Detection of Post-translational Modifications on Native Intact Nucleosomes by ELISA

The genome of eukaryotes exists as chromatin which contains both DNA and proteins. The fundamental unit of chromatin is the nucleosome, which contains 146 ...

University of Connecticut

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Diacetyl vapor is associated with bronchiolar injury in man but primarily large airway injury in the rat. The goal of this study was to develop a physiologically based pharmacokinetic model for inspired vapor dosimetry and to apply the model to diacetyl. The respiratory tract was modeled as a series of airways: nose, trachea, main bronchi, large bronchi, small bronchi, bronchioles, and alveoli with tissue dimensions obtained from the literature. Airborne vapor was allowed to absorb (or desorb) from tissues based on mass transfer coefficients. Transfer of vapor within tissues was based on molecular diffusivity with direct reaction with tissue substrates and/or metabolism being allowed in each tissue compartment. In vitro studies were performed to provide measures of diacetyl metabolism kinetics and direct reaction rates allowing for the development of a model with no unassigned variables. Respiratory tract uptake of halothane, acetone, ethanol and diacetyl was measured in male F344 rat to obtain data for model validation. The human model was validated against published values for inspired vapor uptake. For both the human and rat models, a close concordance of model estimates with experimental measurements was observed, validating the model. The model estimates that limited amounts of inspired diacetyl penetrate to the bronchioles of the rat (<2%), whereas in the lightly exercising human, 24% penetration to the bronchioles is estimated. Bronchiolar tissue concentrations of diacetyl in the human are estimated to exceed those in the rat by 40-fold. These inhalation dosimetric differences may contribute to the human-rat differences in diacetyl-induced airway injury.

A validated hybrid computational fluid dynamics-physiologically based pharmacokinetic model for respiratory tract vapor absorption in the human and rat and its application to inhalation dosimetry of diacetyl.

Diac&eacute;tyle vapor est associ&eacute;e &agrave; la blessure bronchiolaire chez l&#39;homme mais surtout des blessures de grandes voies respiratoires chez le rat. L&#39;objectif de cette &eacute;tude &eacute;tait de d&eacute;velopper un physiologically based pharmacokinetic model pour la dosim&eacute;trie vapor inspir&eacute; et d&#39;appliquer le mod&egrave;le de diac&eacute;tyle. Les voies respiratoires a &eacute;t&eacute; mod&eacute;lis&eacute; comme une s&eacute;rie de voies respiratoires : nez, trach&eacute;e, bronches principales, grandes bronches, petites bronches, les bronchioles et alv&eacute;oles avec des dimensions de tissus provenant de la litt&eacute;rature. A&eacute;roport&eacute; vapeur pouvait absorber (ou d&eacute;sorption) de tissus bas&eacute;es sur les coefficients de transfert de masse. Transfert de vapeur au sein des tissus reposait sur la diffusivit&eacute; mol&eacute;culaire avec une r&eacute;action directe avec des substrats de tissus et/ou m&eacute;tabolisme &eacute;tant autoris&eacute;s dans chaque compartiment de tissu. Des &eacute;tudes in vitro ont &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;es afin de fournir des mesures de cin&eacute;tique de m&eacute;tabolisme de diac&eacute;tyle et les vitesses de r&eacute;action directe permettant l&#39;&eacute;laboration d&#39;un mod&egrave;le avec aucune variable non attribu&eacute;es. Voies respiratoires absorption d&#39;halothane, ac&eacute;tone, &eacute;thanol et diac&eacute;tyle a &eacute;t&eacute; mesur&eacute;e en rat F344 m&acirc;le pour obtenir des donn&eacute;es de validation du mod&egrave;le. Le mod&egrave;le humain a &eacute;t&eacute; valid&eacute; contre les valeurs publi&eacute;es pour l&#39;absorption de la vapeur inspir&eacute;. Pour les deux l&#39;homme et des mod&egrave;les de rat, un gros concordance des estimations du mod&egrave;le avec les mesures exp&eacute;rimentales a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e, la validation du mod&egrave;le. Le mod&egrave;le estime que quantit&eacute;s limit&eacute;es d&#39;inspiration diac&eacute;tyle p&eacute;n&eacute;trer dans les bronchioles du rat (&lt; 2 %), tandis que chez l&#39;humain l&eacute;g&egrave;rement exer&ccedil;ant, 24 % de p&eacute;n&eacute;tration pour les bronchioles est estim&eacute;e. Concentrations dans les tissus des bronchioles de diac&eacute;tyle chez l&#39;humain sont estim&eacute;es &agrave; celles chez le rat par exc&eacute;der 40 fois. Ces diff&eacute;rences dosim&eacute;triques inhalation peuvent contribuer aux diff&eacute;rences homme-rat des blessures des voies respiratoires induite par le diac&eacute;tyle.

Un hybride valid&eacute; calcul dynamique des fluides-physiologically based pharmacokinetic model for absorption de vapeurs des voies respiratoires chez l&#39;homme et le rat et son application &agrave; la dosim&eacute;trie de l&#39;exposition par inhalation de diac&eacute;tyle.

Diacetyl-Dunst ist bronchiolar Verletzung im Menschen aber in erster Linie gro&szlig;e Airway Verletzungen bei der Ratte zugeordnet. Das Ziel dieser Studie war ein physiologisch basierte pharmakokinetischen Modell f&uuml;r inspiriert Dampf Dosimetrie entwickeln und das Modell auf Diacetyl anzuwenden. Die Atemwege wurde modelliert, als eine Reihe von Airways: Nase, Luftr&ouml;hre, Hauptbronchien, gro&szlig;e Bronchien, kleinen Bronchien, Bronchiolen und Alveolen mit Gewebe Dimensionen aus der Literatur gewonnen. Luft Dampf durfte absorbieren (oder desorbieren) von Geweben, die auf der Grundlage von Stoffaustausch Koeffizienten. Transfer von Wasserdampf in den Geweben beruhte auf molekulare Diffusion mit direkter Reaktion mit Gewebe Substrate bzw. Stoffwechsel zu d&uuml;rfen f&uuml;r jedes Gewebe-Fach. In vitro Studien wurden durchgef&uuml;hrt, um Ma&szlig;nahmen der Diacetyl-Stoffwechsel-Kinetik und direkte Reaktion-Preise, die f&uuml;r die Entwicklung eines Modells mit keinen nicht zugewiesenen Variablen bieten. Atemwege Aufnahme von Halothan, Aceton, Ethanol und Diacetyl wurde in m&auml;nnliche F344-Ratten zum Abrufen von Daten zur Modellvalidierung gemessen. Das menschliche Modell wurde mit ver&ouml;ffentlichten Werten f&uuml;r inspiriert Dampf Aufnahme &uuml;berpr&uuml;ft. F&uuml;r beide der Mensch und Ratte-Modelle, eine enge &Uuml;bereinstimmung von Modell Sch&auml;tzungen mit experimentellen Messungen wurde beobachtet, Validierung des Modells. Die Modell-Sch&auml;tzungen, die begrenzten Mengen inspiriert Diacetyl zu durchdringen, um die Bronchiolen der Ratte (&lt; 2 %), w&auml;hrend im leicht trainieren Menschen, 24 % Eindringen in die Bronchiolen gesch&auml;tzt wird. Bronchiolar Gewebe-Konzentrationen von Diacetyl in der Mensch sch&auml;tzungsweise die bei der Ratte durch 40-fache &uuml;berschreiten. Diese Einatmen dosimetrische Unterschiede k&ouml;nnen zu der unterschiedlichen Mensch-Ratte Airway Diacetyl-induzierte Sch&auml;digung beitragen.

Ein validierter Hybrid computational basierte Str&ouml;mungsmechanik-physiologisch pharmakokinetischen Modell f&uuml;r Atemwege Dampf Absorption in der Mensch und Ratte und ihre Anwendung auf Einatmen Dosimetrie von Diacetyl.

Joseph A. Cichocki

Department of Pharmaceutical Sciences

University of Connecticut

Detection of Post-translational Modifications on Native Intact Nucleosomes by ELISA

Joseph A. Cichocki

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University of Connecticut

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Department of Pharmaceutical Sciences