DNA-binding protein (TDP-43) downregulates histone deacetylase 6.

TDP-43 est une prot&#xE9;ine ARN / ADN de liaison impliqu&#xE9; dans la r&#xE9;pression de la transcription et maturation de l&#x26;#39;ARNm. Inclusions de TDP-43 sont les caract&#xE9;ristiques de la d&#xE9;mence fronto-temporale et la scl&#xE9;rose lat&#xE9;rale amyotrophique. Outre l&#x26;#39;agr&#xE9;gation de TDP-43, la perte de localisation nucl&#xE9;aire est observ&#xE9; dans la maladie. Pour identifier les cibles pertinentes de TDP-43, nous avons r&#xE9;alis&#xE9; le profilage d&#x26;#39;expression. Ainsi, l&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase r&#xE9;gulation n&#xE9;gative 6 (HDAC6) a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;couvert sur TDP-43 silence et confirm&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;ARNm et des prot&#xE9;ines dans HEK293E de rein embryonnaire humain et neuronales SH-SY5Y. Ceci a &#xE9;t&#xE9; accompagn&#xE9; par l&#x26;#39;accumulation de la majeure HDAC6 substrat, ac&#xE9;tyl-tubuline. HDAC6 niveaux ont &#xE9;t&#xE9; restaur&#xE9;s par une r&#xE9;-expression de la prot&#xE9;ine TDP-43, d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;ARN de liaison et les domaines C-terminaux d&#x26;#39;interactions prot&#xE9;iques. En outre, TDP-43 li&#xE9;e sp&#xE9;cifiquement au HDAC6 ARNm plaidant pour une interaction directe fonctionnelle. Il est important, la validation in vivo de TDP-43 KO Drosophila melanogaster a confirm&#xE9; la r&#xE9;gulation &#xE0; la baisse sp&#xE9;cifique de HDAC6. HDAC6 est n&#xE9;cessaire pour la formation d&#x26;#39;agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines et de la d&#xE9;gradation. En effet, HDAC6-d&#xE9;pendante r&#xE9;duction de la formation d&#x26;#39;agr&#xE9;gats cellulaires et la cytotoxicit&#xE9; accrue des polyQ-expans&#xE9; ataxine-3 ont &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;s dans TDP-43 cellules r&#xE9;duites au silence. En conclusion, la perte de fonction TDP-43 entra&#xEE;ne une r&#xE9;gulation n&#xE9;gative HDAC6 et pourrait ainsi contribuer &#xE0; la pathogen&#xE8;se.

Knockdown de la r&#xE9;ponse Transactive DNA-binding protein (TDP-43) r&#xE9;gule n&#xE9;gativement histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase 6

TDP-43 ist eine RNA/DNA-bindenden Protein transkriptionelle Repression und mRNA-Verarbeitung in Verbindung gebracht. Einschl&uuml;sse von TDP-43 sind Markenzeichen des Frontotemporale Demenz und Amyotrophische Lateralsklerose. Neben der Aggregation von TDP-43 ist Verlust der nuklearen Lokalisierung in Krankheit beobachtet. Ermittlung der relevanten Ziele der TDP-43, f&uuml;hrten wir die Expression profiling. Dabei Histon-Deacetylase 6 (HDAC6) Medikament entdeckt auf TDP-43 Unterdr&uuml;ckender und best&auml;tigt auf der mRNA und Protein-Ebene in menschlichen embryonalen Niere HEK293E und SH-SY5Y Nervenzellen. Dies wurde begleitet durch die Ansammlung des gro&szlig;en HDAC6 Substrats, Acetyl-Tubulin. HDAC6 Ebenen wurden von Re-expression der TDP-43, abh&auml;ngig von RNA-Bindung und der C-terminalen-Protein-Interaktion-Gebiete wiederhergestellt. Dar&uuml;ber hinaus verpflichtet TDP-43 speziell HDAC6-mRNA als Argument f&uuml;r eine direkte funktionelle Interaktion. Wichtig ist, best&auml;tigt in-vivo Validierung TDP-43 Ko Drosophila melanogaster die spezifischen Heraufregulation des HDAC6. HDAC6 ist notwendig f&uuml;r Protein-Aggregat-Entstehung und Abbau. In der Tat wurden HDAC6-abh&auml;ngigen Reduktion der zellul&auml;ren Aggregat-Formation und erh&ouml;hte Zytotoxizit&auml;t PolyQ erweiterten Ataxin-3 in TDP-43 zum Schweigen gebracht-Zellen gefunden. Abschlie&szlig;end Verlust der funktionellen TDP-43 verursacht HDAC6 Medikament und kann somit zur Pathogenese beitragen.

Niederschlag von Transaktions Antwort DNA-bindenden Protein (TDP-43) Downregulates Histon Deacetylase 6.

TDP-43 &egrave; un RNA/DNA-binding protein implicati nella repressione trascrizionale ed elaborazione di mRNA. Inclusioni di TDP-43 sono le caratteristiche distintive di demenza frontotemporale e sclerosi laterale amiotrofica. Oltre alla aggregazione di TDP-43, perdita di localizzazione nucleare &egrave; osservato nella malattia. Per identificare gli obiettivi rilevanti di TDP-43, abbiamo eseguito il delineamento di espressione. Quindi, istone deacetylase 6 (HDAC6) downregulation fu scoperto il silenziamento di TDP-43 e confermata a livello di mRNA e proteine nel rene embrionale umano HEK293E e SH-SY5Y cellule neuronali. Questo &egrave; stato accompagnato dall&#39;accumulo del substrato HDAC6 principale, acetil-tubulina. HDAC6 livelli sono stati restaurati dalla riespressione di TDP-43, dipendente da RNA binding e i domini di interazione della proteina C-terminale. Inoltre, TDP-43 associato specificamente al mRNA HDAC6 litigare per una diretta interazione funzionale. Soprattutto, convalida in vivo in TDP-43 ko Drosophila melanogaster ha confermato la downregulation specifica di HDAC6. HDAC6 &egrave; necessario per la degradazione e formazione di aggregazione proteica. Infatti, HDAC6-dipendente dalla riduzione della formazione di aggregati cellulari e maggiore citotossicit&agrave; di espanso polyQ ataxin-3 sono stati trovati nelle cellule di TDP-43 a tacere. In conclusione, perdita di TDP-43 funzionale provoca HDAC6 downregulation e quindi potrebbe contribuire alla patogenesi.

Atterramento di deacetylase dell&#39;istone sottoregola di risposta transactive DNA-binding protein (TDP-43) 6.

TDP-43&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x6291;&#x5236;&#x3068;mRNA&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;RNA / DNA&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; TDP-43&#x306E;&#x4ECB;&#x5728;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x982D;&#x5074;&#x982D;&#x578B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x3068;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x6027;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3059;&#x3002; TDP-43&#x306E;&#x96C6;&#x7D04;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; TDP-43&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;6&#xFF08;HDAC6&#xFF09;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;TDP-43&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x80DA;&#x6027;&#x814E;HEK293E&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;SH-SY5Y&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;mRNA&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;HDAC6&#x57FA;&#x677F;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;-&#x30C1;&#x30E5;&#x30FC;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; HDAC6&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;RNA&#x7D50;&#x5408;&#x304A;&#x3088;&#x3073;C-&#x672B;&#x7AEF;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;TDP-43&#x306E;&#x518D;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5FA9;&#x5143;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;TDP-43&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4E3B;&#x5F35;HDAC6&#x306E;mRNA&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;TDP-43&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30AD;&#x30A4;&#x30ED;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x691C;&#x8A3C;&#x306B;HDAC6&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x305F;&#x3002; HDAC6&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x5206;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;polyQ  - &#x62E1;&#x5F35;ataxin-3&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;HDAC6&#x4F9D;&#x5B58;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306F;TDP-43&#x6C88;&#x9ED9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;TDP-43&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;HDAC6&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

Transactive&#x5FDC;&#x7B54;DNA&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#xFF08;TDP-43&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;6&#x3092;&#x4E0B;&#x65B9;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;

TDP-43 transcriptional &#xC5B5;&#xC555;&#xACFC; mRNA &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; RNA/DNA &#xBB36;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. TDP-43&#xC758; &#xD760;&#xB3C4; frontotemporal &#xCE58; &#xB9E4; &#xBC0F; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. TDP-43&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4;, &#xC678; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. TDP-43&#xC758; &#xAD00;&#xB828; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xC218;&#xD589; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase 6 (HDAC6) downregulation TDP 43 &#xCE68;&#xBB35;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBC30;&#xC544; &#xC2E0;&#xC7A5; HEK293E &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; SH SY5Y &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC8FC;&#xC694; HDAC6 &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB3D9;&#xBC18; &#xD558;&#xB294; &#xC544; &#xC138; &#xD2F8; tubulin. HDAC6 &#xB808;&#xBCA8; RNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; TDP 43&#xC758; &#xD45C;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, TDP-43 HDAC6 mRNA &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, TDP 43 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; Drosophila melanogaster vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xD655;&#xC778; hdac6&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; downregulation. Hdac6&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC9D1;&#xACC4; &#xD615;&#xC131;&#xC758; HDAC6 &#xC885;&#xC18D; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; ataxin 3 polyQ &#xD655;&#xC7A5;&#xC758; TDP 43 &#xC785; &#xB9C9; &#xC74C; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xB05D;&#xC73C;&#xB85C;, &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; TDP-43&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; HDAC6 downregulation &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC591;&#xC790;&#xAC00; &#xC751;&#xB2F5; DNA &#xBB36;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (TDP-43) downregulates &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase 6.

TDP-43 es una prote&#xED;na de ARN / ADN de uni&#xF3;n implicados en la represi&#xF3;n de la transcripci&#xF3;n y procesamiento del ARNm. Las inclusiones de TDP-43 son caracter&#xED;sticas de la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotr&#xF3;fica. Adem&#xE1;s de la agregaci&#xF3;n de TDP-43, la p&#xE9;rdida de localizaci&#xF3;n nuclear se observa en la enfermedad. Para identificar los objetivos pertinentes de la TDP-43, se realiz&#xF3; un perfil de expresi&#xF3;n. De esta manera, regulaci&#xF3;n a la baja histona deacetilasa 6 (HDAC6) fue descubierta en la TDP-43 silenciamiento y confirmada en el nivel de ARNm y prote&#xED;nas en HEK293E de ri&#xF1;&#xF3;n embrionario humano y de las c&#xE9;lulas neuronales SH-SY5Y. Esto estuvo acompa&#xF1;ado por la acumulaci&#xF3;n de los principales HDAC6 sustrato, acetil-tubulina. HDAC6 niveles fueron restaurados por la re-expresi&#xF3;n de la TDP-43, depende de la uni&#xF3;n de la ARN y los dominios de la prote&#xED;na C-terminal de la interacci&#xF3;n. Por otra parte, la TDP-43 vinculado espec&#xED;ficamente a HDAC6 ARNm argumentando a favor de una interacci&#xF3;n funcional directa. Es importante destacar que, en la validaci&#xF3;n in vivo en el TDP-43 nocaut Drosophila melanogaster confirm&#xF3; la regulaci&#xF3;n a la baja espec&#xED;fica de HDAC6. HDAC6 es necesario para la formaci&#xF3;n de prote&#xED;na agregada y la degradaci&#xF3;n. En efecto, dependiente de HDAC6 reducci&#xF3;n de la formaci&#xF3;n y la citotoxicidad celular total mayor de polyQ-expandida ataxina-3 se encuentra en TDP-43 c&#xE9;lulas silenciados. En conclusi&#xF3;n, la p&#xE9;rdida de funcionamiento de TDP-43 hace que HDAC6 regulaci&#xF3;n a la baja y por lo tanto podr&#xED;a contribuir a la patog&#xE9;nesis.

Jeannine V. Kern

Junior Research Group Synaptic Plasticity,
Hertie Institute for Clinical Brain Research,
Junior Research Group Synaptic Plasticity, Hertie Institute for Clinical Brain Research

University of Tübingen

In vivo Imaging of Intact Drosophila Larvae at Sub-cellular Resolution

Jeannine V. Kern

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Junior Research Group Synaptic Plasticity,Hertie Institute for Clinical Brain Research,Junior Research Group Synaptic Plasticity, Hertie Institute for Clinical Brain Research

University of Tübingen

In vivo Imaging of Intact Drosophila Larvae at Sub-cellular Resolution

Junior Research Group Synaptic Plasticity,
Hertie Institute for Clinical Brain Research,
Junior Research Group Synaptic Plasticity, Hertie Institute for Clinical Brain Research