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Stable Isotopic Profiling of Intermediary Metabolic Flux in Developing and Adult Stage <em>Caenorhabditis elegans</em>

Stable isotopic profiling has long permitted sensitive investigations of the metabolic consequences of genetic mutations and/or pharmacologic therapies in ...

The Children's Hospital of Philadelphia

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&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x547C;&#x5438;&#x94FE;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7AEF;&#x53EF;&#x589E;&#x52A0;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x5728;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x3002;

Mitochondrial dysfunction and associated oxidant stress have been linked with numerous complex diseases and aging largely by in vitro determination of mitochondria oxidant production and scavenging. We applied targeted in vivo fluorescence analyses of mitochondria-dense pharyngeal tissue in Caenorhabditis elegans to better understand relative mitochondrial effects, particularly on matrix oxidant burden, of respiratory chain complex, MnSOD, and insulin receptor mutants displaying variable longevity. The data demonstrate significantly elevated in vivo matrix oxidant burden in the short-lived complex I mutant, gas-1(fc21), which was associated with limited superoxide scavenging capacity despite robust MnSOD induction, as well as decreased mitochondria content and membrane potential. Significantly increased MnSOD activity was associated with in vivo matrix oxidant levels similar to wild-type in the long-lived respiratory chain complex III mutant, isp-1(qm150). Yet, despite greater superoxide scavenging capacity in the complex III mutant than in the significantly longer-lived insulin receptor mutant, daf-2(e1368), only the former showed modest oxidative stress sensitivity. Furthermore, increased longevity was seen in MnSOD knockout mutants (sod-2(ok1030) and sod-2(gk257)) that had decreased MnSOD scavenging capacity and increased in vivo matrix oxidant burden. Thus, factors beside oxidant stress must underlie RC mutant longevity in C. elegans. This work highlights the utility of the C. elegans model as a tractable means to non-invasively monitor multi-dimensional in vivo consequences of primary mitochondrial dysfunction.

Mitochondrial respiratory chain dysfunction variably increases oxidant stress in Caenorhabditis elegans.

Dysfonctionnement mitochondrial et stress oxydant associ&eacute;es ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;es &agrave; nombreuses maladies complexes et vieillissement en grande partie par la d&eacute;termination in vitro de la production de mitochondries oxydant et le nettoyage. Nous avons appliqu&eacute; des analyses cibl&eacute;es de fluorescence in vivo des mitochondries-dense tissu pharyng&eacute; chez Caenorhabditis elegans afin de mieux comprendre les effets mitochondriales relatifs, en particulier sur le fardeau oxydant matrice, de la cha&icirc;ne respiratoire complexe MnSOD et mutants de r&eacute;cepteur de l&#39;insuline affichant une long&eacute;vit&eacute; variable. Les donn&eacute;es d&eacute;montrent nettement fardeau oxydant &eacute;lev&eacute; matrice in vivo dans le complexe de courte dur&eacute;e j&#39;ai mutant, gas-1(fc21), qui a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e de superoxyde limit&eacute;e nettoyage capacit&eacute; malgr&eacute; l&#39;induction MnSOD robuste, ainsi que diminue la teneur en mitochondries et potentiel de membrane. Activit&eacute; consid&eacute;rablement accrue de MnSOD a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; des niveaux d&#39;oxydant in vivo matrice semblables &agrave; la cha&icirc;ne sauvage dans la longue dur&eacute;e de vie respiratoire complexe III mutant, isp-1(qm150). Pourtant, malgr&eacute; le superoxyde grand nettoyage capacit&eacute; chez le mutant III complexe que dans l&#39;&eacute;tendrait consid&eacute;rablement l&#39;insuline r&eacute;cepteur mutant, daf-2(e1368), seul l&#39;ancien montr&eacute; sensibilit&eacute; modeste de stress oxydatif. Par ailleurs, long&eacute;vit&eacute; accrue a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e dans les mutants de knockout MnSOD (sod-2(ok1030) et sod-2(gk257)) qui avait diminu&eacute; de MnSOD nettoyage capacit&eacute; et fardeau oxydant accru matrice in vivo. Ainsi, les facteurs &agrave; c&ocirc;t&eacute; de stress oxydant doivent sous-tendre RC long&eacute;vit&eacute; mutante chez c. elegans. Ce travail met en &eacute;vidence l&#39;utilit&eacute; du mod&egrave;le c. elegans comme moyen de surveillance non invasive des cons&eacute;quences multidimensionnelles in vivo du primaire dysfonctionnement mitochondrial tractable.

Dysfonctionnement de la cha&icirc;ne respiratoire mitochondriale augmente variablement stress oxydant chez Caenorhabditis elegans.

Mitochondriale Dysfunktion und damit verbundenen oxidativen Stress sind verbunden mit zahlreichen komplexen Erkrankungen und weitgehend durch in-vitro-Bestimmung der Mitochondrien Oxidationsmittel Produktion Alterung und des Aufr&auml;umvorgangs. Wir angewandt gezielte in-vivo Fluoreszenz Analyse der Mitochondrien-Dichte pharyngis Gewebe im Fadenwurm Caenorhabditis Elegans, relative mitochondriale Auswirkungen, insbesondere auf Matrix oxidativen Belastung besser zu verstehen, der Atmungskette, die komplexe, MnSOD und Insulin-Rezeptor-Mutanten, die angezeigte Variable Langlebigkeit. Die Daten zeigen deutlich erh&ouml;hten in-vivo-Matrix Oxidationsmittel belasten in der kurzlebigen Komplex ich Mutant, gas-1(fc21), die begrenzte Superoxid Aufr&auml;umvorgang Kapazit&auml;t trotz robuster MnSOD Induktion zugeordnet wurde, ebenso wie nahm der Mitochondrien Inhalt und Membrane m&ouml;glichen. Deutlich erh&ouml;hter MnSOD Aktivit&auml;t wurde in-vivo-Matrix Oxidationsmittel &auml;hnliche Niveaus zugeordnet Wildtyp in der langlebigen Atemwege Kette Komplex III mutant, isp-1(qm150). Doch zeigte trotz gr&ouml;&szlig;erer Superoxid Aufr&auml;umvorgang Kapazit&auml;t in den Komplex III-Mutanten als in der wesentlich langlebigeren Insulin Rezeptor mutant, daf-2(e1368), nur erstere bescheiden oxidativen Stress Empfindlichkeit. Dar&uuml;ber hinaus erh&ouml;hte Langlebigkeit galt im MnSOD Knockout-Mutanten (sod-2(ok1030) und sod-2(gk257)), die MnSOD Aufr&auml;umvorgang Kapazit&auml;t und h&ouml;here in-vivo-Matrix oxidativen Belastung abgenommen hatte. Daher m&uuml;ssen Faktoren neben oxidativen Stress RC mutant Langlebigkeit in C. Elegans zugrunde liegen. Diese Arbeit zeigt das Dienstprogramm des Modells C. Elegans als beeinflussende Mittel zur mehrdimensionale in-vivo Folgen der prim&auml;ren mitochondriale Dysfunktion nicht-invasiv zu &uuml;berwachen.

Mitochondrialen Dysfunktion erh&ouml;ht variabel oxidativen Stress bei Caenorhabditis Elegans.

Disfunzione mitocondriale e lo stress ossidante associato sono stati collegati con numerose malattie complesse e in gran parte dalla determinazione in vitro della produzione di ossidanti mitocondri e scavenging. Abbiamo applicato analisi mirate fluorescenza in vivo di mitocondri-denso tessuto faringeo nei elegans di Caenorhabditis per capire meglio i relativi effetti mitocondriali, particolarmente sull&#39;onere di ossidante matrix, della catena respiratoria complesso, MnSOD e mutanti di recettore insulina visualizzazione di durata variabile. I dati dimostrano in modo significativo ossidante matrix in vivo elevato onere nel complesso breve ho mutante, gas-1(fc21), che &egrave; stato associato con superossido limitato lo scavenging capacit&agrave; nonostante robusto MnSOD induzione, cos&igrave; come diminuito contenuto di mitocondri e potenziale di membrana. Significativamente aumentata attivit&agrave; MnSOD &egrave; stata associata con livelli di ossidanti matrix in vivo simili al wild-type nella longeva respiratorio catena complesso III mutanti, isp-1(qm150). Eppure, nonostante maggiore superossido lo scavenging capacit&agrave; nel complesso mutante III che nella significativamente balagh insulina recettore mutante, daf-2(e1368), solo l&#39;ex mostrato sensibilit&agrave; modesta dello stress ossidativo. Inoltre, &egrave; stato visto maggiore longevit&agrave; MnSOD mutanti knockout (sod-2(ok1030) e sod-2(gk257)) che aveva diminuito MnSOD lo scavenging capacit&agrave; e onere ossidante maggiore matrix in vivo. Cos&igrave;, fattori al lato dello stress ossidante devono sottostanno RC longevit&agrave; mutante in c. elegans. Questo lavoro mette in evidenza l&#39;utilit&agrave; del modello c. elegans come mezzo per il monitoraggio non invasivo conseguenze multidimensionali in vivo della disfunzione mitocondriale primaria trattabili.

Disfunzione della catena respiratoria mitocondriale variabilmente aumenta lo stress ossidante in Caenorhabditis elegans.

&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x75C5;&#x6C17;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x9178;&#x5316;&#x5264;&#x751F;&#x7523;&#x306B;&#x3088;&#x308B; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x306B;&#x4E3B;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x6E05;&#x6383;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x7D5E;&#x3063;&#x305F;&#x306E; in vivo &#x86CD;&#x5149;&#x5206;&#x6790;&#x3001;&#x547C;&#x5438;&#x9396;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3001;MnSOD &#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x53EF;&#x5909;&#x9577;&#x5BFF;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30F3;&#x30C8;&#x8CA0;&#x62C5;&#x306B;&#x7279;&#x306B;&#x76F8;&#x5BFE;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x3088;&#x308A;&#x3088;&#x304F;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x5BC6;&#x54BD;&#x982D;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x9069;&#x7528;&#x3002;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x793A;&#x3059;&#x77ED;&#x547D;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3067;&#x9AD8;&#x67B6;&#x306E; in vivo &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30F3;&#x30C8;&#x8CA0;&#x62C5;&#x79C1;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x5805;&#x7262;&#x306A; MnSOD &#x8A98;&#x5C0E;&#x3001;&#x5BB9;&#x91CF;&#x3092;&#x6E05;&#x6383;&#x9650;&#x5B9A;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x3068;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11; gas-1(fc21) &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3002;MnSOD &#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F; in vivo &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30F3;&#x30C8; &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3001;&#x9577;&#x5BFF;&#x547D;&#x3067;&#x547C;&#x5438;&#x9396;&#x8907;&#x5408; III &#x5909;&#x7570;&#x4F53;, isp-1(qm150)&#x3002;&#x307E;&#x3060;&#x3001;&#x5BB9;&#x91CF;&#x3067;&#x3088;&#x308A;&#x8907;&#x96D1;&#x306A; III &#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6E05;&#x6383;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x935B;&#x3048;&#x3066;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;, daf-2(e1368) &#x306E;&#x307F;&#x5143;&#x3055;&#x3055;&#x3084;&#x304B;&#x306A;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x9577;&#x5BFF; MnSOD &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x5909;&#x7570; (sod-2(ok1030)&#x3001;MnSOD &#x6E05;&#x6383;&#x80FD;&#x529B;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; in vivo &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30F3;&#x30C8;&#x8CA0;&#x62C5;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; sod-2(gk257))&#x3002; &#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x6A2A;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x8981;&#x56E0; RC &#x5909;&#x7570;&#x9577;&#x5BFF;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4F5C;&#x696D;&#x306F;&#x30E6;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x4E3B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x591A;&#x6B21;&#x5143;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x76E3;&#x8996;&#x3059;&#x308B;&#x96E3;&#x6CBB;&#x6027;&#x624B;&#x6BB5;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7DDA;&#x866B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC81C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC81C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xC815; &#xD558; &#xC5EC; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC9D5;&#xACFC; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD638;&#xD761;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC778; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;, MnSOD&#xC640; &#xAC00;&#xBCC0; &#xC7A5; &#xC218;&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBC00;&#xB3C4; &#xC778; &#xB450; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; Caenorhabditis elegans &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC81C; &#xBD80;&#xB2F4;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; &#xC0C1;&#xB300; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; in vivo &#xD615;&#xAD11; &#xBD84;&#xC11D; &#xC801;&#xC6A9;. &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xB2E8;&#xAE30; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB09C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xCF58;&#xD150;&#xCE20; &#xBC0F; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC18C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xCCAD;&#xC18C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; MnSOD &#xC720;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xC81C;&#xD55C; &#xCD08;&#xACFC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; gas-1(fc21) &#xB192;&#xC740; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC81C; &#xBD80;&#xB2F4;. MnSOD &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC81C; &#xC218;&#xC900;&#xACFC; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD00; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;&#xC5D0;&#xB294; &#xC218;&#xBA85;&#xC774; &#xAE34; &#xD638;&#xD761; &#xCCB4;&#xC778; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; III &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, isp-1(qm150). &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD070; &#xCD08;&#xACFC; &#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; III &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xCCAD;&#xC18C;&#xC5D0; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xCD5C;&#xC18C;&#xB85C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, daf-2(e1368)&#xB9CC; &#xC804; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xACB8;&#xC190; &#xD55C; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xAC10;&#xB3C4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC7A5; &#xC218; MnSOD &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; (sod-2(ok1030) &#xBC0F; sod-2(gk257)) MnSOD &#xCCAD;&#xC18C; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xC99D;&#xAC00; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC81C; &#xBD80;&#xB2F4;&#xC774; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;,&#xC758; &#xC606;&#xC5D0; &#xC81C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC694;&#xC778; C. elegans RC &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC7A5; &#xC218;&#xB97C; &#xAE30;&#xCD08; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC791;&#xD488;-invasively &#xAE30;&#xBCF8; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xB2E4;&#xCC28;&#xC6D0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1; &#xD558;&#xB294; &#xC628;&#xC21C;&#xD55C; &#xC218;&#xB2E8;&#xC73C;&#xB85C; C. elegans &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD638;&#xD761; &#xC0AC;&#xC2AC; &#xBD80;&#xC804; &#xBCC0;&#xD568;&#xC5C6;&#xC774; Caenorhabditis elegans&#xC5D0; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La disfunci&oacute;n mitocondrial y estr&eacute;s oxidante asociado se han relacionado con numerosas enfermedades complejas y caducidad en gran medida por la determinaci&oacute;n in vitro de la producci&oacute;n de mitocondrias oxidante y el borrado. Se aplican an&aacute;lisis de fluorescencia in vivo espec&iacute;ficas de mitocondrias-denso tejido far&iacute;ngeo en Caenorhabditis elegans para comprender mejor los efectos relativos de la mitocondriales, especialmente en la carga oxidante de matriz, de complejo de cadena respiratoria, MnSOD y mutantes del receptor de insulina mostrando longevidad variable. Los datos demuestran significativamente oxidante de la matriz en vivo elevada carga en el complejo de breve duraci&oacute;n mutante, gas-1(fc21), que se asoci&oacute; con super&oacute;xido limitada capacidad a pesar de la inducci&oacute;n de MnSOD robusta de barrido, como tambi&eacute;n disminuy&oacute; el contenido de las mitocondrias y el potencial de membrana. Significativamente mayor actividad de la MnSOD se asoci&oacute; con niveles de oxidante de la matriz en vivo similares a cadena de tipo salvaje en la longeva respiratorio complejo III mutante, isp-1(qm150). Sin embargo, a pesar de super&oacute;xido mayor compactaci&oacute;n de capacidad en el complejo mutante III que en el significativamente m&aacute;s insulina receptor mutante, daf-2(e1368), s&oacute;lo el primero demostr&oacute; estr&eacute;s oxidativo modesta sensibilidad. Adem&aacute;s, se vio mayor longevidad en mutantes de nocaut de MnSOD (sod-2(ok1030) y sod-2(gk257)) que hab&iacute;a disminuido la MnSOD borrado capacidad y carga de oxidante mayor matriz in vivo. As&iacute;, factores al lado de estr&eacute;s oxidante deben subyacer RC longevidad mutante en C. elegans. Este trabajo pone de relieve la utilidad del modelo C. elegans como medio manejable monitorizar no invasiva consecuencias multidimensionales en vivo de la disfunci&oacute;n mitocondrial primaria.

Disfunci&oacute;n de la cadena respiratoria mitocondrial variable aumenta el estr&eacute;s oxidante en Caenorhabditis elegans.

&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x547C;&#x5438;&#x94FE;&#x75BE;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x88AB;&#x590D;&#x6742;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x53D8;&#x91CF;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x4E86;&#x89E3;&#x6709;&#x9650;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728; Pdss2 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x52A8;&#x7269;&#x4E3B;&#x8981;&#x8F85;&#x9176; Q (CoQ) &#x865A;&#x660E;&#x663E;&#x5730;&#x6539;&#x5584;&#x7531;&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003; (1 %w / w) &#x53E3;&#x670D;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x5C40;&#x7076;&#x6027;&#x8282;&#x6BB5;&#x6027;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x75BE;&#x75C5;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x80BE;&#x810F;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x9884;&#x9632;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7F8E;&#x8054;&#x50A8;&#x662F;&#x5426;&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003;&#x4ECE;&#x65AD;&#x5976;&#x6216;&#x5178;&#x578B;&#x80BE;&#x708E;&#x53D1;&#x75C5;&#x524D; 3 &#x5468;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003;&#x7684; 2 &#x5468;&#x5185;&#x663E;&#x8457;&#x6CBB;&#x7597;&#x75C7;&#x72B6;&#x6027;&#x52A8;&#x7269;&#x51CF;&#x5C11;&#x86CB;&#x767D;&#x5C3F;&#x3002;&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x66F4;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x798F;&#x5229;&#x6BD4;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF; CoQ(10) &#x8865;&#x5145;&#x5E76;&#x552F;&#x4E00;&#x8FD8;&#x539F; CoQ(9) &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x80BE;&#x810F;&#x4E2D;&#x7684;&#x5185;&#x5BB9;&#x3002;&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003;&#x5927;&#x5927;&#x7F13;&#x89E3;&#x8DE8;&#x8BB8;&#x591A;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4EE3;&#x8C22;&#x57DF;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x4F53;&#x589E;&#x6B96;&#x7269;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;PPAR&#xFF09; &#x901A;&#x8DEF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6539;&#x5EFA;&#x3002;&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003;&#x7684;&#x6709;&#x76CA;&#x5F71;&#x54CD;&#x80BE;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x4EE3;&#x8C22;&#x75C5;&#x8868;&#x73B0;&#x7684; Pdss2 &#x867D;&#x7136;&#x6E29;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x548C;&#x51FA;&#x73B0;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5176;&#x964D;&#x8102;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x4E0B;&#x964D; CoQ(9) &#x5185;&#x5BB9;&#x548C;&#x6539;&#x53D8; PPAR &#x901A;&#x8DEF;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x534F;&#x8C03;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x548C;&#x5168;&#x7403;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x4E3B;&#x8981; CoQ &#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9884;&#x9632;&#x548C;&#x6CBB;&#x6108;&#x6CBB;&#x7597;&#x53E3;&#x8154;&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003;&#x3002;

&#x666E;&#x7F57;&#x5E03;&#x8003;&#x6539;&#x5584;&#x80BE;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x4EE3;&#x8C22; Pdss2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x521D;&#x7EA7; CoQ &#x7F3A;&#x5931;&#x7684;&#x540E;&#x9057;&#x75C7;&#x3002;

Therapy of mitochondrial respiratory chain diseases is complicated by limited understanding of cellular mechanisms that cause the widely variable clinical findings. Here, we show that focal segmental glomerulopathy-like kidney disease in Pdss2 mutant animals with primary coenzyme Q (CoQ) deficiency is significantly ameliorated by oral treatment with probucol (1%â€‰w/w). Preventative effects in missense mutant mice are similar whether fed probucol from weaning or for 3 weeks prior to typical nephritis onset. Furthermore, treating symptomatic animals for 2 weeks with probucol significantly reduces albuminuria. Probucol has a more pronounced health benefit than high-dose CoQ(10) supplementation and uniquely restores CoQ(9) content in mutant kidney. Probucol substantially mitigates transcriptional alterations across many intermediary metabolic domains, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) pathway signaling. Probucol's beneficial effects on the renal and metabolic manifestations of Pdss2 disease occur despite modest induction of oxidant stress and appear independent of its hypolipidemic effects. Rather, decreased CoQ(9) content and altered PPAR pathway signaling appear, respectively, to orchestrate the glomerular and global metabolic consequences of primary CoQ deficiency, which are both preventable and treatable with oral probucol therapy.

Probucol ameliorates renal and metabolic sequelae of primary CoQ deficiency in Pdss2 mutant mice.

Th&eacute;rapie des maladies de la cha&icirc;ne respiratoire mitochondriale est compliqu&eacute;e par une compr&eacute;hension limit&eacute;e des m&eacute;canismes cellulaires qui provoquent des r&eacute;sultats cliniques extr&ecirc;mement variables. Nous d&eacute;montrons ici que la maladie focale segmentaire ressemblant immunotacto&iuml;de rein en Pdss2 animaux mutants pr&eacute;sentant un d&eacute;ficit en primaire coenzyme Q (CoQ) est significativement am&eacute;lior&eacute;e par un traitement oral avec probucol (1 % w/w). Effet pr&eacute;ventif chez des souris mutantes faux-sens est semblables si nourris probucol du sevrage ou 3 semaines pr&eacute;c&eacute;dant l&#39;apparition de la n&eacute;phrite typique. En outre, traiter les animaux symptomatique pendant 2 semaines avec probucol significativement r&eacute;duit albuminurie. Probucol a une prestation de sant&eacute; plus prononc&eacute;e que la suppl&eacute;mentation de haut-dose CoQ(10) et restaure uniquement CoQ(9) contenu dans le rein mutant. Probucol att&eacute;nue sensiblement les alt&eacute;rations transcriptionnelles dans de nombreux domaines m&eacute;taboliques interm&eacute;diaires, y compris peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) voie de signalisation. Les effets b&eacute;n&eacute;fiques du probucol sur les manifestations r&eacute;nales et m&eacute;taboliques de la maladie de Pdss2 se produisent malgr&eacute; la modeste induction du stress oxydant et apparaissent ind&eacute;pendamment de ses effets hypolip&eacute;miants. Au contraire, a diminu&eacute; CoQ(9) contenu et alt&eacute;r&eacute;e PPAR voie de signalisation figurent, respectivement, d&#39;orchestrer les cons&eacute;quences m&eacute;taboliques glom&eacute;rulaires et globales du d&eacute;ficit primaire de CoQ, soit &agrave; la fois &eacute;vitable et traitable avec la th&eacute;rapie orale probucol.

Probucol am&eacute;liore les s&eacute;quelles du d&eacute;ficit primaire de CoQ dans les souris mutantes Pdss2 r&eacute;nales et m&eacute;taboliques.

Therapie der mitochondrialen Krankheiten wird durch begrenztes Verst&auml;ndnis der zellul&auml;ren Mechanismen erschwert, die sehr unterschiedlich klinische Ergebnisse verursachen. Hier zeigen wir die fokale segmentale Glomerulopathie-wie Nierenkrankheit in Pdss2 mutierte Tiere mit prim&auml;ren Coenzym Q (CoQ) Mangel ist durch orale Behandlung mit induzierender (1 % w/w) deutlich verbessert. Pr&auml;ventive Wirkung Missense Mutanten M&auml;usen sind &auml;hnlich, ob gef&uuml;ttert induzierender Entw&ouml;hnung oder f&uuml;r 3 Wochen vor Beginn der typischen Lupusnephritis. Dar&uuml;ber hinaus reduziert die Behandlung von symptomatische Tieren f&uuml;r 2 Wochen mit induzierender deutlich Albuminurie. Induzierender hat einen deutlichen Nutzen f&uuml;r die Gesundheit als Hochdosis-CoQ(10) Erg&auml;nzung und eindeutig CoQ(9) Inhalt in mutant Niere wiederhergestellt. Induzierender verringert erheblich transkriptionelle &Auml;nderungen dom&auml;nen&uuml;bergreifend viele zwischengeschaltete metabolische, einschlie&szlig;lich Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-Weg-Signalisierung. Induzierender die wohltuende Wirkung auf die renale und metabolischen Erscheinungsformen von Pdss2 Krankheit auftreten, trotz bescheidener Induktion von oxidativen Stress und erscheinen unabh&auml;ngig von seiner lipidsenkende Wirkung. Vielmehr verringert CoQ(9) Inhalt und ver&auml;nderte PPAR Stoffwechselweg Signalisierung angezeigt, bzw. die glomerul&auml;ren und globalen metabolischen Folgen der prim&auml;ren CoQ-Mangel, zu orchestrieren, die vermeidbare und mit m&uuml;ndlichen induzierender Therapie behandelbar sind.

Induzierender aerztlichen Nieren- und Stoffwechselerkrankungen Folgeerscheinungen von prim&auml;ren CoQ Mangel Pdss2 Mutanten M&auml;usen.

La terapia delle malattie della catena respiratoria mitocondriale &egrave; complicata dalla limitata comprensione dei meccanismi cellulari che causano i rilievi clinici ampiamente variabili. Qui, vi mostriamo quella malattia focale segmentale Rene immunotattoide-come in Pdss2 animali mutanti con deficit primario coenzima Q (CoQ) &egrave; notevolmente migliorata dal trattamento orale con probucol (1% w/w). Effetti di prevenzione nei topi mutanti missenso sono simili se alimentato probucol dallo svezzamento o per 3 settimane prima dell&#39;esordio tipico di nefrite. Inoltre, nel trattamento sintomatici degli animali per 2 settimane con probucol significativamente riduce albuminuria. Probucol ha un beneficio di salute pi&ugrave; pronunciato rispetto a un&#39;integrazione di alte dosi CoQ(10) e ripristina in modo univoco CoQ(9) contenuto nel rene mutante. Probucol riduce sostanzialmente transcriptional alterazioni in molti domini metaboliche intermediari, tra cui peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) signaling pathway. Gli effetti benefici del Probucol sulle manifestazioni renali e metabolici della malattia Pdss2 verificano nonostante la modesta induzione dello stress ossidante e appaiono indipendenti dei suoi effetti ipolipemizzanti. Piuttosto, &egrave; diminuito CoQ(9) contenuto e alterata PPAR pathway di segnalazione appaiono, rispettivamente, a orchestrare le conseguenze metaboliche glomerulare e globale di deficit primario di CoQ, che sono prevenibili e curabili con terapia orale probucol.

Probucol migliora sequele renali e metaboliche di primario CoQ deficit nel topo mutante Pdss2.

&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x547C;&#x5438;&#x9396;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5E83;&#x304F;&#x53EF;&#x5909;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6240;&#x898B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x7406;&#x89E3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8907;&#x96D1;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; &#x30B3;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E0; Q (CoQ) &#x6B20;&#x640D;&#x75C7;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x52D5;&#x7269;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB; (1 &#xFF05; w/w&#xFF09; &#x7D4C;&#x53E3;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x3088;&#x308B; Pdss2 &#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x306E;&#x5206;&#x7BC0;&#x306E;&#x7403;&#x4F53;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x814E;&#x81D3;&#x75C5;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E88;&#x9632;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x4F9B;&#x7D66;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x4F3C;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x96E2;&#x4E73;&#x304B;&#x3089;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x814E;&#x708E;&#x767A;&#x75C7;&#x307E;&#x3067; 3 &#x9031;&#x9593;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x75C7;&#x5019;&#x6027;&#x52D5;&#x7269;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067; 2 &#x9031;&#x9593;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x86CB;&#x767D;&#x5C3F;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x5065;&#x5EB7;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF; CoQ(10) &#x6442;&#x53D6;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;CoQ(9) &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x814E;&#x81D3;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x3092;&#x4E00;&#x610F;&#x306B;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (PPAR) &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x9593;&#x3067;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x7DE9;&#x548C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Pdss2 &#x75C5;&#x306E;&#x814E;&#x30FB;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x306B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x3055;&#x3055;&#x3084;&#x304B;&#x306A;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x8102;&#x8CEA;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x72EC;&#x7ACB;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3080;&#x3057;&#x308D;&#x3001;CoQ(9) &#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x5909;&#x8CEA; PPAR &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x8868;&#x793A;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x4E88;&#x9632;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x7D4C;&#x53E3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x7CF8;&#x7403;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7D50;&#x679C;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; CoQ &#x6B20;&#x4E4F;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3002;

&#x30D7;&#x30ED;&#x30D6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB; &#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; CoQ &#x6B20;&#x4E4F;&#x3067; Pdss2 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x814E;&#x30FB;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x5F8C;&#x907A;&#x75C7;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD638;&#xD761; &#xC0AC;&#xC2AC; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC6D0;&#xC778; &#xB110;&#xB9AC; &#xBCC0;&#xC218; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xD55C;&#xC815; &#xB41C; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xCF54;&#xC5D4;&#xC790;&#xC784; Q (CoQ) &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB3D9;&#xBB3C; probucol (1 %w / w)&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xAD6C;&#xAC15; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; ameliorated &#xD06C;&#xAC8C;&#xB294; pdss2&#xC5D0; &#xADF8; &#xCD08;&#xC810; segmental glomerulopathy &#xAC19;&#xC740; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xC608;&#xBC29; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC720;&#xC0AC; &#xBA39;&#xC774; &#xC5EC;&#xBD80; probucol weaning &#xB610;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC5FC; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC804;&#xC5D0; 3 &#xC8FC; &#xB3D9;&#xC548;. &#xB610;&#xD55C;, probucol&#xC640; &#xD568;&#xAED8; 2 &#xC8FC; &#xB3D9;&#xC548; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xB1E8;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. Probucol &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; CoQ(10) &#xBCF4;&#xCDA9; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xAC74;&#xAC15; &#xC774;&#xC810;&#xC774; &#xACE0; &#xC720;&#xC77C; &#xD558; &#xAC8C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2E0;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; CoQ(9) &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xB97C; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Probucol&#xB294; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; peroxisome proliferator &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (PPAR) &#xD1B5;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9CE;&#xC740; &#xC911;&#xAC04; &#xB300;&#xC0AC; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; transcriptional &#xBCC0;&#xACBD;&#xC744; &#xC644;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pdss2 &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0AC; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; Probucol&#xC758; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC81C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xACB8;&#xC190; &#xD55C; &#xC720;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xB0AE;&#xCD94;&#xB294; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBB34;&#xAD00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC624;&#xD788;&#xB824;, CoQ(9) &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; PPAR &#xD1B5;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD45C;&#xC2DC;, &#xAC01;&#xAC01; &#xC0AC; &#xBC0F; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xB300;&#xC0AC; &#xACB0;&#xACFC; &#xAE30;&#xBCF8; CoQ &#xACB0;&#xD54D;&#xC99D;&#xC758; &#xC608;&#xBC29; &#xBC0F; &#xAD6C;&#xAC15; probucol &#xC694;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC870;&#xC728;&#xD558;.

Probucol ameliorates Pdss2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xBCF8; CoQ &#xACB0;&#xD54D;&#xC758; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0AC; sequelae.

Terapia de enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial se complica por la comprensi&oacute;n limitada de los mecanismos celulares que causan los resultados cl&iacute;nicos ampliamente variables. Aqu&iacute;, demostramos focal segmentaria glomerulopat&iacute;a como nefropat&iacute;a en Pdss2 animales mutantes con deficiencia primaria coenzima Q (CoQ) se mejor&oacute; significativamente por el tratamiento oral con probucol (1% w/w). Efectos preventivos en ratones mutantes sin sentido son similares si alimenta probucol desde el destete o durante 3 semanas antes del inicio de la nefritis t&iacute;pico. Adem&aacute;s, tratar a los animales sintom&aacute;ticos durante 2 semanas con probucol significativamente reduce la albuminuria. Probucol tiene un beneficio de salud m&aacute;s pronunciado que los suplementos de dosis alta CoQ(10) y restaura &uacute;nicamente CoQ(9) contenido en ri&ntilde;&oacute;n mutante. Probucol mitiga sustancialmente transcripcionales alteraciones en muchos dominios metab&oacute;licos intermediarios, incluyendo peroxisome proliferator-activado receptores (PPAR) v&iacute;a se&ntilde;alizaci&oacute;n. Efectos beneficiosos del probucol sobre las manifestaciones renales y metab&oacute;licas de Pdss2 enfermedad ocurren a pesar de la modesta inducci&oacute;n de estr&eacute;s oxidante y aparecen independientes de sus efectos hipolipid&eacute;micos. Por el contrario, disminuy&oacute; CoQ(9) contenido y alterado PPAR v&iacute;a se&ntilde;alizaci&oacute;n aparecen, respectivamente, para orquestar las consecuencias metab&oacute;licas glomerulares y globales de la deficiencia primaria de CoQ, que son prevenibles y tratables con terapia oral probucol.

Julian Ostrovsky

Department of Pediatrics

The Children's Hospital of Philadelphia

Stable Isotopic Profiling of Intermediary Metabolic Flux in Developing and Adult Stage Caenorhabditis elegans

Julian Ostrovsky

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Pediatrics

The Children's Hospital of Philadelphia

Stable Isotopic Profiling of Intermediary Metabolic Flux in Developing and Adult Stage Caenorhabditis elegans

Department of Pediatrics