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Identification and Analysis of Mouse Erythroid Progenitors using the CD71/TER119 Flow-cytometric Assay

The study of erythropoiesis aims to understand how red cells are formed from earlier hematopoietic and erythroid progenitors. Specifically, the rate of ...

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Identification and Isolation of Burst-Forming Unit and Colony-Forming Unit Erythroid Progenitors from Mouse Tissue by Flow Cytometry

Early erythroid progenitors were originally defined by their colony-forming potential in vitro and classified into burst-forming and colony-forming ...

University of Massachusetts Medical School

UMASS Chan Medical School

&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#xFF0C;5&#39;-&#x4E2D;&#x592E;&#x4EBA;&#x6C11;&#x653F;&#x5E9C;-3&#39; &#x7532;&#x57FA; dinucleotides &#x9891;&#x7E41;&#x5316;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7532;&#x57FA;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x53D1;&#x751F;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5728;&#x539F;&#x59CB;&#x751F;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80DA;&#x80CE;&#x7684;&#x53EA;&#x6709;&#x4E24;&#x6B21;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7532;&#x57FA;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x88AB;&#x8DDF; de novo &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7EE7;&#x627F;&#x6574;&#x4E2A;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x4FEE;&#x6539;&#x53EA;&#x5728;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E9A;&#x786B;&#x9178;&#x6D4B;&#x5E8F;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x89C4;&#x6A21;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x4EE3;&#x8868;&#x6027; (RRBS) &#x9274;&#x522B;&#x9F20;&#x6807;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x7EA2;&#x7CFB;&#x7279;&#x5F02; &beta;-&#x73E0;&#x86CB;&#x767D;&#x80BD;&#x94FE;&#x8F68;&#x8FF9;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x662F;&#x5168;&#x7403; DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x6700;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5143;&#x7D20;&#x4E0E;&#x91CD;&#x5408;&#x3002;&#x5168;&#x7403;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x662F;&#x8FDE;&#x7EED;&#x5728;&#x6574;&#x4E2A;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F; DNA &#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5168;&#x7403;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x5176;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x5168;&#x7403; DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

In the mammalian genome, 5'-CpG-3' dinucleotides are frequently methylated, correlating with transcriptional silencing. Genome-wide demethylation is thought to occur only twice during development, in primordial germ cells and in the pre-implantation embryo. These demethylation events are followed by de novo methylation, setting up a pattern inherited throughout development and modified only at tissue-specific loci. We studied DNA methylation in differentiating mouse erythroblasts in vivo by using genomic-scale reduced representation bisulfite sequencing (RRBS). Demethylation at the erythroid-specific Î²-globin locus was coincident with global DNA demethylation at most genomic elements. Global demethylation was continuous throughout differentiation and required rapid DNA replication. Hence, DNA demethylation can occur globally during somatic cell differentiation, providing an experimental model for its study in development and disease.

Global DNA demethylation during mouse erythropoiesis in vivo.

Dans le g&#xE9;nome des mammif&#xE8;res, 5&#x26;#39;-CpG-3 &#x26;#39;dinucl&#xE9;otides sont tr&#xE8;s fr&#xE9;quemment m&#xE9;thyl&#xE9;s, en corr&#xE9;lation avec le silencing transcriptionnel. L&#x26;#39;&#xE9;chelle du g&#xE9;nome d&#xE9;m&#xE9;thylation est suppos&#xE9;e se produire deux fois seulement au cours du d&#xE9;veloppement, dans les cellules germinales primordiales et dans l&#x26;#39;embryon pr&#xE9;-implantatoire. Ces &#xE9;v&#xE9;nements de d&#xE9;m&#xE9;thylation sont suivis par la m&#xE9;thylation de novo, la cr&#xE9;ation d&#x26;#39;un mod&#xE8;le h&#xE9;rit&#xE9; au long du d&#xE9;veloppement et que des modifications au niveau du tissu-sp&#xE9;cifiques loci. Nous avons &#xE9;tudi&#xE9; m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN dans la diff&#xE9;renciation des &#xE9;rythroblastes de souris in vivo en utilisant g&#xE9;nomique &#xE9;chelle r&#xE9;duite s&#xE9;quen&#xE7;age du bisulfite de repr&#xE9;sentation (SLBRRE). D&#xE9;m&#xE9;thylation &#xE0; la &#xE9;rythro&#xEF;de sp&#xE9;cifique &#x3B2;-globine locus a co&#xEF;ncid&#xE9; avec d&#xE9;m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN mondiale dans la plupart des &#xE9;l&#xE9;ments g&#xE9;nomiques. D&#xE9;m&#xE9;thylation globale a &#xE9;t&#xE9; continue tout au long de diff&#xE9;renciation et de r&#xE9;plication de l&#x26;#39;ADN requis rapide. Par cons&#xE9;quent, d&#xE9;m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN peut se produire au niveau mondial lors de la diff&#xE9;renciation de cellules somatiques, en fournissant un mod&#xE8;le exp&#xE9;rimental pour l&#x26;#39;&#xE9;tude dans le d&#xE9;veloppement et la maladie.

Au cours de d&#xE9;m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN global &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se souris in vivo

Im S&auml;ugetier-Genom 5&#39;-CpG-3&#39; Dinucleotides sind h&auml;ufig methyliert, Korrelation mit transkriptionelle zum Schweigen. Genomweiten Demethylierung ist vermutlich nur zweimal w&auml;hrend der Entwicklung in primordialen Keimzellen und der Pr&auml;implantations Embryo auftreten. Diese Demethylierung Ereignisse folgen de Novo Methylierung, ein Muster in der gesamten Entwicklung geerbt und aktualisiert nur am Gewebe-spezifischen Loci einrichten. Wir studierten die DNA-Methylierung in Maus Erythroblasten in-vivo mithilfe von genomischen operierenden reduzierte Darstellung Bisulfit Sequenzierung (RRBS) zu unterscheiden. Demethylierung bei der Erythroid-spezifische &beta;-Globin Locus wurde mit globalen DNA-Demethylierung am meisten genomische Elemente zusammen. Globale Demethylierung wurde kontinuierlich im gesamten Differenzierung und erforderliche schnelle DNA-Replikation. Daher kann die DNA-Demethylierung Global w&auml;hrend somatische Differenzierung, die ein experimentelles Modell f&uuml;r seine Studie in Entwicklung und Krankheit auftreten.

Globale DNA-Demethylierung w&auml;hrend Maus Erythropoese in-vivo.

Nel genoma dei mammiferi, 5&#39;--CpG 3&#39; dinucleotidi sono frequentemente metilati, correlazione di silenziamento trascrizionale. Genome-wide demetilazione &egrave; pensato per accadere solo due volte durante lo sviluppo, nelle cellule germinali primordiali e nell&#39;embrione preimpianto. Questi eventi demetilazione sono seguiti da de novo metilazione, creazione di un modello ereditato per tutto lo sviluppo e modificati solo in tessuto-specifici loci. Abbiamo studiato la metilazione del DNA nel differenziare eritroblasti topo in vivo mediante sequenziamento del bisolfuro di rappresentazione ridotta su scala genomica (RRBS). Demetilazione presso il locus eritroide-specifico &beta;-globina era coincidente con global demetilazione del DNA genomic pi&ugrave; elementi. Demetilazione globale &egrave; stato continuo nel corso di differenziazione e richiesta rapida replicazione del DNA. Quindi, demetilazione del DNA pu&ograve; verificarsi a livello globale durante la differenziazione delle cellule somatiche, fornendo un modello sperimentale per il relativo studio nello sviluppo e malattia.

Global demetilazione del DNA durante l&#39;eritropoiesi topo in vivo.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3067;&#x306F;&#x3001; &#x26;#39;&#x3001;5&#x26;#39;-CpG&#x306E;3&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x8EE2;&#x5199;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3001;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x306A;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x59CB;&#x539F;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x7740;&#x5E8A;&#x524D;&#x306E;&#x80DA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x6642;&#x306B;&#x306E;&#x307F;&#x56DE;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x5168;&#x4F53;&#x306B;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;de novo&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x304C;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x898F;&#x6A21;&#x306E;&#x7E2E;&#x5C0F;&#x8868;&#x73FE;&#x91CD;&#x4E9C;&#x786B;&#x9178;&#x5869;&#x30B7;&#x30FC;&#x30AF;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#xFF08;RRBS&#xFF09;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3092;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DNA&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x3B2;-&#x30B0;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x8981;&#x7D20;&#x306E;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;DNA&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x8FC5;&#x901F;&#x306A;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;DNA&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

in vivo&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9020;&#x8840;&#x6642;&#x306B;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;DNA&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; 5&#39;-&#xD3EC;&#xC7A5; &#xC18C;&#xBE44;&#xC7AC;-3&#39; &#xADF8;&#xB294; &#xC790;&#xC8FC; &#xAC20; transcriptional &#xC785;&#xC744;. &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; demethylation pre-implantation &#xBC30;&#xC544;&#xC640; &#xC6D0;&#xC2DC; &#xC0DD;&#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB450; &#xBC88;&#xB9CC; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; demethylation &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;, &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0C1;&#xC18D; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xAD00;&#xB828; loci&#xC5D0;&#xB9CC; &#xC218;&#xC815; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC124;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; DNA &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xB97C; &#xAC8C;&#xB188; &#xADDC;&#xBAA8; &#xAC10;&#xC18C; &#xD45C;&#xD604; &#xD669;&#xC0B0; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2F1; (RRBS)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; erythroblasts vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. Demethylation erythroid &#xD2B9;&#xC815; &beta; globin &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC8C;&#xB188; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; DNA demethylation&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; demethylation&#xB294; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5F0;&#xC18D;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, DNA demethylation &#xC138;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

In vivo &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xC911; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; DNA demethylation&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En el genoma de los mam&#xED;feros, 5&#x26;#39;-CpG-3 &#x26;#39;dinucle&#xF3;tidos son frecuentemente metilado, en correlaci&#xF3;n con el silenciamiento transcripcional. Genoma toda la desmetilaci&#xF3;n se cree que ocurre s&#xF3;lo dos veces durante el desarrollo, en las c&#xE9;lulas germinales primordiales y en el embri&#xF3;n antes de la implantaci&#xF3;n. Estos eventos son seguidos por desmetilaci&#xF3;n de la metilaci&#xF3;n de novo, la creaci&#xF3;n de un patr&#xF3;n heredado a trav&#xE9;s del desarrollo y modificada s&#xF3;lo en tejidos espec&#xED;ficos de los loci. Se estudi&#xF3; la metilaci&#xF3;n del ADN en la diferenciaci&#xF3;n de eritroblastos de rat&#xF3;n in vivo mediante el uso de la secuenciaci&#xF3;n gen&#xF3;mica a escala reducida de bisulfito de representaci&#xF3;n (RRB). Desmetilaci&#xF3;n en el eritroide-espec&#xED;fica &#x3B2;-globina locus fue coincidente con la desmetilaci&#xF3;n del ADN global en la mayor&#xED;a de los elementos gen&#xF3;micos. Desmetilaci&#xF3;n global fue continua a lo largo de diferenciaci&#xF3;n y replicaci&#xF3;n del ADN requerido r&#xE1;pida. Por lo tanto, desmetilaci&#xF3;n del ADN puede ocurrir a nivel mundial durante la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas som&#xE1;ticas, proporcionando un modelo experimental para su estudio en el desarrollo y la enfermedad.

Desmetilaci&#xF3;n del ADN Global Durante la eritropoyesis rat&#xF3;n in vivo

&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x6FC0;&#x7D20;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x548C;&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x53CA;&#x5176;&#x540C;&#x6E90;&#xFF0C;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;) &#x548C;&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (EpoR)&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#x7531;&#x8C03;&#x89E3;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x6210;&#x679C;&#x3002;EpoR &#x662F;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x800C;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x4E3B;&#x8981;&#x804C;&#x80FD;&#x662F;&#x5728;&#x598A;&#x5A20;&#x671F;&#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x671F;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x53D1;&#x5C55; [&#x5965;&#x66FC;&#x8FEA;&#xFF0C;C.&#x3001; &#x4E2D;&#x5357;&#x5DE5;&#x4E1A;&#x5927;&#x5B66; (1997 &#x5E74;) &#x57FA;&#x56E0;&#x5F00;&#x53D1; 11&#xFF0C;167-178]&#x3002;&#x6709;&#x6559;&#x80B2;&#x610F;&#x4E49;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x6A21;&#x578B;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x6210;&#x679C;&#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x72EC;&#x7279;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5E26;&#x6765;&#x7684;&#x6CBF;&#x88AD;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x89C2;&#x70B9;&#x53D7;&#x5230;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x53EF;&#x4EE5;&#x62EF;&#x6551; EpoR(-/-) &#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x8C03;&#x89E3;&#x5176;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A;&#x7EA2;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x9020;&#x8840;&#x7684;&#x8C31;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x7684;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0D;&#x505A;&#x9020;&#x8840;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x6307;&#x5BFC;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5E76;&#x4E0D;&#x9650;&#x4E8E;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5374;&#x66F4;&#x4E00;&#x822C;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E; PrlR(-/-) &#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x7F3A;&#x9677;&#x7531;&#x542B;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x80DE;&#x5916;&#x7684;&#x57DF;&#x52A0;&#x5165;&#x5230; EpoR &#x8DE8;&#x819C;&#x548C;&#x80DE;&#x5185;&#x57DF;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x5D4C;&#x5408;&#x4F53; (prl EpoR) &#x6551;&#x51FA;&#x3002;&#x50CF;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;prl EpoR &#x6551;&#x51FA; PrlR(-/-) &#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; alveologenesis &#x548C;&#x725B;&#x5976;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x65E0;&#x5173;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x8058;&#x8BF7;&#x76F8;&#x4F3C;&#xFF0C;&#x6CDB;&#x578B;&#x5141;&#x8BB8;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x9884;&#x5148;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x3001; &#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x57DF;&#x8425;&#x6551;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

The cytokine hormones prolactin and erythropoietin mediate tissue-specific developmental outcomes by activating their cognate receptors, prolactin receptor (PrlR) and erythropoietin receptor (EpoR), respectively. The EpoR is essential for red blood cell formation, whereas a principal function of PrlR is in the development of the mammary gland during pregnancy and lactation [Ormandy, C., et al. (1997) Genes Dev. 11, 167-178]. The instructive model of differentiation proposes that such distinct, cytokine-dependent developmental outcomes are a result of cytokine receptor-unique signals that bring about induction of lineage-specific genes. This view was challenged by our finding that an exogenously expressed PrlR could rescue EpoR(-/-) erythroid progenitors and mediate their differentiation into red blood cells. Together with similar findings in other hematopoietic lineages, this suggested that cytokine receptors do not play an instructive role in hematopoietic differentiation. Here, we show that these findings are not limited to the hematopoietic system but are of more general relevance to cytokine-dependent differentiation. We demonstrate that the developmental defect of PrlR(-/-) mammary epithelium is rescued by an exogenously expressed chimeric receptor (prl-EpoR) containing the PrlR extracellular domain joined to the EpoR transmembrane and intracellular domains. Like the wild-type PrlR, the prl-EpoR rescued alveologenesis and milk secretion in PrlR(-/-) mammary epithelium. These results suggest that, in cell types as unrelated as erythrocytes and mammary epithelial cells, cytokine receptors employ similar, generic signals that permit the expression of predetermined, tissue-specific differentiation programs.

The signaling domain of the erythropoietin receptor rescues prolactin receptor-mutant mammary epithelium.

La prolactine cytokine hormones et de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine m&#xE9;diation sp&#xE9;cifiques des tissus r&#xE9;sultats d&#xE9;veloppementaux en activant leurs r&#xE9;cepteurs apparent&#xE9;s, r&#xE9;cepteur de la prolactine (RDPPF) et l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine r&#xE9;cepteur (EpoR), respectivement. Le EpoR est essentiel pour la formation des globules rouges, tandis que la fonction principale est de RDPPF est dans le d&#xE9;veloppement de la glande mammaire pendant la grossesse et l&#x26;#39;allaitement [Ormandy, C., et al. (1997) Genes Dev. 11, 167-178]. Le mod&#xE8;le instructif de diff&#xE9;renciation propose que ces distinctes, cytokine-d&#xE9;pendantes des r&#xE9;sultats de d&#xE9;veloppement sont le r&#xE9;sultat de r&#xE9;cepteurs de cytokines uniques signaux qui provoquent l&#x26;#39;induction de la lign&#xE9;e des g&#xE8;nes sp&#xE9;cifiques. Ce point de vue a &#xE9;t&#xE9; contest&#xE9; par notre constatation selon laquelle une RDPPF exog&#xE8;ne exprim&#xE9;e pourrait sauver EpoR (- / -) prog&#xE9;niteurs &#xE9;rythro&#xEF;des et de m&#xE9;diation leur diff&#xE9;renciation en cellules rouges du sang. En collaboration avec des r&#xE9;sultats similaires dans d&#x26;#39;autres lign&#xE9;es h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques, a sugg&#xE9;r&#xE9; que cette r&#xE9;cepteurs de cytokines ne jouent pas un r&#xF4;le &#xE9;ducatif dans la diff&#xE9;renciation h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tique. Ici, nous montrons que ces r&#xE9;sultats ne sont pas limit&#xE9;s au syst&#xE8;me h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tique, mais pr&#xE9;sentent un int&#xE9;r&#xEA;t plus g&#xE9;n&#xE9;ral pour la cytokine-d&#xE9;pendante la diff&#xE9;renciation. Nous d&#xE9;montrons que le d&#xE9;faut de d&#xE9;veloppement de RDPPF (- / -) &#xE9;pith&#xE9;lium mammaire est sauv&#xE9; par un r&#xE9;cepteur chim&#xE9;rique exprim&#xE9;e de mani&#xE8;re exog&#xE8;ne (prl-EpoR) contenant le domaine extracellulaire RDPPF joint &#xE0; la transmembranaire EpoR et domaines intracellulaires. Comme le RDPPF de type sauvage, le prl-EpoR sauv&#xE9; alveologenesis et la s&#xE9;cr&#xE9;tion du lait dans RDPPF (- / -) &#xE9;pith&#xE9;lium mammaire. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que, dans des types cellulaires comme sans rapport avec les &#xE9;rythrocytes et les cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires, r&#xE9;cepteurs de cytokines emploient similaires, les signaux g&#xE9;n&#xE9;riques qui permettent l&#x26;#39;expression de programmes pr&#xE9;d&#xE9;termin&#xE9;s, la diff&#xE9;renciation des tissus sp&#xE9;cifiques.

Le Domaine de signalisation du r&#xE9;cepteur &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine Rescues prolactine Receptor-mutant &#xE9;pith&#xE9;lium mammaire

Die Signalisierung Dom&#xE4;ne des Erythropoietin-Rezeptor rettet Prolaktin-Rezeptor-Mutanten Mammaepithel.

Il cytokine ormoni prolattina ed eritropoietina mediare i risultati dello sviluppo tessuto-specifici attivando i recettori cognati, recettori di prolattina (RDPP) e recettore eritropoietina (EpoR), rispettivamente. Il EpoR &egrave; essenziale per la formazione dei globuli rossi, mentre una funzione principale di RDPP &egrave; lo sviluppo della ghiandola mammaria durante la gravidanza e l&#39;allattamento [Ormandy, c., et al (1997) geni dev. 11, 167-178]. Il modello istruttivo di differenziazione propone che tali risultati distinti, cytokine-dipendente dello sviluppo sono il risultato di cytokine receptor-unici segnali che portano sull&#39;induzione di geni specifici del lignaggio. Questa vista &egrave; stata contestata dalla nostra constatazione che un RDPP esogenicamente espressa potrebbe salvare EpoR(-/-) eritroidi progenitrici e mediare la loro differenziazione in cellule rosse del sangue. Insieme a risultati simili in altri lignaggi ematopoietici, questo suggerisce che i recettori delle citochine svolgono un ruolo istruttivo nel differenziamento ematopoietico. Qui, ci mostrano che questi risultati non sono limitati al sistema ematopoietico, ma sono pi&ugrave; generale rilevante per la differenziazione di cytokine-dipendente. Dimostriamo che il difetto dello sviluppo dell&#39;epitelio mammario PrlR(-/-) viene salvato da un recettore chimerico esogenicamente espresso (prl-EpoR) contenente il RDPP dominio extracellulare si un&igrave; ai domini transmembrana e intracellulari EpoR. Come il selvaggio-tipo RDPP, prl-EpoR salvato la secrezione di latte e alveologenesis nell&#39;epitelio mammario PrlR(-/-). Questi risultati suggeriscono che, nei tipi cellulari come estranei come eritrociti e mammario epiteliale cellule, recettori delle citochine impiegano segnali simili, generici che permettono l&#39;espressione dei programmi di differenziazione predeterminato, tessuto-specifici.

Il dominio di segnalazione del recettore dell&#39;eritropoietina salv&ograve; epitelio mammario prolattina recettore mutante.

&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x540C;&#x65CF;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;PrlR&#xFF09;&#x3068;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF08;EPOR&#xFF09;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x6210;&#x679C;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3002; PrlR&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x598A;&#x5A20;&#x4E2D;&#x3084;&#x6388;&#x4E73;&#x671F;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;[&#x30AA;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x3001;C.&#x3089;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;EPOR&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; DEV&#xFF08;1997&#xFF09;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3002; 11&#x3001;167&#x304B;&#x3089;178]&#x3002;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x767A;&#x9054;&#x6210;&#x679C;&#x306F;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x7684;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;PrlR&#x306F;EPOR&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6311;&#x6226;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x4ED6;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x7D71;&#x3067;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x3078;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x304C;&#x3088;&#x308A;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x304C;PrlR&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;EPOR&#x306E;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;PRL-EPOR&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x52A9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6211;&#x3005;&#x306F;PrlR&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3092;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;PrlR&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;PRL-EPOR&#x306F;PrlR&#x3067;alveologenesis&#x3068;&#x4E73;&#x6C41;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3067;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x3068;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x6240;&#x5B9A;&#x306E;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3092;&#x6551;&#x3046;

Cytokine &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; prolactin &#xBC0F; erythropoietin &#xAC01;&#xAC01; prolactin &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (PrlR) &#xBC0F; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; erythropoietin (EpoR) &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB3D9;&#xC871; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xACFC; &#xC911;&#xC7AC;. Prlr&#xC758; &#xC8FC; &#xD568;&#xC218;&#xB294; &#xC784;&#xC2E0;&#xACFC; &#xC218; &#xC720; &#xC911; &#xC720;&#xC120;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xB294; EpoR &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4; [&#xC624;&#xB9CC; &#xB514;&#xB294;, C., &#xADF8; &#xC678; &#xC5EC;&#xB7EC;&#xBD84; (1997 &#xB144;) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC1C;&#xBC1C;. 11, 167-178]. &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC758; &#xAD50;&#xC721;&#xC801; &#xBAA8;&#xB378; &#xAC19;&#xC740; &#xBCC4;&#xAC1C;, cytokine &#xC885;&#xC18D; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xACFC; cytokine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xACE0;&#xC720; &#xC2E0;&#xD638; &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xAC00;&#xC838;&#xC62C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBDF0;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCC3E;&#xB294; exogenously &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; PrlR &#xC218; EpoR(-/-) erythroid progenitors&#xB97C; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD89;&#xC740; &#xD608;&#xC561; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C;&#xC758; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC804;&#xD588;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xC870; &#xD608; &#xACC4;&#xBCF4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8;&#xC774; cytokine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; hematopoietic &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870; &#xD608; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xAD6D;&#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; cytokine &#xC885;&#xC18D; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. PrlR(-/-) &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xD568; &#xC218;&#xC6A9; &#xB41C; exogenously &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; chimeric &#xCCB4; (prl EpoR) EpoR &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC785; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; Prlr&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; PrlR &#xCC98;&#xB7FC; prl EpoR PrlR(-/-) &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C; alveologenesis &#xBC0F; &#xC6B0;&#xC720; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;, &#xC140; &#xD615;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC640; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBB34;&#xAD00;&#xC73C;&#xB85C; &#xC140;, cytokine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xACE0;&#xC6A9; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C;, &#xC77C;&#xBC18; &#xC2E0;&#xD638; &#xBBF8;&#xB9AC; &#xACB0;&#xC815;, &#xC870;&#xC9C1; &#xAD00;&#xB828; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBE48;&#xD608;&#xC99D; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; prolactin &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xB97C; &#xAD6C;&#xCD9C;.

La prolactina hormonas y citoquinas eritropoyetina mediar en tejidos espec&#xED;ficos de los resultados de desarrollo mediante la activaci&#xF3;n de sus receptores afines, los receptores de la prolactina (PRLR) y receptor de la eritropoyetina (EpoR), respectivamente. El EpoR es esencial para la formaci&#xF3;n de gl&#xF3;bulos rojos, mientras que una funci&#xF3;n principal de PRLR est&#xE1; en el desarrollo de la gl&#xE1;ndula mamaria durante el embarazo y la lactancia [Ormandy, C., et al. (1997) Genes Dev. 11, 167-178]. El modelo instructivo de diferenciaci&#xF3;n propone que tales distintas, que dependen de citoquinas resultados de desarrollo son un resultado de citoquinas &#xFA;nicas receptor se&#xF1;ales que dan lugar a la inducci&#xF3;n de linaje de genes espec&#xED;ficos. Este punto de vista fue cuestionado por nuestro hallazgo de que un PRLR ex&#xF3;gena expres&#xF3; podr&#xED;a rescatar EpoR (- / -) progenitores eritroides y mediar en su diferenciaci&#xF3;n en c&#xE9;lulas de sangre rojas. Junto con los hallazgos similares en otros linajes hematopoy&#xE9;ticos, esto sugiere que los receptores de citoquinas no juegan un papel instructivo en la diferenciaci&#xF3;n hematopoy&#xE9;tica. Aqu&#xED;, se muestra que estos resultados no se limitan al sistema hematopoy&#xE9;tico, pero son de m&#xE1;s en general con citoquinas dependiente de la diferenciaci&#xF3;n. Se demuestra que el defecto en el desarrollo de la PRLR (- / -) epitelio mamario es rescatado por un receptor que se expresa ex&#xF3;gena quim&#xE9;rico (prl-EpoR) que contiene el dominio extracelular PRLR se uni&#xF3; a la transmembrana EpoR y dominios intracelulares. Al igual que el PRLR de tipo salvaje, el prl-EpoR rescatado alveologenesis y la secreci&#xF3;n de leche en PRLR (- / -) epitelio mamario. Estos resultados sugieren que, en tipos de c&#xE9;lulas como no relacionados como los eritrocitos y las c&#xE9;lulas epiteliales mamarias, receptores de citoquinas emplean se&#xF1;ales similares, gen&#xE9;ricos que permitan la expresi&#xF3;n de predeterminados, programas de diferenciaci&#xF3;n en tejidos espec&#xED;ficos.

El dominio de se&#xF1;alizaci&#xF3;n del receptor de la eritropoyetina Rescates prolactina receptor mutante epitelio mamario

&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0; (Rb) &#x7684;&#x4EA7;&#x54C1;&#x53EF;&#x4EE5;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE; nullizygous &#x4E3A; Rb &#x6A21;&#x5177;&#x598A;&#x5A20;&#x4E2D;&#x671F;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8C03;&#x63A7;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3001; &#x63A7;&#x5236;&#x548C;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x3001; &#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x955C;&#x5934;&#x3002;&#x524D;&#x4E00;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6587;&#x5316;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x660E;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x86CB;&#x767D; (pRb) &#x548C; Ras &#x7ECF;&#x8425;&#x7684;&#x5171;&#x540C;&#x9014;&#x5F84;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; N-ras &#x901A;&#x8FC7;&#x751F;&#x6210;&#x548C;&#x8868;&#x5F81;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x6709;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904; N-ras &#x548C; Rb &#x53C2;&#x4E0E; Rb &#x4F9D;&#x8D56;&#x5206;&#x5316;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5220;&#x9664; N-ras &#x8425;&#x6551;&#x552F;&#x4E00;&#x5B50;&#x96C6;&#x7684; Rb&#xFF0C;nullizygosity &#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x7F3A;&#x9677;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BFF;&#x547D;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x5EF6;&#x957F;&#x3002;Rb(-/-) &#xFF1B;N-ras(-/-) &#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x5177;&#x6709;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3001; &#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x957F;&#x5EA6;&#x548C;&#x539A;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x4E0E; Rb &#x7F3A;&#x80DA;&#x80CE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Rb(-/-) &#xFF1B;N-ras(-/-) &#x808C;&#x8089;&#x6062;&#x590D;&#x5728;&#x663E;&#x793A; MCK&#xFF0C;&#x665A;&#x808C;&#x8089;&#x7279;&#x5B9A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A; MyoD &#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684; Rb(-/-) &#xFF1B; &#x4E0E;&#x5173;&#x8054;N-ras(-/-)&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4; Rb(-/-) &#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x3002;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x4E2D; Rb(-/-) &#xFF1B;N-ras(-/-) &#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x751F;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5982; Rb &#x7F3A;&#x52A8;&#x7269;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x63A7;&#x4EF6;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x7684; Rb &#x57FA;&#x56E0;&#x5206;&#x79BB;&#x3002;

Rb &#x548C; N-ras &#x529F;&#x80FD;&#x4E00;&#x8D77;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x3002;

The product of the retinoblastoma tumor suppressor gene (Rb) can control cell proliferation and promote differentiation. Murine embryos nullizygous for Rb die midgestation with defects in cell cycle regulation, control of apoptosis, and terminal differentiation of several tissues, including skeletal muscle, nervous system, and lens. Previous cell culture-based experiments have suggested that the retinoblastoma protein (pRb) and Ras operate in a common pathway to control cellular differentiation. Here we have tested the hypothesis that the proto-oncogene N-ras participates in Rb-dependent regulation of differentiation by generating and characterizing murine embryos deficient in both N-ras and Rb. We show that deletion of N-ras rescues a unique subset of the developmental defects associated with nullizygosity of Rb, resulting in a significant extension of life span. Rb(-/-); N-ras(-/-) skeletal muscle has normal fiber density, myotube length and thickness, in contrast to Rb-deficient embryos. Additionally, Rb(-/-); N-ras(-/-) muscle shows a restoration in the expression of the late muscle-specific gene MCK, and this correlates with a significant potentiation of MyoD transcriptional activity in Rb(-/-); N-ras(-/-), compared to Rb(-/-) myoblasts in culture. The improved differentiation of skeletal muscle in Rb(-/-); N-ras(-/-) embryos occurs despite evidence of deregulated proliferation and apoptosis, as seen in Rb-deficient animals. Our findings suggest that the control of differentiation and proliferation by Rb are genetically separable.

Rb and N-ras function together to control differentiation in the mouse.

Le produit du g&#xE8;ne suppresseur de tumeur r&#xE9;tinoblastome (Rb) peut contr&#xF4;ler la prolif&#xE9;ration des cellules et favorisent la diff&#xE9;renciation. Embryons murins nullizygous pour Rb mourir midgestation avec des d&#xE9;fauts dans la r&#xE9;gulation du cycle cellulaire, le contr&#xF4;le de l&#x26;#39;apoptose, et la diff&#xE9;renciation terminale de plusieurs tissus, y compris le muscle squelettique, le syst&#xE8;me nerveux, et la lentille. Pr&#xE9;c&#xE9;dent obtenu sur culture cellulaire exp&#xE9;riences ont sugg&#xE9;r&#xE9; que la prot&#xE9;ine du r&#xE9;tinoblastome (pRb) et Ras fonctionner dans une voie commune pour contr&#xF4;ler la diff&#xE9;renciation cellulaire. Ici, nous avons test&#xE9; l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que le proto-oncog&#xE8;ne N-ras participe &#xE0; Rb-d&#xE9;pendante r&#xE9;gulation de la diff&#xE9;renciation par la g&#xE9;n&#xE9;ration et la caract&#xE9;risation des embryons murins d&#xE9;ficients en tant N-ras et Rb. Nous montrons que la suppression de N-ras sauve un sous-ensemble unique des d&#xE9;fauts de d&#xE9;veloppement associ&#xE9;s &#xE0; nullizygosity de Rb, r&#xE9;sultant en une prolongation significative de la dur&#xE9;e de vie. Rb (- / -); N-ras (- / -) muscle squelettique a une densit&#xE9; de fibres normale, la longueur et l&#x26;#39;&#xE9;paisseur myotube, &#xE0; la diff&#xE9;rence de Rb-d&#xE9;ficientes embryons. En outre, Rb (- / -); N-ras (- / -) muscle montre une restauration dans l&#x26;#39;expression de la MCK g&#xE8;ne sp&#xE9;cifique du muscle en retard, et ce en corr&#xE9;lation avec une potentialisation significative de l&#x26;#39;activit&#xE9; transcriptionnelle de MyoD dans Rb (- / - ); N-ras (- / -), par rapport &#xE0; Rb (- / -) myoblastes dans la culture. La diff&#xE9;renciation accrue du muscle squelettique en Rb (- / -); N-ras (- / -) des embryons se produit en d&#xE9;pit des preuves de la prolif&#xE9;ration et l&#x26;#39;apoptose d&#xE9;r&#xE9;gul&#xE9;e, comme on le voit en Rb-animaux d&#xE9;ficients. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que le contr&#xF4;le de la diff&#xE9;renciation et la prolif&#xE9;ration par Rb sont g&#xE9;n&#xE9;tiquement s&#xE9;parables.

Rb et N-ras fonctionnent ensemble pour contr&#xF4;ler la diff&#xE9;renciation chez la souris

Rb und N-Ras-Funktion zusammen, um die Differenzierung in der Maus zu steuern.

Il prodotto del gene soppressore tumorale retinoblastoma (Rb) pu&ograve; controllare la proliferazione cellulare e promuovere la differenziazione. Embrioni murini nullizygous per midgestation die Rb con difetti nella regolazione del ciclo cellulare, controllo dell&#39;apoptosi e differenziazione terminale dei diversi tessuti, compreso il muscolo scheletrico, sistema nervoso e lente. Esperimenti basati sulla cultura cellulare precedenti hanno suggerito che la proteina del retinoblastoma (pRb) e Ras operano in un percorso comune per controllare la differenziazione cellulare. Qui abbiamo testato l&#39;ipotesi che il proto-oncogene N-ras partecipa alla regolazione Rb-dipendente di differenziazione generando e che caratterizzano gli embrioni murini carenti in N-ras e Rb. Mostriamo che soppressione di N-ras salv&ograve; un unico sottoinsieme dei difetti dello sviluppo associato nullizygosity di Rb, risultante in una significativa estensione della durata della vita. RB(-/-); N-Ras(-/-) muscolo scheletrico ha densit&agrave; di fibra normale, myotube lunghezza e spessore, in contrasto con gli embrioni Rb-carenti. Inoltre, Rb(-/-); N-Ras(-/-) muscolare mostra un restauro nell&#39;espressione del gene specifico del muscolo tardo MCK, e ci&ograve; correla con un significativo potenziamento dell&#39;attivit&agrave; trascrizionale MyoD in Rb(-/-); N-Ras(-/-), rispetto ai Rb(-/-) mioblasti in coltura. La migliorata differenziazione del muscolo scheletrico in Rb(-/-); N-Ras(-/-) embrioni si verifica nonostante prove di sregolata proliferazione e apoptosi, come si &egrave; visto in animali Rb-carenti. I nostri risultati suggeriscono che il controllo della differenziazione e della proliferazione di Rb sono geneticamente separabili.

Funzione di RB e N-ras insieme per controllare la differenziazione nel topo.

&#x7DB2;&#x819C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;RB&#xFF09;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; RB&#x306E;nullizygous&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x3001;&#x30EC;&#x30F3;&#x30BA;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3067;&#x598A;&#x5A20;&#x4E2D;&#x671F;&#x306B;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;pR&#x200B;&#x200B;b&#x306E;&#xFF09;&#x3068;Ras&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30AA;&#x30F3;&#x30B3;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;N-ras&#x306E;&#x306F;&#x3001;N-ras&#x304A;&#x3088;&#x3073;Rb&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6B20;&#x640D;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x306E;Rb-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;N-ras&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306F;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x62E1;&#x5F35;&#x5B50;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;Rb&#x306E;nullizygosity&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x767A;&#x9054;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x4E00;&#x610F;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x6551;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; RB&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3001;N-RAS&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306E;Rb-&#x6B20;&#x640D;&#x80DA;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3001;&#x7B4B;&#x7BA1;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x3068;&#x539A;&#x3055;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Rb&#x306F;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3001;N-RAS&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x7B4B;&#x8089;&#x304C;&#x9045;&#x308C;&#x3066;&#x7B4B;&#x8089;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;MCK&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;Rb&#x3067;MyoD&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5897;&#x5F37;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3001;N-RAS&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3001;Rb&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#xFF08; -  /  - &#x6587;&#x5316;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#xFF09;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3002; Rb&#x3067;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x5206;&#x5316;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3001;N-RAS&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x80DA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;Rb-&#x6B20;&#x640D;&#x52D5;&#x7269;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;Rb&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x304C;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x5206;&#x96E2;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

Rb&#x3068;N-ras&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;

Retinoblastoma &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (Rb)&#xC758; &#xC81C;&#xD488; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558; &#xACE0; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Murine &#xBC30;&#xC544; nullizygous Rb &#xB2E4; midgestation &#xACB0;&#xD568; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC870;&#xC808;, apoptosis, &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xACFC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300; &#xD55C; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;, &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC640; &#xB80C;&#xC988;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC774;&#xC804; &#xC140; &#xBB38;&#xD654; &#xAE30;&#xBC18; &#xC2E4;&#xD5D8; retinoblastoma &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (pRb) &#xBC0F; Ras &#xC791;&#xB3D9; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; proto-oncogene N ras &#xC0DD;&#xC131; murine &#xBC30;&#xC544; N ras &#xBC0F; Rb &#xBD80;&#xC871;&#xC744; &#xD2B9;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC758; Rb &#xC885;&#xC18D; &#xADDC;&#xCE59;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC2DC;&#xD5D8; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; N ras&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C; &#xAD6C;&#xCD9C; Rb, nullizygosity&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xD568;&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569; &#xC218;&#xBA85;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD655;&#xC7A5;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Rb(-/-); N-ras(-/-) &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;&#xC740; &#xC815;&#xC0C1; &#xC12C;&#xC720; &#xBC00;&#xB3C4;, myotube &#xAE38;&#xC774; &#xB450;&#xAED8;, Rb &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xBC30;&#xC544;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC;. &#xB610;&#xD55C;, Rb(-/-); N-ras(-/-) &#xADFC;&#xC721; MCK, &#xB9D0; &#xADFC;&#xC721; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0;&#xC774;&#xC5D0; Rb(-/-); MyoD transcriptional &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; potentiation&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; N-ras(-/-), Rb(-/-) myoblasts &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Rb(-/-); &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; N-ras(-/-) &#xBC30;&#xC544; Rb &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xB4EF;&#xC774; &#xADDC;&#xCE59;&#xC744; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; apoptosis, &#xC99D;&#xAC70;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBD84;&#xD654;&#xC640; Rb&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD655;&#xC0B0;&#xC758; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD568;&#xAED8; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC28;&#xBCC4; &#xD654;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; Rb &#xBC0F; N-ras &#xD568;&#xC218;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El producto del gen supresor tumoral del retinoblastoma (Rb) puede controlar la proliferaci&#xF3;n celular y promover la diferenciaci&#xF3;n. Embriones murinos nullizygous de Rb mueren mitad de la gestaci&#xF3;n con defectos en la regulaci&#xF3;n del ciclo celular, el control de la apoptosis y la diferenciaci&#xF3;n terminal de varios tejidos, incluyendo el m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico, sistema nervioso, y el objetivo. Anterior celulares basados &#x200B;&#x200B;en la cultura experimentos han sugerido que la prote&#xED;na retinoblastoma (pRb) y Ras operar en una v&#xED;a com&#xFA;n para controlar la diferenciaci&#xF3;n celular. Aqu&#xED; hemos probado la hip&#xF3;tesis de que el proto-oncogen N-ras participa en Rb-dependen de la regulaci&#xF3;n de la diferenciaci&#xF3;n mediante la generaci&#xF3;n y caracterizaci&#xF3;n de embriones murinos deficientes tanto en la N-ras y Rb. Se demuestra que la supresi&#xF3;n de la N-ras rescata a un subconjunto &#xFA;nico de los defectos de desarrollo asociados con nullizygosity de Rb, lo que resulta en una extensi&#xF3;n significativa de la duraci&#xF3;n de la vida. Rb (- / -), N-ras (- / -) del m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico tiene una densidad normal de la fibra, la longitud y el espesor myotube, en contraste con Rb-deficientes embriones. Adem&#xE1;s, Rb (- / -), N-ras (- / -) m&#xFA;sculo muestra una restauraci&#xF3;n en la expresi&#xF3;n de la MCK gen tard&#xED;o m&#xFA;sculo-espec&#xED;fica, y esto se correlaciona con una potenciaci&#xF3;n significativa de la actividad transcripcional en MyoD Rb (- / - ), N-ras (- / -), en comparaci&#xF3;n con Rb (- / -) mioblastos en cultivo. La mejor diferenciaci&#xF3;n del m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico en Rb (- / -), N-ras (- / -) los embriones se produce pese a la evidencia de la proliferaci&#xF3;n desregulada y la apoptosis, como se ve en animales deficientes en Rb. Nuestros resultados sugieren que el control de la diferenciaci&#xF3;n y la proliferaci&#xF3;n por Rb son gen&#xE9;ticamente separables.

Rb y N-ras funcionan juntos para controlar la diferenciaci&#xF3;n en el rat&#xF3;n

Ras &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; nonerythroid &#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E;&#x4E3B;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5173;&#x4E8E; Ras &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x7EA2;&#x7CFB;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x5F97;&#x5230;&#x4E86;&#x4E0D;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x5E38;&#x89C4;&#x7EA2;&#x7CFB;&#x96C6;&#x843D;&#x5F62;&#x6210;&#x5355;&#x4F4D; &#xFF08;CFU-E) &#x6D4B;&#x5B9A;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x65B0;&#x578B;&#x6587;&#x5316;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x652F;&#x6301;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x80CE;&#x809D;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#xFF0C;&#x5BC6;&#x5207;&#x5408;&#x4F5C;&#x7EAA;&#x8981;&#x4F53;&#x5185;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x662F;&#x4E00;&#x6B65;&#x4E00;&#x6B65;&#x4E00;&#x6B65;&#x548C;&#x6570;&#x91CF;&#x4E0A;&#x53D7;&#x5230;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6790; &#xFF1B;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x6790;&#x533A;&#x5206; CD71 &#x548C; TER119 &#x53CC;&#x67D3;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;Ras &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x7EA2;&#x7CFB;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684; H-ras &#x86CB;&#x767D;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A; CFU-E &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x987A;&#x7684;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8868;&#x8FBE;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5BF9; CFU-E &#x96C6;&#x843D;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0E;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x53EA;&#x6709;&#x7624; H-ras&#xFF0C;&#x4E0D;&#x663E;&#x6027;&#x8D1F; H-ras&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11; CFU-E &#x96C6;&#x843D;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x65B0;&#x5F00;&#x53D1;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x7624;&#x7684; H-ras &#x5757;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x672B;&#x671F;&#x6709;&#x533A;&#x522B;&#x7CFB;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x7624; H-ras &#x4FC3;&#x8FDB; CFU-E &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F02;&#x5E38;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x652F;&#x6301;&#x5176;&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20; (Epo)-&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x3002;

Ras &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x7EA2;&#x7CFB;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80CE;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF1A; &#x901A;&#x8FC7;&#x6D41;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EEA;&#x4E3A;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x6587;&#x5316;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

Ras signaling plays an important role in erythropoiesis. Its function has been extensively studied in erythroid and nonerythroid cell lines as well as in primary erythroblasts, but inconclusive results using conventional erythroid colony-forming unit (CFU-E) assays have been obtained concerning the role of Ras signaling in erythroid differentiation. Here we describe a novel culture system that supports terminal fetal liver erythroblast proliferation and differentiation and that closely recapitulates erythroid development in vivo. Erythroid differentiation is monitored step by step and quantitatively by a flow cytometry analysis; this analysis distinguishes CD71 and TER119 double-stained erythroblasts into different stages of differentiation. To study the role of Ras signaling in erythroid differentiation, different H-ras proteins were expressed in CFU-E progenitors and early erythroblasts with the use of a bicistronic retroviral system, and their effects on CFU-E colony formation and erythroid differentiation were analyzed. Only oncogenic H-ras, not dominant-negative H-ras, reduced CFU-E colony formation. Analysis of infected erythroblasts in our newly developed system showed that oncogenic H-ras blocks terminal erythroid differentiation, but not through promoting apoptosis of terminally differentiated erythroid cells. Rather, oncogenic H-ras promotes abnormal proliferation of CFU-E progenitors and early erythroblasts and supports their erythropoietin (Epo)-independent growth.

Role of Ras signaling in erythroid differentiation of mouse fetal liver cells: functional analysis by a flow cytometry-based novel culture system.

Signalisation Ras joue un r&#xF4;le important dans l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se. Sa fonction a &#xE9;t&#xE9; largement &#xE9;tudi&#xE9; dans les cellules &#xE9;rythro&#xEF;des et les lign&#xE9;es cellulaires nonerythroid ainsi que dans les &#xE9;rythroblastes primaires, mais des r&#xE9;sultats non concluants en utilisant conventionnelle &#xE9;rythro&#xEF;de unit&#xE9; formant colonie (CFU-E) des essais ont &#xE9;t&#xE9; obtenus concernant le r&#xF4;le de signalisation Ras dans la diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de. Nous d&#xE9;crivons ici un syst&#xE8;me de culture roman qui prend en charge la borne la prolif&#xE9;ration du f&#x153;tus et de la diff&#xE9;renciation des &#xE9;rythroblastes du foie et que pr&#xE8;s r&#xE9;capitule &#xE9;rythro&#xEF;de d&#xE9;veloppement in vivo. Diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de est surveill&#xE9;, &#xE9;tape par &#xE9;tape et quantitativement par une analyse de cytom&#xE9;trie en flux; cette analyse distingue CD71 et TER119 double-tach&#xE9;es &#xE9;rythroblastes dans diff&#xE9;rents stades de diff&#xE9;renciation. Pour &#xE9;tudier le r&#xF4;le de signalisation Ras dans la diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de, diff&#xE9;rentes prot&#xE9;ines H-ras ont &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9;s dans les prog&#xE9;niteurs CFU-E et &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but avec l&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un syst&#xE8;me de bicistronique r&#xE9;troviral, et leurs effets sur la formation de colonies CFU-E et de la diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de ont &#xE9;t&#xE9; analys&#xE9;s. Seulement oncog&#xE8;ne H-ras, pas de position dominante-n&#xE9;gative H-ras, r&#xE9;duit la formation de colonies CFU-E. Analyse des &#xE9;rythroblastes infect&#xE9;s dans notre syst&#xE8;me nouvellement mis au point ont montr&#xE9; que oncog&#xE8;ne H-ras blocs diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de terminale, mais pas &#xE0; travers la promotion de l&#x26;#39;apoptose des cellules &#xE9;rythro&#xEF;des diff&#xE9;renci&#xE9;s en phase terminale. Plut&#xF4;t, oncog&#xE8;ne H-ras favorise la prolif&#xE9;ration anormale de prog&#xE9;niteurs CFU-E et &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but et soutient leur &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine (Epo) une croissance ind&#xE9;pendante.

R&#xF4;le de la signalisation Ras dans la diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de des cellules de souris foie f&#x153;tal: Analyse fonctionnelle par une cytom&#xE9;trie en flux &#xE0; base de syst&#xE8;me de culture Novel

Die Rolle der Ras-Signalweg in erythroiden Differenzierung von Maus f&#xF6;talen Leberzellen: die funktionelle Analyse von einem auf Basis der Durchflusszytometrie neuartigen Kultur-System.

Segnalazione Ras svolge un ruolo importante nella eritropoiesi. La sua funzione &egrave; stato ampiamente studiata in eritroidi e nonerythroid linee cellulari cos&igrave; come in eritroblasti primari, ma sono stati ottenuti risultati inconcludenti utilizzando dosaggi di unit&agrave; (CFU-E) formanti eritroidi convenzionale per quanto riguarda il ruolo di segnalazione Ras nel differenziamento eritroide. Qui descriviamo un sistema cultura romanzo che supporta la differenziazione e la proliferazione di terminale eritroblasti fegato fetale e strettamente che ricapitola lo sviluppo eritroidi in vivo. Differenziazione eritroide &egrave; monitorato passo dopo passo e quantitativamente da un&#39;analisi di citometria a flusso; Questa analisi si distingue eritroblasti CD71 e TER119 doppio macchiato in diversi stadi di differenziazione. Per studiare il ruolo di Ras di segnalazione nel differenziamento eritroide, H-ras proteine differenti sono stati espressi in progenitori CFU-E ed eritroblasti precoce con l&#39;uso di un sistema di retroviral bicistronic e i loro effetti sulla formazione di Colonia CFU-E e differenziazione eritroide sono stati analizzati. Solo oncogenica H-ras, non dominante-negativo H-ras, ridotta formazione di Colonia CFU-E. Analisi degli eritroblasti infetti nel nostro sistema di recente sviluppato ha mostrato quello oncogenica H-ras differenziazione eritroide terminali in blocchi, ma non attraverso la promozione di apoptosi terminalmente differenziano cellule eritroidi. Piuttosto, H-ras oncogenica promuove la proliferazione anomala dei progenitori CFU-E e primi eritroblasti e supporta loro eritropoietina (Epo)-crescita indipendente.

Ruolo di segnalazione Ras nel differenziamento eritroide delle cellule del fegato fetale del mouse: analisi funzionale di un sistema di cultura romanzo basato su citometria a flusso.

Ras&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x9020;&#x8840;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x5E83;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x3068;nonerythroid&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3067;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x5358;&#x4F4D;&#xFF08;CFU-E&#xFF09;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Ras&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7AEF;&#x672B;&#x306E;&#x80CE;&#x5150;&#x809D;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x53CD;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x57F9;&#x990A;&#x7CFB;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x624B;&#x9806;&#x3068;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306B;&#x9806;&#x3092;&#x8FFD;&#x3063;&#x3066;&#x76E3;&#x8996;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6BB5;&#x968E;&#x306B;CD71&#x53CA;&#x3073;TER119&#x4E8C;&#x91CD;&#x67D3;&#x8272;&#x3057;&#x305F;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Ras&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;H-ras&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x4E8C;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x6027;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x305F;CFU-E&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x3001;CFU-E&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x306E;&#x307F;&#x767A;&#x764C;&#x6027;H-ras&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;H-RAS&#x306F;&#x3001;CFU-E&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x65B0;&#x3057;&#x304F;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;H-ras&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3080;&#x3057;&#x308D;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;H-ras&#x306F;CFU-E&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;EPO&#xFF09;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80CE;&#x5150;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Ras&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#xFF1A;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x57F9;&#x990A;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;

Ras &#xC2E0;&#xD638; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. Erythroid &#xBC0F; nonerythroid &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xAE30;&#xBCF8; erythroblasts&#xB85C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Ras erythroid &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; erythroid &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xD615;&#xC131; &#xB2E8;&#xC704; (CFU-E) &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACB0;&#xC815;&#xC801; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5BB;&#xC740;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBB38;&#xD654; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xD0DC;&#xC544; &#xAC04; erythroblast &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294;&#xB294; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; erythroid &#xAC1C;&#xBC1C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC124;&#xBA85;. Erythroid &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD750;&#xB984; cytometry &#xBD84;&#xC11D;;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC591;&#xC801; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1; &#xC774; &#xBD84;&#xC11D; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; CD71 &#xBC0F; TER119 &#xB354;&#xBE14; &#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xB4DC; erythroblasts &#xAD6C;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Erythroid &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; Ras&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558;&#xAE30; &#xB2E4;&#xB978; h &#xC870;-ras &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; CFU E progenitors &#xBC0F; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts bicistronic retroviral &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xBC0F; CFU E &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xACFC; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xB418; &#xACE0; erythroid &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; h &#xC870;-ras, H ras &#xAE08;&#xD558;&#xB294; CFU E &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xD615;&#xC131; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC0C8;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xB41C; &#xB41C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; erythroblasts&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; h &#xC870;-ras &#xBE14;&#xB85D; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; erythroid &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC9C0;&#xB9CC;, &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; erythroid &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xB9D0;&#xAE30; &#xD64D;&#xBCF4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;. &#xC624;&#xD788;&#xB824;, &#xAE08;&#xD558;&#xB294; h &#xC870;-ras CFU E progenitors &#xBC0F; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; erythropoietin (Epo) &#xC9C0;&#xC6D0;-&#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5;.

Ras &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD0DC;&#xC544; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654; erythroid&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;: &#xD750;&#xB984; &#xC18C;&#xC124; &#xBB38;&#xD654; cytometry &#xAE30;&#xBC18; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D;.

Ras se&#xF1;alizaci&#xF3;n desempe&#xF1;a un papel importante en la eritropoyesis. Su funci&#xF3;n ha sido ampliamente estudiado en eritroide y l&#xED;neas de c&#xE9;lulas no eritroides, as&#xED; como en eritroblastos primarios, pero los resultados no concluyentes utilizando convencional eritroide unidad formadora de colonias (CFU-E) Los ensayos se han obtenido sobre la funci&#xF3;n de se&#xF1;alizaci&#xF3;n Ras en la diferenciaci&#xF3;n eritroide. Aqu&#xED; se describe un sistema de cultivo de la novela que apoya la proliferaci&#xF3;n de terminales del feto eritroblastos del h&#xED;gado y la diferenciaci&#xF3;n, y que cerca recapitula el desarrollo eritroides in vivo. Diferenciaci&#xF3;n eritroide se controla paso a paso y cuantitativamente mediante un an&#xE1;lisis de citometr&#xED;a de flujo, lo que distingue el an&#xE1;lisis de CD71 y TER119 doble manchadas de eritroblastos en diferentes etapas de diferenciaci&#xF3;n. Para estudiar el papel de Ras se&#xF1;alizaci&#xF3;n en la diferenciaci&#xF3;n eritroide, diferentes de H-ras prote&#xED;nas se expresan en progenitores de CFU-E y eritroblastos tempranas con el uso de un sistema bicistr&#xF3;nico retroviral, y sus efectos sobre la formaci&#xF3;n de colonias de CFU-E y diferenciaci&#xF3;n eritroide fueron analizados. S&#xF3;lo oncog&#xE9;nico H-ras, dominante-negativa H-ras, la reducci&#xF3;n de UFC-E formaci&#xF3;n de colonias. An&#xE1;lisis de los eritroblastos infectados en nuestro sistema de nuevo desarrollo mostr&#xF3; que oncog&#xE9;nico H-ras bloques de terminal de diferenciaci&#xF3;n eritroide, pero no a trav&#xE9;s de la promoci&#xF3;n de la apoptosis de las c&#xE9;lulas terminales diferenciadas eritroides. Por el contrario, H-ras oncog&#xE9;nico promueve la proliferaci&#xF3;n anormal de UFC-E progenitores y eritroblastos primeros y apoya su eritropoyetina (Epo) independiente de crecimiento.

Papel de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n Ras en la diferenciaci&#xF3;n eritroide de c&#xE9;lulas de rat&#xF3;n h&#xED;gado fetal: An&#xE1;lisis Funcional por un Citometr&#xED;a de Flujo basado en sistema de cultivo de Novela

&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x8BB8;&#x591A;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (SCL) &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x529F;&#x80FD;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A; SCL &#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5939;&#x5C42;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x88AB; 5,245 bp SCL 1/19 &#x80DA;&#x80CE;&#x5185;&#x7684;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x80DA;&#x80CE;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;&#x661F;&#xFF09; &#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x5F3A;&#x5316;&#x5242;&#x3002;&#x8BC1;&#x660E;&#x8FD9;&#x5242;&#x7528;&#x4E8E;&#x64CD;&#x7EB5;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F3A;&#x5927;&#x5DE5;&#x5177;&#xFF0C;&#x4F46;&#x89E3;&#x91CA;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E0E;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x9700;&#x8981;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x5F3A;&#x5316;&#x5242;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E; 1/19 &#x5242;&#x662F;&#x6D3B;&#x8DC3;&#x4E8E;&#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x5DE8;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;644 Bp + &#x6838;&#x5FC3;&#x589E;&#x5F3A;&#x5C55;&#x793A;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x65F6;&#x7A7A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5230; 5,245 bp 1/19 &#x7247;&#x6BB5;&#x5728;&#x5F00;&#x53D1;&#x671F;&#x95F4;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684; 1/19 &#x5242;&#xFF0C;+ &#x6838;&#x5FC3;&#x5F3A;&#x5316;&#x5242;&#x53EA;&#x662F;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x65F6;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x8BB0;&#x8005;&#x771F;&#x6838;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EBA;&#x80CE;&#x76D8;&#x78B1;&#x6027;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x661F;&#x3001; &#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5DE8;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5355;&#x6838;&#x589E;&#x5F3A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8868;&#x660E;&#x5176;&#x5404;&#x81EA;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x53EF;&#x80FD;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x91CD;&#x53E0;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E2D;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x7684;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; SCL &#x8D1F;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x8868;&#x660E;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x5730;&#x65B9;&#x7684; SCL &#x8F68;&#x8FF9;&#x7684;&#x6D88;&#x58F0;&#x5668;&#x3002;

&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; +19 &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x5F3A;&#x6210;&#x4EBA;&#x548C;&#x80DA;&#x80CE;&#x9020;&#x8840;&#x548C;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

Appropriate transcriptional regulation is critical for the biological functions of many key regulatory genes, including the stem cell leukemia (SCL) gene. As part of a systematic dissection of SCL transcriptional regulation, we have previously identified a 5,245-bp SCL +18/19 enhancer that targeted embryonic endothelium together with embryonic and adult hematopoietic progenitors and stem cells (HSCs). This enhancer is proving to be a powerful tool for manipulating hematopoietic progenitors and stem cells, but the design and interpretation of such transgenic studies require a detailed understanding of enhancer activity in vivo. In this study, we demonstrate that the +18/19 enhancer is active in mast cells, megakaryocytes, and adult endothelium. A 644-bp +19 core enhancer exhibited similar temporal and spatial activity to the 5,245-bp +18/19 fragment both during development and in adult mice. Unlike the +18/19 enhancer, the +19 core enhancer was only active in adult mice when linked to the eukaryotic reporter gene human placental alkaline phosphatase. Activity of a single core enhancer in HSCs, endothelium, mast cells, and megakaryocytes suggests possible overlaps in their respective transcriptional programs. Moreover, activity in a proportion of thymocytes and other SCL-negative cell types suggests the existence of a silencer elsewhere in the SCL locus.

Transgenic analysis of the stem cell leukemia +19 stem cell enhancer in adult and embryonic hematopoietic and endothelial cells.

Appropri&#xE9;e la r&#xE9;gulation transcriptionnelle est critique pour les fonctions biologiques de nombreux g&#xE8;nes cl&#xE9;s de r&#xE9;glementation, y compris la leuc&#xE9;mie des cellules souches (SCL) du g&#xE8;ne. Dans le cadre d&#x26;#39;une dissection syst&#xE9;matique des SCL r&#xE9;gulation transcriptionnelle, nous avons d&#xE9;j&#xE0; identifi&#xE9; un 5245 pb SCL 18/19 enhancer cibl&#xE9;e endoth&#xE9;lium embryonnaire avec embryonnaires et adultes prog&#xE9;niteurs h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques et les cellules souches (CSH). Cet amplificateur se r&#xE9;v&#xE8;le &#xEA;tre un outil puissant pour manipuler des prog&#xE9;niteurs h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques et les cellules souches, mais la conception et l&#x26;#39;interpr&#xE9;tation de ces &#xE9;tudes transg&#xE9;niques exigent une compr&#xE9;hension d&#xE9;taill&#xE9;e de l&#x26;#39;activit&#xE9; enhancer in vivo. Dans cette &#xE9;tude, nous d&#xE9;montrons que l&#x26;#39;amplificateur de 18/19 est actif dans les mastocytes, les m&#xE9;gacaryocytes, et de l&#x26;#39;endoth&#xE9;lium des adultes. Un 644-pb 19 de base enhancer expos&#xE9; d&#x26;#39;une activit&#xE9; semblable temporelle et spatiale de la 5245 pb 18/19 fragment &#xE0; la fois au cours du d&#xE9;veloppement et chez les souris adultes. Contrairement &#xE0; l&#x26;#39;amplificateur de 18/19, le 19 de base &#xE9;tait enhancer actif uniquement chez les souris adultes lorsqu&#x26;#39;il est li&#xE9; au g&#xE8;ne rapporteur eucaryote humaine phosphatase alcaline placentaire. Activit&#xE9; d&#x26;#39;un seul amplificateur de base dans les CSH, l&#x26;#39;endoth&#xE9;lium, les mastocytes, les m&#xE9;gacaryocytes et sugg&#xE8;re d&#x26;#39;&#xE9;ventuels chevauchements dans leurs programmes respectifs de la transcription. En outre, l&#x26;#39;activit&#xE9; dans une proportion de thymocytes et d&#x26;#39;autres types de cellules SCL-n&#xE9;gatives sugg&#xE8;re l&#x26;#39;existence d&#x26;#39;un silencieux d&#x26;#39;ailleurs dans le locus SCL.

Analyse transg&#xE9;nique de la tige de leuc&#xE9;mie 19 sur les cellules souches adultes et Enhancer dans des cellules embryonnaires h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques et endoth&#xE9;liales

Transgene Analyse der Stammzell-Leuk&#xE4;mie 19 Stammzell-Enhancer in adulten und embryonalen h&#xE4;matopoetischen und endothelialen Zellen.

Regolazione trascrizionale adatta &egrave; fondamentale per le funzioni biologiche di molti geni regolatori chiave, tra cui il gene della leucemia (SCL) delle cellule staminali. Come parte di una dissezione sistematica di regolazione trascrizionale SCL, precedentemente abbiamo identificato un SCL 5.245-bp + 18/19 enhancer che mirati embrionale endotelio insieme ai progenitori ematopoietici embrionali e adulte e cellule staminali (HSCs). Questo enhancer sta dimostrando di essere un potente strumento per la manipolazione di progenitori ematopoietici e cellule staminali, ma la progettazione e l&#39;interpretazione di tali studi transgenici richiede una comprensione dettagliata dell&#39;attivit&agrave; enhancer in vivo. In questo studio dimostriamo che il 18/19 enhancer &egrave; attivo nei mastociti, megacariociti e adulti endotelio. Un rinforzatore 644-bp + 19 nucleo esposto simili attivit&agrave; spaziale e temporale per la 5.245-bp + 18/19 frammento durante lo sviluppo sia in topi adulti. A differenza del 18/19 enhancer, il rinforzatore + 19 core solo era attivo in topi adulti quando collegato al reporter eukaryotic gene umano placentare fosfatasi alcalina. Attivit&agrave; di un enhancer single-core di HSCs, endotelio, mastociti e megacariociti suggerisce possibili sovrapposizioni nei loro rispettivi programmi di transcriptional. Inoltre, attivit&agrave; in una proporzione di timociti e altri tipi di cellule SCL-negativo suggerisce l&#39;esistenza di un silenziatore altrove nel locus SCL.

Transgenico analisi del rinforzatore di cellule staminali cellule staminali leucemia + 19 in cellule ematopoietiche ed endoteliali adulte ed embrionali.

&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x3001;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#xFF08;SCL&#xFF09;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; SCL&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7684;&#x90ED;&#x6E05;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x80CE;&#x5150;&#x3068;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;HSC&#xFF09;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x80DA;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;5245 bp&#x306E;SCL 18/19&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8A3C;&#x660E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3084;&#x89E3;&#x91C8;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x200B;&#x200B;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A73;&#x7D30;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;18/19&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x5DE8;&#x6838;&#x7403;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; 644-bp&#x306E;19&#x30B3;&#x30A2;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;5245-bp&#x306E;18/19&#x65AD;&#x7247;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x305F;&#x6642;&#x9593;&#x7684;&#xB7;&#x7A7A;&#x9593;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x80CE;&#x76E4;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AB;&#x30EA;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;18/19&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;19&#x30B3;&#x30A2;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30B3;&#x30A2;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3001;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x30DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x5DE8;&#x6838;&#x7403;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x91CD;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x4ED6;&#x306E;SCL-&#x9670;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;SCL&#x5EA7;&#x3067;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

&#x6210;&#x4EBA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x80CE;&#x5150;&#x9020;&#x8840;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;19&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x89E3;&#x6790;

&#xC801;&#xC808; &#xD55C; transcriptional &#xADDC;&#xC815;&#xC740; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (SCL) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9CE;&#xC740; &#xC8FC;&#xC694; &#xADDC;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. SCL transcriptional &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC778; &#xD574; &#xBD80;&#xC758; &#xC77C;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; 5245 bp SCL 18 &#xD655;&#xC778;/19 &#xBC30;&#xC544; endothelium &#xBC30;&#xC544; &#xBC0F; &#xC131;&#xC778; &#xC870; &#xD608; progenitors &#xBC0F; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (HSCs)&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC15;. Hematopoietic progenitors &#xBC0F; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC870;&#xC791; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xAC00; &#xB420; &#xAC83;&#xC774; &#xC99D;&#xAC15;&#xC744; &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC124;&#xACC4; &#xBC0F; &#xD574;&#xC11D; &#xB4F1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xD544;&#xC694; &#xC99D;&#xAC15; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC790;&#xC138;&#xD55C; &#xC774;&#xD574;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; 18/19 &#xC99D;&#xAC15;&#xC740; &#xD65C;&#xC131; &#xB3DB;&#xB300; &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; &#xC5C6;&#xC73C;&#xBA70;, &#xC131;&#xC778; endothelium&#xC5D0;&#xC11C;. 644-Bp +19 &#xCF54;&#xC5B4; &#xC99D;&#xAC15; &#xC804;&#xC2DC; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC801; &#xBC0F; &#xACF5;&#xAC04;&#xC801; &#xD65C;&#xB3D9; 5245 bp 18/19 &#xC870;&#xAC01; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xACFC;&#xC815; &#xBC0F; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xB2EC;&#xB9AC;&#xB294; 18/19 &#xC99D;&#xAC15; +19 &#xCF54;&#xC5B4; &#xC99D;&#xAC15; &#xD65C;&#xC131; &#xC131;&#xC778; &#xC0DD;&#xC950; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xB294; &#xC9C4; &#xD575; &#xB9AC;&#xD3EC;&#xD130; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xAC04; &#xD0DC; &#xBC18; &#xC54C;&#xCE7C;&#xB9AC; &#xC131; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xD588;&#xB2E4;. HSCs, endothelium, &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC5C6;&#xC73C;&#xBA70; &#xB2E8;&#xC77C; &#xCF54;&#xC5B4; &#xC99D;&#xAC15;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC01;&#xAC01;&#xC758; transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC911;&#xBCF5; &#xC81C;&#xC548;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, thymocytes&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; SCL &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xC140; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xB3D9; SCL &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC18C;&#xC74C; &#xAE30;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC131;&#xC778; &#xBC0F; &#xBC30;&#xC544; &#xC870; &#xD608;&#xACFC; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; +19 &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xAC15;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xBD84;&#xC11D;.

Regulaci&#xF3;n de la transcripci&#xF3;n adecuada es fundamental para las funciones biol&#xF3;gicas de muchos genes reguladores clave, incluyendo la leucemia de c&#xE9;lulas madre (SCL) de genes. Como parte de una disecci&#xF3;n sistem&#xE1;tica de la regulaci&#xF3;n transcripcional de SCL, se ha identificado previamente un 5,245 pb SCL 18/19 potenciador que el endotelio espec&#xED;fica embrionaria con c&#xE9;lulas progenitoras hematopoy&#xE9;ticas embrionarias y adultas y c&#xE9;lulas madre (HSC). Este potenciador est&#xE1; demostrando ser una herramienta poderosa para la manipulaci&#xF3;n de progenitores hematopoy&#xE9;ticos y c&#xE9;lulas madre, pero el dise&#xF1;o y la interpretaci&#xF3;n de tales estudios transg&#xE9;nicos requieren una comprensi&#xF3;n detallada de potenciador de la actividad in vivo. En este estudio, se demuestra que el potenciador 18/19 est&#xE1; activo en los mastocitos, los megacariocitos, y el endotelio adulto. Un 644-19 pb n&#xFA;cleo potenciador exhibi&#xF3; una actividad similar temporal y espacial en el 5245-BP 18/19 fragmentos, tanto durante el desarrollo y en los ratones adultos. A diferencia del potenciador de 18/19, el 19 n&#xFA;cleo potenciador era s&#xF3;lo activo en ratones adultos cuando se enlaza con el gen reportero eucariota placenta humana fosfatasa alcalina. La actividad de un solo n&#xFA;cleo potenciador de las CMH, las c&#xE9;lulas del endotelio, el m&#xE1;stil, y megacariocitos sugiere posibles coincidencias en sus programas respectivos de la transcripci&#xF3;n. Adem&#xE1;s, la actividad en una proporci&#xF3;n de timocitos y otros SCL-negativas tipos celulares sugiere la existencia de un silenciador en otro lugar en el locus SCL.

An&#xE1;lisis transg&#xE9;nico de la leucemia de c&#xE9;lulas madre Stem Cell 19 Enhancer en c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas y endoteliales adultas y embrionarias

La eritropoyetina (EPO) es el principal regulador de la respuesta eritropoy&#xE9;tica al estr&#xE9;s hip&#xF3;xico, a trav&#xE9;s de su receptor, EpoR. Las se&#xF1;ales de EpoR de mediaci&#xF3;n de la respuesta al estr&#xE9;s son en gran parte desconocido, y el espectro de los progenitores que son de respuesta al estr&#xE9;s no se ha definido por completo. En este caso, hemos utilizado la citometr&#xED;a de flujo para identificar respuesta a estr&#xE9;s Ter119 + subconjuntos CD71highFSChigh primeros eritroblasto in vivo. En el bazo de rat&#xF3;n, un &#xF3;rgano de reserva eritropoy&#xE9;tica, eritroblastos primeros estuvieron presentes en las frecuencias m&#xE1;s bajas y se sometieron a tasas m&#xE1;s altas de la apoptosis que las c&#xE9;lulas equivalentes en la m&#xE9;dula &#xF3;sea. Una alta proporci&#xF3;n de eritroblastos espl&#xE9;nicos primeros coexpressed del receptor Fas muerte, y su ligando, FasL. Fas positivas eritroblastos primitivos eran significativamente m&#xE1;s propensos a coexpresan anexina V que el equivalente, Fas-negativo c&#xE9;lulas, lo que sugiere que media la apoptosis Fas eritroblasto temprano en vivo. Hemos examinado varios modelos de rat&#xF3;n de estr&#xE9;s eritropoy&#xE9;tica, como eritrocitosis y la beta-talasemia. Hemos encontrado un aumento dram&#xE1;tico en la frecuencia de bazo eritroblastos los primeros que se correlacionaron con la baja regulaci&#xF3;n de Fas y FasL en su superficie celular. Adem&#xE1;s, una sola inyecci&#xF3;n de Epo espec&#xED;ficamente suprimida Fas eritroblasto temprano y ARNm FasL y expresi&#xF3;n de la superficie celular. Por lo tanto, Fas y FasL son reguladores negativos de la eritropoyesis. Epo-mediada por la supresi&#xF3;n de los eritroblastos de Fas y FasL es una v&#xED;a de respuesta al estr&#xE9;s novela que facilita la expansi&#xF3;n de los eritroblastos en vivo.

Supresi&#xF3;n de Fas-FasL coexpresi&#xF3;n por Expansi&#xF3;n eritroblasto media la eritropoyetina Durante la Respuesta al Estr&#xE9;s eritropoy&#xE9;tica en Vivo

&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20; (Epo) &#x662F;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x5E94;&#x529B;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;EpoR erythropoietic &#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;EpoR &#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x89E3;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x662F;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x8C31;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x672F;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94; Ter119 + CD71highFSChigh &#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x5B50;&#x96C6;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x813E;&#x810F;&#xFF0C;erythropoietic &#x50A8;&#x5907;&#x5668;&#x5B98;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51FA;&#x5E2D;&#x9891;&#x7387;&#x8F83;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x800C;&#x6B63;&#x5728;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7387;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x7B49;&#x6548;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x4E2D;&#x3002;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x5F88;&#x9AD8; coexpressed Fas&#xFF0C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x5176;&#x914D;&#x4F53; FasL&#x3002;Fas &#x6297;&#x4F53;&#x9633;&#x6027;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x5927;&#x5F97;&#x591A;&#xFF0C;coexpress &#x819C;&#x8054;&#x86CB;&#x767D; V &#x6BD4;&#x7B49;&#x6548;&#x7684; Fas &#x8D1F;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B; erythropoietic &#x7684;&#x538B;&#x529B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; &beta;-&#x5730;&#x4E2D;&#x6D77;&#x8D2B;&#x8840;&#x548C;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x591A;&#x75C7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; Fas &#x548C; FasL &#x4ECE;&#x5176;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x6025;&#x5267;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5355;&#x6B21;&#x6CE8;&#x5C04; Epo &#x7684;&#x4E13;&#x95E8;&#x9547;&#x538B;&#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242; Fas &#x53CA; FasL &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;Fas &#x548C; FasL &#x662F;&#x8D1F;&#x76D1;&#x7BA1;&#x8005;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x3002;&#x9664;&#x8349;&#x5242; Fas &#x548C; FasL &#x4ECB;&#x5BFC; Epo &#x5236;&#x6B62;&#x662F;&#x4FBF;&#x4E8E;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x6269;&#x5927;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x5E94;&#x529B;&#x53CD;&#x5E94;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x7684; Fas-FasL &#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x6269;&#x5F20;&#x671F;&#x95F4;&#x4F53;&#x5185; erythropoietic &#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Erythropoietin (Epo) is the principal regulator of the erythropoietic response to hypoxic stress, through its receptor, EpoR. The EpoR signals mediating the stress response are largely unknown, and the spectrum of progenitors that are stress responsive is not fully defined. Here, we used flow cytometry to identify stress-responsive Ter119+CD71highFSChigh early erythroblast subsets in vivo. In the mouse spleen, an erythropoietic reserve organ, early erythroblasts were present at lower frequencies and were undergoing higher rates of apoptosis than equivalent cells in bone marrow. A high proportion of splenic early erythroblasts coexpressed the death receptor Fas, and its ligand, FasL. Fas-positive early erythroblasts were significantly more likely to coexpress annexin V than equivalent, Fas-negative cells, suggesting that Fas mediates early erythroblast apoptosis in vivo. We examined several mouse models of erythropoietic stress, including erythrocytosis and beta-thalassemia. We found a dramatic increase in the frequency of splenic early erythroblasts that correlated with down-regulation of Fas and FasL from their cell surface. Further, a single injection of Epo specifically suppressed early erythroblast Fas and FasL mRNA and cell-surface expression. Therefore, Fas and FasL are negative regulators of erythropoiesis. Epo-mediated suppression of erythroblast Fas and FasL is a novel stress response pathway that facilitates erythroblast expansion in vivo.

Suppression of Fas-FasL coexpression by erythropoietin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo.

L&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine (Epo) est le principal r&#xE9;gulateur de la r&#xE9;ponse &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique au stress hypoxique, par le biais de son r&#xE9;cepteur, EpoR. Les signaux EPOR m&#xE9;diation de la r&#xE9;ponse au stress sont largement inconnues, et le spectre des prog&#xE9;niteurs qui sont sensibles du stress n&#x26;#39;est pas enti&#xE8;rement d&#xE9;fini. Ici, nous avons utilis&#xE9; la cytom&#xE9;trie en flux pour identifier r&#xE9;ponse au stress Ter119 + de sous-ensembles CD71highFSChigh &#xE9;rythroblastiques d&#xE9;but in vivo. Dans la rate de souris, un organe de r&#xE9;serve &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique, &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but &#xE9;taient pr&#xE9;sents &#xE0; des fr&#xE9;quences plus basses et ont &#xE9;t&#xE9; l&#x26;#39;objet d&#x26;#39;un taux plus &#xE9;lev&#xE9; de l&#x26;#39;apoptose des cellules &#xE9;quivalentes que dans la moelle osseuse. Une forte proportion de la rate &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but coexprim&#xE9; la voie Fas r&#xE9;cepteur de mort, et son ligand, FasL. Fas-positives &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but &#xE9;taient significativement plus susceptibles de coexpress annexine V que l&#x26;#39;&#xE9;quivalent, Fas-n&#xE9;gative des cellules, ce qui sugg&#xE8;re que la m&#xE9;diation Fas apoptose des &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but in vivo. Nous avons examin&#xE9; plusieurs mod&#xE8;les de souris de stress &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique, y compris &#xE9;rythrocytose et la b&#xEA;ta-thalass&#xE9;mie. Nous avons trouv&#xE9; une augmentation spectaculaire de la fr&#xE9;quence des &#xE9;rythroblastes spl&#xE9;niques pr&#xE9;coces en corr&#xE9;lation avec la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de Fas et FasL &#xE0; partir de leur surface de la cellule. En outre, une injection unique de l&#x26;#39;Epo sp&#xE9;cifiquement supprim&#xE9; Fas &#xE9;rythroblaste pr&#xE9;coce et l&#x26;#39;ARNm de FasL et la surface des cellules d&#x26;#39;expression. Par cons&#xE9;quent, Fas et FasL sont des r&#xE9;gulateurs n&#xE9;gatifs de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se. Epo-m&#xE9;diation suppression de &#xE9;rythroblaste Fas et FasL est une voie de stress roman r&#xE9;ponse qui facilite l&#x26;#39;expansion des &#xE9;rythroblastes in vivo.

R&#xE9;pression de la Fas-FasL coexpression par &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine &#xE9;rythroblaste m&#xE9;diateur expansion au cours de la r&#xE9;ponse au stress &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique in vivo

Erythropoetin (Epo) ist der wichtigste Regulator der erythropoetischen Reaktion auf Hypoxie Spannung, durch seinen Rezeptor, EpoR. Die Vermittlung der Stressantwort EpoR-Signale sind weitgehend unbekannt, und das Spektrum der Vorl&auml;uferzellen, die Spannung reagieren ist nicht vollst&auml;ndig definiert. Hier haben wir Durchflusszytometrie verwendet, um Stress-responsive Ter119 + CD71highFSChigh fr&uuml;he Erythroblast Teilmengen in-vivo zu identifizieren. In der Maus Milz, erythropoetische Reservat Organ fr&uuml;he Erythroblasten waren anwesend bei niedrigeren Frequenzen und h&ouml;here Raten von Apoptosis als gleichwertige Zellen im Knochenmark unterzogen wurden. Ein hoher Anteil der Milz fr&uuml;hen Erythroblasten coexpressed den Tod-Rezeptor Fas und sein Ligand, FasL. FAS-positivem fr&uuml;he Erythroblasten waren deutlich h&auml;ufiger zu coexpress annexin V als gleichwertige, Fas-Negative Zellen, was darauf hindeutet, dass Fas vermittelt fr&uuml;hen Erythroblast Apoptosis in-vivo. Wir untersuchten verschiedene Mausmodelle erythropoetische Stress, einschlie&szlig;lich Erythrozytose und Beta-Thalass&auml;mie. Wir fanden einen dramatischen Anstieg der H&auml;ufigkeit der Milz fr&uuml;hen Erythroblasten, die korreliert mit Herunterregulation Fas und FasL aus ihrer Zellenoberfl&auml;che. Dar&uuml;ber hinaus unterdr&uuml;ckt eine einzige Injektion von Epo speziell fr&uuml;he Erythroblast Fas und FasL mRNA und Zelloberfl&auml;che Ausdruck. Daher sind Fas und FasL negativen Regulatoren der Erythropoese. EPO-vermittelte Unterdr&uuml;ckung Erythroblast Fas und FasL ist eine neuartige Spannung Antwort, die Erythroblast in-vivo Erweiterungsm&ouml;glichkeiten.

Unterdr&uuml;ckung der Fas-FasL Coexpression von Erythropoetin vermittelt Erythroblast Expansion in die erythropoetische Stressantwort in-vivo.

Eritropoietina (Epo) &egrave; il principale regolatore della risposta allo stress ipossico, attraverso il suo recettore, EpoR eritropoietica. I segnali EpoR mediando la risposta allo stress sono in gran parte sconosciuti, e lo spettro di progenitori che sono stress reattivo non &egrave; completamente definito. Qui, abbiamo utilizzato la citometria a flusso per identificare lo stress-responsive Ter119 + CD71highFSChigh primi eritroblasti sottoinsiemi in vivo. Nella milza del mouse, un organo di riserva eritropoietica, eritroblasti primi erano presenti a frequenze pi&ugrave; basse e sono stati sottoposti a tassi pi&ugrave; elevati di apoptosis equivalente delle cellule nel midollo osseo. Una proporzione elevata degli eritroblasti primi spleniche coespressi il recettore di morte Fas e il ligando, FasL. FAS-positivi primi eritroblasti erano significativamente pi&ugrave; propensi a coesprimere annexin V equivalente, Fas-negativo delle cellule, suggerendo che Fas da intermediario primi eritroblasti apoptosi in vivo. Abbiamo esaminato diversi modelli murini di stress eritropoietica, compresi eritrocitosi e beta-talassemia. Abbiamo trovato un drammatico aumento della frequenza degli eritroblasti primi spleniche che correlata con down-regulation di Fas e FasL dalla loro superficie cellulare. Ulteriormente, una singola iniezione di Epo in particolare soppresso eritroblasti primi Fas e FasL mRNA e superficie cellulare espressione. Pertanto, Fas e FasL sono regolatori negativi dell&#39;eritropoiesi. EPO-mediata soppressione degli eritroblasti Fas e FasL &egrave; un percorso di risposta stress romanzo che facilita l&#39;espansione di eritroblasti in vivo.

Soppressione del Fas-FasL coexpression di eritropoietina media espansione eritroblasti durante la risposta allo stress eritropoietica in vivo.

&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;EPO&#xFF09;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;EPOR&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x9020;&#x8840;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;EPOR&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;TER119 + CD71highFSChigh&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x813E;&#x81D3;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x4E88;&#x5099;&#x81D3;&#x5668;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x3044;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x3067;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x306B;&#x76F8;&#x5F53;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3088;&#x308A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x6B7B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Fas&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;Fas&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3002; FAS-&#x967D;&#x6027;&#x65E9;&#x671F;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;Fas&#x9670;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;V&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x9AD8;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;Fas&#x5A92;&#x4ECB;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5897;&#x52A0;&#x75C7;&#x3001;&#x3B2;-&#x30B5;&#x30E9;&#x30BB;&#x30DF;&#x30A2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x304B;&#x3089;Fas&#x3068;FasL&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x304C;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;EPO&#x306E;&#x5358;&#x56DE;&#x6CE8;&#x5C04;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;Fas&#x3068;FasL&#x306E;mRNA&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;Fas&#x3068;FasL&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;Fas&#x3068;FasL&#x306E;EPO&#x5A92;&#x4ECB;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6642;&#x306E;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x81A8;&#x5F35;&#x306B;&#x3088;&#x308B;Fas&#x8A98;&#x5C0E;FasL&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;

Erythropoietin (Epo) erythropoietic Epor&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; hypoxic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC8FC; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; EpoR &#xC2E0;&#xD638; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; progenitors&#xB294; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC;&#xC744; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; Ter119 + CD71highFSChigh &#xCD08;&#xAE30; erythroblast &#xD558;&#xC704; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC2DD;&#xBCC4; cytometry &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBE44;&#xC7A5;, erythropoietic &#xBCF4;&#xC720; &#xAE30;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xAE30; erythroblasts &#xB0AE;&#xC740; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xACE8; &#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC140; &#xBCF4;&#xB2E4; apoptosis&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4; &#xACAA;&#xACE0; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC774; &#xB192;&#xC740; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; Fas, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; ligand FasL coexpressed. Fas &#xC591;&#xC131; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB3D9;&#xC77C;, Fas &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xC140;, Fas vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30; erythroblast apoptosis &#xC911;&#xC7AC; &#xC81C;&#xC548; &#xBCF4;&#xB2E4; V annexin coexpress &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; erythropoietic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;, erythrocytosis &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0;-thalassemia&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; Fas &#xBC0F; FasL &#xB2E4;&#xC6B4; &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;, Epo&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC0AC;&#xCD9C; &#xD2B9;&#xD788; &#xCD08;&#xAE30; erythroblast Fas &#xBC0F; FasL mRNA &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xC2DD; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; Fas &#xBC0F; FasL &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294;. Erythroblast Fas &#xBC0F; FasL &#xC5B5;&#xC81C; Epo &#xC911;&#xC7AC; vivo&#xC5D0;&#xC11C; erythroblast &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xBE48;&#xD608;&#xC99D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Fas FasL coexpression&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; erythropoietic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; erythroblast &#xD655;&#xC7A5; &#xC911;&#xC7AC;.

Oltre al suo ruolo essenziale nella eritropoiesi baseline, l&#39;eritropoietina ormone spinge la risposta eritropoietica allo stress ipossico. Una comprensione meccanicistica dell&#39;eritropoiesi stress gioverebbe pi&ugrave; impostazioni cliniche e pu&ograve; essere di aiuto nella leucemogenesi di comprensione.

Molecolare intuizioni eritropoiesi lo stress.

&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7523;&#x751F;&#x306E;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x9020;&#x8840;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x751F;&#x6210;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x73FE;&#x5834;&#x306B;&#x5229;&#x76CA;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x3001;&#x3068;&#x7406;&#x89E3;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x9020;&#x8840;&#x306B;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;

&#xCD08;&#xAE30; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xB294; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; erythropoietin hypoxic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; erythropoietic &#xC751;&#xB2F5; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;. &#xAE30;&#xACC4; &#xC774;&#xD574; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC784;&#xC0C1; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC774;&#xD574; leukemogenesis&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB85C; &#xBD84;&#xC790; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Adem&#xE1;s de su papel esencial en la eritropoyesis l&#xED;nea de base, la hormona eritropoyetina impulsa la respuesta eritropoy&#xE9;tica al estr&#xE9;s hip&#xF3;xico. Una comprensi&#xF3;n mecanicista de la eritropoyesis el estr&#xE9;s se beneficiar&#xED;a de m&#xFA;ltiples situaciones cl&#xED;nicas, y puede ayudar a la comprensi&#xF3;n de la leucemia.

Perspectivas moleculares en la eritropoyesis estr&#xE9;s

&#x9664;&#x4E86;&#x57FA;&#x51C6;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668; erythropoietic &#x5BF9;&#x4F4E;&#x6C27;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5E94;&#x529B;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x673A;&#x7406;&#x4E86;&#x89E3;&#x5C06;&#x53D7;&#x76CA;&#x591A;&#x4E2A;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BBE;&#x7F6E;&#xFF0C;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x63F4;&#x52A9;&#x4E2D;&#x4E86;&#x89E3;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

&#x5206;&#x5B50;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x5E94;&#x529B;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

In addition to its essential role in baseline erythropoiesis, the hormone erythropoietin drives the erythropoietic response to hypoxic stress. A mechanistic understanding of stress erythropoiesis would benefit multiple clinical settings, and may aid in understanding leukemogenesis.

Molecular insights into stress erythropoiesis.

En plus de son r&#xF4;le essentiel dans l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se de base, l&#x26;#39;hormone &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine entra&#xEE;ne la r&#xE9;ponse &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique au stress hypoxique. Une compr&#xE9;hension des m&#xE9;canismes de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se de stress b&#xE9;n&#xE9;ficierait de multiples param&#xE8;tres cliniques, et peut aider dans la leuc&#xE9;mogen&#xE8;se compr&#xE9;hension.

Aper&#xE7;us mol&#xE9;culaires dans l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se de stress

Zus&auml;tzlich zu den wesentlichen Grundlinie Erythropoese treibt das Hormon Erythropoetin die erythropoetische Reaktion auf Hypoxie Stress. Eine mechanistische Verst&auml;ndnis der Spannung Erythropoese mehrere klinische Einstellungen profitieren w&uuml;rden, und kann helfen, Verst&auml;ndnis Leukemogenesis.

Molekulare Einblicke in Spannung Erythropoese.

Tissue development is regulated by signaling networks that control developmental rate and determine ultimate tissue mass. Here we present a novel computational algorithm used to identify regulatory feedback and feedforward interactions between progenitors in developing erythroid tissue. The algorithm makes use of dynamic measurements of red cell progenitors between embryonic days 12 and 15 in the mouse. It selects for intercellular interactions that reproduce the erythroid developmental process and endow it with robustness to external perturbations. This analysis predicts that negative autoregulatory interactions arise between early erythroblasts of similar maturation stage. By studying embryos mutant for the death receptor FAS, or for its ligand, FASL, and by measuring the rate of FAS-mediated apoptosis in vivo, we show that FAS and FASL are pivotal negative regulators of fetal erythropoiesis, in the manner predicted by the computational model. We suggest that apoptosis in erythroid development mediates robust homeostasis regulating the number of red blood cells reaching maturity.

Negative autoregulation by FAS mediates robust fetal erythropoiesis.

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x53D1;&#x5C55;&#x53D7;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x53D1;&#x80B2;&#x901F;&#x7387;&#x548C;&#x786E;&#x5B9A;&#x6700;&#x7EC8;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x7B97;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x7528;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#x7BA1;&#x7406;&#x53CD;&#x9988;&#x548C;&#x524D;&#x9988;&#x7956;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7CFB;&#x7956;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8BE5;&#x7B97;&#x6CD5;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E86;&#x7EA2;&#x8272;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80DA;&#x80CE;&#x5929; 12 &#x548C; 15 &#x4E2D;&#x9F20;&#x6807;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x6D4B;&#x91CF;&#x3002;&#x5B83;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x95F4;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x91CD;&#x73B0;&#x7CFB;&#x7956;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8D4B;&#x4E88;&#x5176;&#x5177;&#x6709;&#x5411;&#x5916;&#x90E8;&#x6270;&#x52A8;&#x7684;&#x9C81;&#x68D2;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x6790;&#x9884;&#x6D4B;&#x6D88;&#x6781;&#x5EF6;&#x7F13;&#x53F6;&#x7247;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x6210;&#x719F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x7814;&#x7A76;&#x80DA;&#x80CE;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E3A; FAS&#xFF0C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x6216;&#x4E3A;&#x5176;&#x914D;&#x4F53; FASL&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x7684; FAS &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7387;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; FAS &#x548C; FASL &#x67A2;&#x8F74;&#x8D1F;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x80CE;&#x513F;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#xFF0C;&#x7531;&#x8BA1;&#x7B97;&#x6A21;&#x578B;&#x9884;&#x6D4B;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8BE5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5728;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x53D1;&#x5C55;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9C81;&#x68D2;&#x7A33;&#x6001;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6570;&#x3002;

&#x6D88;&#x6781;&#x7684;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; FAS &#x4ECB;&#x5BFC;&#x9C81;&#x68D2;&#x7684;&#x80CE;&#x513F;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

Le d&#xE9;veloppement des tissus est r&#xE9;gie par les r&#xE9;seaux de signalisation qui contr&#xF4;lent le taux de d&#xE9;veloppement et de d&#xE9;terminer la masse de tissu ultime. Ici, nous pr&#xE9;sentons un nouvel algorithme de calcul utilis&#xE9; pour identifier les informations r&#xE9;glementaires et les interactions entre les prog&#xE9;niteurs anticipation dans le d&#xE9;veloppement du tissu &#xE9;rythro&#xEF;de. L&#x26;#39;algorithme utilise des mesures dynamiques de prog&#xE9;niteurs &#xE9;rythrocytaires entre les jours embryonnaires 12 et 15 chez la souris. Il s&#xE9;lectionne pour les interactions intercellulaires qui reproduisent le processus de d&#xE9;veloppement &#xE9;rythro&#xEF;de et le doter de robustesse aux perturbations externes. Cette analyse pr&#xE9;dit que les interactions n&#xE9;gatives autor&#xE9;gulation surgir entre les &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but de stade de maturation similaire. En &#xE9;tudiant les embryons mutants pour le r&#xE9;cepteur de mort FAS, ou pour son ligand, FASL, et en mesurant le taux de SAF-apoptose in vivo, nous montrons que Fas et FasL sont pivots des r&#xE9;gulateurs n&#xE9;gatifs de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se f&#x153;tale, de la mani&#xE8;re pr&#xE9;vue par le mod&#xE8;le de calcul. Nous sugg&#xE9;rons que l&#x26;#39;apoptose dans le d&#xE9;veloppement &#xE9;rythro&#xEF;de m&#xE9;diatise l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie robuste r&#xE9;gulation du nombre de globules rouges arrivant &#xE0; &#xE9;ch&#xE9;ance.

Autor&#xE9;gulation n&#xE9;gative par la m&#xE9;diation du SAF robuste &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se f&#x153;tale

Gewebe Entwicklung Signalling Netzwerke, die ultimative Gewebe zu bestimmen und Steuern Entwicklungsst&ouml;rungen Tarif geregelt ist Masse. Hier pr&auml;sentieren wir einen neuartigen computational Algorithmus zur Identifizierung von regulatorischen Feedback und Feedforward Interaktionen zwischen Vorl&auml;uferzellen Erythroid Gewebe zu entwickeln. Der Algorithmus nutzt dynamische Messungen der roten Vorl&auml;uferzellen zwischen embryonalen Tagen 12 und 15 in der Maus. Es w&auml;hlt f&uuml;r interzellul&auml;re Wechselwirkungen, die reproduzieren des Entwicklungsprozesses Erythroid und statte es mit Widerstandsf&auml;higkeit gegen&uuml;ber externen St&ouml;rungen. Diese Analyse prognostiziert, dass negative Autoregulatory Interaktionen zwischen fr&uuml;hen Erythroblasten &auml;hnliche Phase der Reifung entstehen. Durch die Untersuchung von Embryonen Mutant f&uuml;r den Tod-Rezeptor FAS oder f&uuml;r seine Ligand, FASL, und durch die Messrate von FAS-vermittelter Apoptose in-vivo zeigen wir, dass FAS und FASL zentrale negative Regler der fetalen Erythropoese, in der Weise der computational Modell vorhergesagt werden. Wir schlagen vor, dass Apoptosis in Erythroid vermittelt Entwicklung robuster Hom&ouml;ostase Regelung die Anzahl der roten Blutk&ouml;rperchen erreichen der Geschlechtsreife.

Negative Selbstregelung von FAS vermittelt robuste fetalen Erythropoese.

Lo sviluppo del tessuto &egrave; regolato da reti di segnalazione che controllano il tasso di sviluppo e determinano tessuto ultima massa. Qui di seguito presentiamo un algoritmo computazionale romanzo utilizzato per identificare la regolamentazione feedback e feedforward interazioni tra progenitori nello sviluppo di tessuto eritroide. L&#39;algoritmo fa uso di misure dinamiche di red cell progenitori embrionali giorni 12 e 15 nel topo. Seleziona per le interazioni intercellulari che riproducono il processo dello sviluppo eritroidi e si inoltr&ograve; con robustezza alle perturbazioni esterne. Questa analisi prevede che le interazioni negative autoregulatory sorgono tra eritroblasti precoce della fase di maturazione simili. Studiando mutante gli embrioni per il recettore di morte FAS o per il suo ligando, FASL e misurando il tasso di apoptosi FAS-mediata in vivo, mostriamo che FAS e FASL sono regolatori negativi cardine dell&#39;eritropoiesi fetale, nella maniera prevista dal modello computazionale. Suggeriamo che il apoptosis in eritroidi sviluppo da intermediario robusto omeostasi che regolano il numero di globuli rossi, raggiungendo la maturit&agrave;.

Autoregolazione negativa da FAS media robusta eritropoiesi fetale.

&#x7D44;&#x7E54;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x767A;&#x80B2;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x8CEA;&#x91CF;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7D44;&#x7E54;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x3068;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30EF;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7528;&#x3044;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x8A08;&#x7B97;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80DA;&#x65E5;12&#x3068;15&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x52D5;&#x7684;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x5916;&#x90E8;&#x6442;&#x52D5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30ED;&#x30D0;&#x30B9;&#x30C8;&#x6027;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x305F;&#x6210;&#x719F;&#x671F;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Fas&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x80DA;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;FASL&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;FAS&#x4ECB;&#x5728;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Fas&#x3068;FasL&#x306F;&#x3001;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x3067;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8A08;&#x7B97;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6210;&#x719F;&#x306B;&#x9054;&#x3057;&#x305F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

FAS&#x306E;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x9020;&#x8840;

&#xC870;&#xC9C1; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC740; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558; &#xACE0; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB300;&#xB7C9;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD604;&#xC7AC; &#xC18C;&#xC124; &#xACC4;&#xC0B0; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998; &#xADDC;&#xC81C; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; erythroid &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; progenitors &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xD3EC;&#xC6CC;&#xB4DC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998;&#xC758; &#xBC30;&#xC544; &#xC77C; 12 &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; 15 &#xC0AC;&#xC774; &#xB808;&#xB4DC; &#xC140; progenitors &#xB3D9;&#xC801; &#xCE21;&#xC815;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Erythroid &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC7AC;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xC678;&#xBD80; &#xBB3C;&#xACB0;&#xC5D0; &#xACAC;&#xACE0;&#xC131;&#xC744; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;. &#xC774; &#xBD84;&#xC11D; &#xC608;&#xCE21; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulatory &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC0AC;&#xC774; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC131;&#xC219; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0DC;&#xC544; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; FAS, &#xB610;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; FASL, &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; in vivo FAS &#xC911;&#xC7AC; apoptosis&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC744; &#xCE21;&#xC815; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FAS &#xBC0F; FASL &#xC804;&#xC0B0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0DC;&#xC544; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xB124;&#xAC70;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294; &#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xB294; apoptosis erythroid &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC911;&#xC7AC; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC870;&#xC808; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

FAS&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulation &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD0DC;&#xC544; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC;.

Desarrollo de los tejidos est&#xE1; regulada por las redes de se&#xF1;alizaci&#xF3;n que controlan la tasa de desarrollo y determinar la masa de tejido final. A continuaci&#xF3;n les presentamos un nuevo algoritmo de c&#xE1;lculo utilizado para identificar la retroalimentaci&#xF3;n reguladora y las interacciones entre progenitores feedforward en el desarrollo de tejido eritroide. El algoritmo hace uso de mediciones din&#xE1;micas de progenitores de gl&#xF3;bulos rojos entre los d&#xED;as 12 y 15 embrionarias en el rat&#xF3;n. Se selecciona para las interacciones intercelulares que reproducen el proceso de desarrollo eritroide y dotarlo de solidez a las perturbaciones externas. Este an&#xE1;lisis predice que las interacciones negativas autorreguladores surgir entre eritroblastos primeros de la etapa de maduraci&#xF3;n similar. Mediante el estudio de los embriones mutantes para el receptor de FAS la muerte, o por su ligando, FASL, y mediante la medici&#xF3;n de la tasa de apoptosis mediada por Fas in vivo, se muestra que Fas y FasL son fundamentales reguladores negativos de la eritropoyesis fetal, de la manera prevista por el modelo computacional. Nos sugieren que la apoptosis en el desarrollo eritroide media robusta homeostasis regulando el n&#xFA;mero de gl&#xF3;bulos rojos que alcanzan la madurez.

La autorregulaci&#xF3;n negativa por parte media la FAS eritropoyesis fetal robusto

&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x5206;&#x5316;&#x540C;&#x65F6;&#x6D4F;&#x89C8;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x662F;&#x5426;&#x8026;&#x5408;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x901A;&#x8FC7;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80CE;&#x809D;&#x4F53;&#x5185;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x5904;&#x7406;&#x8FD9;&#x4E00;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; CD71 &#x6807;&#x8BC6;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x4E0A;&#x8C03;&#x5339;&#x914D;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE; S &#x9636;&#x6BB5;&#x7D27;&#x5BC6;&#x540C;&#x6B65;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5185;&#x8FD9; DNA &#x7684;&#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4EE5;&#x540E;&#x7684;&#x5468;&#x671F;&#x662F;&#x5206;&#x5316;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x7EC4;&#x6210;&#x5176;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x8BA1;&#x65F6;&#x662F;&#x4EE5;&#x524D;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F;&#x548C;&#x540C;&#x65F6;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x8FC7;&#x6E21;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x63AA;&#x65BD;&#x5305;&#x62EC;&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3001; &#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;-1&#x3001; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x6D3B;&#x6027;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6784;&#x8C61;&#x5728; &beta;-&#x73E0;&#x86CB;&#x767D;&#x80BD;&#x94FE;&#x8F68;&#x8FF9;&#x53D1;&#x75C5;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x5730;&#x8BF4;&#xFF0C;S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x662F;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6838;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x5F62;&#x6210;&#x6211;&#x8FC7;&#x654F;&#x7F51;&#x7AD9;&#x548C; DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x6B64;&#x8F68;&#x8FF9;&#x3002;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x6B64;&#x6B65;&#x9AA4;&#x4E2D;&#x5173;&#x952E;&#x4EA4;&#x4ED8; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176; p57(KIP2) &#x4E0B;&#x8C03;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; PU.1&#xFF0C;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; 1 &#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x56E0;&#x6B64;&#x7A81;&#x51FA;&#x65B0;&#x578B;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x9000;&#x51FA;&#x5176;&#x5DF2;&#x77E5;&#x51FD;&#x6570;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5C0F;&#x8BF4;&#xFF0C;PU.1 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&quot;&#x540C;&#x6B65;&quot;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&quot;&#x9501;&#x5B9A;&quot;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x65F6;&#x949F;&#xFF0C;&#x786E;&#x4FDD;&#x5173;&#x952E;&#x5206;&#x5316;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x534F;&#x8C03;&#x3002;

&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x627F;&#x8BFA;&#x6B65;&#x4E0E;&#x901A;&#x8FC7; PU.1 &#x548C; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x65F6;&#x949F;&#x540C;&#x6B65;&#x3002;

Hematopoietic progenitors undergo differentiation while navigating several cell division cycles, but it is unknown whether these two processes are coupled. We addressed this question by studying erythropoiesis in mouse fetal liver in vivo. We found that the initial upregulation of cell surface CD71 identifies developmentally matched erythroblasts that are tightly synchronized in S-phase. We show that DNA replication within this but not subsequent cycles is required for a differentiation switch comprising rapid and simultaneous committal transitions whose precise timing was previously unknown. These include the onset of erythropoietin dependence, activation of the erythroid master transcriptional regulator GATA-1, and a switch to an active chromatin conformation at the Î²-globin locus. Specifically, S-phase progression is required for the formation of DNase I hypersensitive sites and for DNA demethylation at this locus. Mechanistically, we show that S-phase progression during this key committal step is dependent on downregulation of the cyclin-dependent kinase p57(KIP2) and in turn causes the downregulation of PU.1, an antagonist of GATA-1 function. These findings therefore highlight a novel role for a cyclin-dependent kinase inhibitor in differentiation, distinct to their known function in cell cycle exit. Furthermore, we show that a novel, mutual inhibition between PU.1 expression and S-phase progression provides a "synchromesh" mechanism that "locks" the erythroid differentiation program to the cell cycle clock, ensuring precise coordination of critical differentiation events.

A key commitment step in erythropoiesis is synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibition between PU.1 and S-phase progression.

Prog&#xE9;niteurs h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques subissent une diff&#xE9;renciation lors de la navigation de plusieurs cycles de division cellulaire, mais il ne sait pas si ces deux processus sont coupl&#xE9;s. Nous avons abord&#xE9; cette question en &#xE9;tudiant l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se dans le foie du f&#x153;tus de souris in vivo. Nous avons constat&#xE9; que la r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse initiale de la surface des cellules CD71 identifie d&#xE9;veloppemental correspond &#xE9;rythroblastes qui sont &#xE9;troitement synchronis&#xE9;s en phase S. Nous montrons que la r&#xE9;plication de l&#x26;#39;ADN dans cela, mais les cycles ult&#xE9;rieurs pas est n&#xE9;cessaire pour un commutateur de diff&#xE9;renciation comprenant rapide et simultan&#xE9;e des transitions d&#x26;#39;incarc&#xE9;ration dont le calendrier pr&#xE9;cis &#xE9;tait auparavant inconnu. , Notamment le d&#xE9;but de la d&#xE9;pendance &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine, l&#x26;#39;activation de la transcription r&#xE9;gulateur ma&#xEE;tre &#xE9;rythro&#xEF;de GATA-1, et un commutateur &#xE0; une conformation de chromatine connexion au niveau du locus &#x3B2;-globine. En particulier, la progression de la phase S est n&#xE9;cessaire pour la formation de sites hypersensibles de DNase I et pour la d&#xE9;m&#xE9;thylation d&#x26;#39;ADN &#xE0; ce locus. M&#xE9;caniquement, nous montrons que S-phase de progression au cours de cette &#xE9;tape cl&#xE9; de renvoi d&#xE9;pend de la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de la kinase cycline-d&#xE9;pendante p57 (KIP2) et dans des causes &#xE0; son tour la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de PU.1, un antagoniste de la fonction de GATA-1. Ces r&#xE9;sultats soulignent donc un nouveau r&#xF4;le pour un inhibiteur de kinases cycline-d&#xE9;pendantes dans la diff&#xE9;renciation, distincte de leur fonction connue dans la sortie du cycle cellulaire. En outre, nous montrons que d&#x26;#39;un roman, l&#x26;#39;inhibition mutuelle entre PU.1 expression et S-phase de progression fournit une &#x26;quot;synchronis&#xE9;e&#x26;quot; m&#xE9;canisme qui &#xAB;verrouille&#xBB; le programme de diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de &#xE0; l&#x26;#39;horloge du cycle cellulaire, en assurant la coordination pr&#xE9;cise des &#xE9;v&#xE9;nements de diff&#xE9;renciation essentiels.

Une &#xE9;tape cl&#xE9; dans l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se engagement est synchronis&#xE9; avec l&#x26;#39;horloge du cycle cellulaire Gr&#xE2;ce inhibition mutuelle entre PU.1 et S-phase de progression

Progenitores hematopoy&#xE9;ticos someterse a la diferenciaci&#xF3;n durante la navegaci&#xF3;n de varios ciclos de divisi&#xF3;n celular, pero se desconoce si estos dos procesos se acoplan. Hemos tratado esta cuesti&#xF3;n mediante el estudio de la eritropoyesis en el h&#xED;gado de rat&#xF3;n fetal en vivo. Hemos encontrado que la activaci&#xF3;n inicial de CD71 en la superficie celular identifica el desarrollo emparejado eritroblastos que est&#xE1;n estrechamente sincronizadas en fase-S. Se demuestra que la replicaci&#xF3;n del ADN dentro de este, pero no ciclos posteriores se requiere de un interruptor de la diferenciaci&#xF3;n que comprende las transiciones r&#xE1;pidas y simult&#xE1;neas de prisi&#xF3;n preventiva, cuya fecha exacta era desconocida hasta entonces. Estos incluyen la aparici&#xF3;n de la dependencia de la eritropoyetina, la activaci&#xF3;n del regulador transcripcional eritroide maestro GATA-1, y un interruptor para una conformaci&#xF3;n activa de la cromatina en el locus &#x3B2;-globina. Espec&#xED;ficamente, la fase S progresi&#xF3;n se requiere para la formaci&#xF3;n de DNasa I sitios hipersensibles y por desmetilaci&#xF3;n del ADN en este locus. Mec&#xE1;nicamente, se muestra que la fase S progresi&#xF3;n durante esta etapa clave de internamiento depende de la regulaci&#xF3;n a la baja de la quinasa dependiente de ciclina P57 (kip2) y a su vez provoca la regulaci&#xF3;n a la baja de PU.1, un antagonista de GATA-1 funci&#xF3;n. Estos hallazgos destacan por lo tanto, un nuevo papel para un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina en la diferenciaci&#xF3;n, distinto a su funci&#xF3;n conocida en la salida del ciclo celular. Por otra parte, nos muestran que una novela, la inhibici&#xF3;n mutua entre PU.1 expresi&#xF3;n y la progresi&#xF3;n de la fase S proporciona una &#x26;quot;sincronizada&#x26;quot; mecanismo que &#x26;quot;bloquea&#x26;quot; el programa de diferenciaci&#xF3;n eritroide con el reloj del ciclo celular, lo que garantiza la coordinaci&#xF3;n precisa de los fen&#xF3;menos de diferenciaci&#xF3;n cr&#xED;ticos.

Un paso clave en el compromiso de la eritropoyesis est&#xE1; sincronizado con el reloj del ciclo celular mediante la inhibici&#xF3;n mutua entre PU.1 y la progresi&#xF3;n de la fase S

H&auml;matopoetische Vorl&auml;uferzellen unterziehen Differenzierung w&auml;hrend der Navigation mehrere Zellteilung-Zyklen, aber es ist nicht bekannt, ob diese beiden Prozesse gekoppelt sind. Wir widmeten sich dieser Frage durch das Studium der Erythropoese in Maus fetalen Leber in-vivo. Wir fanden, dass die anf&auml;ngliche Hochregulation der Zelloberfl&auml;che, die entwicklungspolitisch CD71 identifiziert Erythroblasten zugeordnet, die in S-Phase eng synchronisiert werden. Wir zeigen, dass die DNA-Replikation innerhalb dieses aber nicht nachfolgende Zyklen wird ben&ouml;tigt f&uuml;r eine Differenzierung-Schalter, bestehend aus schnellen und gleichzeitige Einlieferung &Uuml;berg&auml;nge deren zeitgenaues zuvor unbekannt war. Dazu geh&ouml;ren den Beginn der Erythropoetin-Abh&auml;ngigkeit, Aktivierung der Erythroid Meister transcriptional Regulator GATA-1 und eine Umstellung auf eine aktive Chromatin-Konformation, bei der &beta;-Globin Locus. Insbesondere Fortschreiten der S-Phase ist erforderlich f&uuml;r die Bildung von DNase I &uuml;berempfindlich Websites und f&uuml;r DNA-Demethylierung am dieses Locus. Mechanistisch, zeigen wir, dass die S-Phase Progression w&auml;hrend dieses Schritts wichtige Zwangseinweisung ist abh&auml;ngig von Heraufregulation des cyclin-abh&auml;ngige Kinase-p57(KIP2) und wiederum f&uuml;hrt die Heraufregulation des PU.1, ein Antagonist des GATA-1-Funktion. Diese Ergebnisse unterstreichen daher eine neue Rolle f&uuml;r ein cyclin-abh&auml;ngige Kinasehemmer bei Differenzierung, unterschiedliche an ihre bekannten Funktion im Zellzyklus-Exit. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass einen Roman, gegenseitige Hemmung zwischen PU.1 Ausdruck und Fortschreiten der S-Phase bietet einen &quot;vollsynchronisiertes&quot; Mechanismus, der das Programm Erythroid Differenzierung der Zellzyklus-Uhr, eine genaue Koordinierung der kritische Differenzierung Ereignisse &quot;aufh&auml;ngt&quot;.

Ein wichtige Verpflichtung Schritt bei der Erythropoese wird mit der Uhr des Zellzyklus durch gegenseitige Hemmung zwischen PU.1 und S-Phasen Fortschreiten synchronisiert.

Progenitori ematopoietici subiscono differenziazione durante la navigazione di diversi cicli di divisione cellulare, ma non &egrave; noto se questi due processi sono accoppiati. Abbiamo rivolto questa domanda studiando l&#39;eritropoiesi nel fegato fetale di topo in vivo. Abbiamo trovato che la sovraregolazione di superficie cellulare che CD71 identifica inerente allo sviluppo iniziale corrispondenza eritroblasti strettamente sincronizzati in fase S. Mostriamo che la replicazione del DNA all&#39;interno di questo, ma non successivi cicli &egrave; richiesto per un interruttore di differenziazione che comprende le transizioni impegnativa rapida e simultanea cui timing preciso era precedentemente sconosciuto. Questi includono l&#39;insorgenza della dipendenza di eritropoietina, attivazione del regolatore trascrizionale master eritroidi GATA-1 e un interruttore per una conformazione della cromatina attiva presso il locus di &beta;-globina. In particolare, progressione di S-fase &egrave; necessaria per la formazione della dnasi I siti ipersensibili e per demetilazione del DNA a questo locus. Meccanicistico, mostriamo che progressione fase S durante questo passaggio chiave evasive dipende downregulation del p57(KIP2) di chinasi ciclina-dipendenti e a sua volta provoca la downregulation del PU.1, un antagonista della funzione GATA-1. Questi risultati evidenziano pertanto un ruolo romanzo per un inibitore delle chinasi ciclina-dipendente nella differenziazione, distinti per la loro funzione conosciuta in uscita del ciclo cellulare. Inoltre, ci mostrano che un romanzo, inibizione reciproca tra espressione PU.1 e progressione fase S fornisce un meccanismo di &quot;sincronizzato&quot; che si &quot;blocca&quot; il programma di differenziazione eritroide per l&#39;orologio del ciclo cellulare, assicurare un coordinamento preciso degli eventi critici di differenziazione.

Un passo fondamentale impegno nella eritropoiesi &egrave; sincronizzato con l&#39;orologio del ciclo cellulare attraverso l&#39;inibizione reciproca tra PU.1 e S-fase di progressione.

&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3092;&#x30CA;&#x30D3;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x5DEE;&#x5225;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304C;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x3067;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;CD71&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;S&#x671F;&#x306B;&#x540C;&#x671F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x5185;&#x3067;&#x306E;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x8FC5;&#x901F;&#x304B;&#x3064;&#x540C;&#x6642;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x9077;&#x79FB;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;GATA-1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3B2;-&#x30B0;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x69CB;&#x9020;&#x3078;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306F;DNase I&#x9AD8;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DNA&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6A5F;&#x69CB;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x4E2D;&#x306B;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;P57&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#xFF08;KIP2&#xFF09;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;PU.1&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;GATA-1&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x51FA;&#x53E3;&#x3067;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;PU.1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3001;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x8ABF;&#x6574;&#x3092;&#x78BA;&#x4FDD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092; &#x26;quot;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x26;quot;&#x3068; &#x26;quot;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AF;&#x30ED;&#x26;quot;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7523;&#x751F;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306F;&#x3001;PU.1&#x3068;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x540C;&#x671F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;

Hematopoietic progenitors &#xBC1B;&#xC544;&#xC57C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB97C; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC54C;&#xC774; &#xB450; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD0DC;&#xC544; &#xAC04; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC744; &#xD574;&#xACB0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; CD71 &#xC2DD;&#xBCC4; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; upregulation S &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE34;&#xBC00; &#xD558; &#xAC8C; &#xB3D9;&#xAE30;&#xD654; &#xB418;&#xB294; erythroblasts&#xC744; &#xC77C;&#xCE58; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC774; &#xB0B4; DNA &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;&#xC740; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xBE60;&#xB974;&#xACE0; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC5B8; &#xC9C8; &#xC804;&#xD658; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; &#xC758;&#xC874;, erythroid &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; transcriptional &#xADE4; GATA-1&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &beta;-globin &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131; chromatin &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC740; &#xB0B4;&#xAC00; &#xACFC;&#xBBFC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; DNase &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC774; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; DNA demethylation&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;. Mechanistically, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC774; &#xD0A4; &#xC5B8; &#xC9C8; &#xB2E8;&#xACC4; &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; &#xD0A4; p57(kip2)&#xC758; downregulation&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; PU.1, &#xAC00;&#xD0C0;-1 &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; downregulation&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBD84;&#xD654;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C;&#xC5D0; &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;. PU.1 &#xC2DD;&#xACFC; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C; &quot;&#xC7A0;&#xAE08;&quot; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC870;&#xC815; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xD074;&#xB85D; erythroid &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &quot;synchromesh&quot; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC18C;&#xC124;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;.

&#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xD22C;&#xC785; &#xB2E8;&#xACC4; PU.1 &#xBC0F; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC2DC;&#xACC4;&#xC640; &#xB3D9;&#xAE30;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5374;&#x4E0D;&#x751A;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x53CA;&#x5176;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x5408;&#x5B50;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x82B3;&#x57FA;&#x70C3;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; (AIP) &#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x7684; immunophilin&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x80DA;&#x80CE;&#x81F4;&#x6B7B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x767D;&#x5929; 13.5-14 Ter119(-)/CD71(-) erythropoietic &#x521D;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E0E;&#x751F;&#x5B58;&#x7D20;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x5176;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6E38;&#x79BB;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x8F66;&#x53A2;&#x5185;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x5728;&#x5BFC;&#x5165;&#x4F7F;&#x7528;&#x91CD;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;AIP &#x76F4;&#x63A5;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x8FDB;&#x53E3;&#x4ECE;&#x800C;&#x4F7F;&#x5176;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x800C;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x6CA1;&#x6709;&#x7ED1;&#x5B9A; AIP &#x7684; 1 141 &#x7A81;&#x53D8;&#x662F;&#x4E0D;&#x5BFC;&#x5165;&#x5230;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x548C;&#x672A;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;AIP &#x6307;&#x793A;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3001; &#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x819C;&#x7535;&#x4F4D;&#x3001; &#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x4F34;&#x4FA3;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 (&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90)&#xFF0C;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x6E38;&#x79BB; factor(s) &#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x53D7;&#x4F53; Tom20 shRNA &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x5E9F;&#x9664;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x4E0E;&#x81F4;&#x654F;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x800C; Tom70 &#x7684;&#x6C89;&#x9ED8;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;AIP Tom20 &#x8BC6;&#x522B;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x8F66;&#x884C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x8FDB;&#x53E3;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;

Immunophilin &#x82B3;&#x57FA;&#x70C3;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; (AIP) &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x8C03;&#x63A7;&#x6D89;&#x53CA;&#x751F;&#x5B58;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x3002;

Survivin is a multifunctional protein with essential roles in cell division and inhibition of apoptosis, but the molecular underpinnings of its cytoprotective properties are poorly understood. Here we show that homozygous deletion of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP), a survivin-associated immunophilin, causes embryonic lethality in mice by embryonic day 13.5-14, increased apoptosis of Ter119(-)/CD71(-) early erythropoietic progenitors, and loss of survivin expression in its cytosolic and mitochondrial compartments in vivo. In import assays using recombinant proteins, AIP directly mediated the import of survivin to mitochondria, thus enabling its anti-apoptotic function, whereas a survivin 1-141 mutant that does not bind AIP was not imported to mitochondria and failed to inhibit apoptosis. AIP-directed mitochondrial import of survivin did not affect cell division, was independent of the organelle transmembrane potential, did not require the chaperone Heat Shock Protein 90 (Hsp90), and was inhibited by cytosolic factor(s) present in normal cells. shRNA knockdown of the mitochondrial import receptor Tom20 abolished mitochondrial import of survivin and sensitized tumor cells to apoptosis, whereas silencing of Tom70 had no effect. Therefore, an AIP-Tom20 recognition contributes to cell survival in development and cancer by mediating the mitochondrial import of survivin.

Developmental control of apoptosis by the immunophilin aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) involves mitochondrial import of the survivin protein.

La survivine est une prot&#xE9;ine multifonctionnelle avec des r&#xF4;les essentiels dans la division cellulaire et l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;apoptose, mais les fondements mol&#xE9;culaires de ses propri&#xE9;t&#xE9;s cytoprotectrices sont mal comprises. Ici, nous montrons que d&#xE9;l&#xE9;tion homozygote de l&#x26;#39;hydrocarbure aryle r&#xE9;cepteur-interacting protein (AIP), une immunophiline survivine-associ&#xE9;, provoque une l&#xE9;talit&#xE9; embryonnaire chez la souris par jour embryonnaire 13,5 &#xE0; 14, une apoptose accrue des Ter119 (-) / CD71 (-) au d&#xE9;but de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se prog&#xE9;niteurs, et la perte d&#x26;#39;expression de la survivine dans ses compartiments cytosolique et mitochondriale in vivo. Dans les essais d&#x26;#39;importation en utilisant des prot&#xE9;ines recombinantes, AIP directement m&#xE9;di&#xE9;e l&#x26;#39;importation de la survivine dans la mitochondrie, permettant ainsi sa fonction anti-apoptotique, tandis qu&#x26;#39;un survivine 1-141 mutant qui ne lie pas l&#x26;#39;AIP n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; import&#xE9; dans la mitochondrie et a &#xE9;chou&#xE9; &#xE0; inhiber l&#x26;#39;apoptose. AIP-dirig&#xE9; l&#x26;#39;importation mitochondriale de la survivine n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;incidence sur la division cellulaire, est ind&#xE9;pendante du potentiel transmembranaire organite, n&#x26;#39;a pas besoin de la prot&#xE9;ine de choc thermique chaperon 90 (Hsp90), et a &#xE9;t&#xE9; inhib&#xE9;e par le facteur cytosolique (s) pr&#xE9;sent dans les cellules normales. knockdown shRNA du r&#xE9;cepteur Tom20 importation mitochondriale abolie importation mitochondriale de la survivine et les cellules tumorales sensibilis&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;apoptose, alors que le silen&#xE7;age de Tom70 n&#x26;#39;a eu aucun effet. Par cons&#xE9;quent, une reconnaissance AIP-Tom20 contribue &#xE0; la survie des cellules dans le d&#xE9;veloppement et le cancer par la m&#xE9;diation de l&#x26;#39;importation mitochondriale de la survivine.

Contr&#xF4;le du d&#xE9;veloppement de l&#x26;#39;apoptose par l&#x26;#39;hydrocarbure immunophiline Receptor-interacting Protein Aryle (AIP) implique des importations mitochondriale de la prot&#xE9;ine survivine

Survivin ist ein multifunktionales Protein mit entscheidende Rolle in der Zellteilung und Hemmung der Apoptose, aber die molekularen Grundlagen der Cytoprotective Eigenschaften werden oft missverstanden. Hier zeigen wir, dass homozygote L&ouml;schung von Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Interaktion Protein (AIP), ein survivin-assoziierten Immunophilin verursacht embryonalen T&ouml;dlichkeit bei M&auml;usen von embryonalen Tag 13,5-14, erh&ouml;hte Apoptose der Ter119(-)/CD71(-) fr&uuml;hen erythropoetischen Vorl&auml;uferzellen und Verlust von survivin Ausdruck in seiner Zytosolische und mitochondriale F&auml;cher, die in-vivo. Import-Assays mit rekombinante Proteinen vermittelte AIP direkt den Import von survivin, Mitochondrien, wodurch seine Anti-Apoptotic Funktion, w&auml;hrend ein survivin 1-141-Mutant, der AIP nicht bindet war nicht in Mitochondrien importiert und nicht die Apoptose zu hemmen. Unter der Regie von AIP mitochondrial Import von survivin hatte keine Auswirkungen auf die Zellteilung, war unabh&auml;ngig von der Organell-Transmembran-Potenzial, das Chaperone Heat Shock Protein 90 (Hsp90) nicht erforderlich und wurde durch Zytosolische Faktor(en) in normalen Zellen gehemmt. ShRNA Niederschlag des Rezeptors mitochondrial Import Tom20 abgeschafft mitochondrial Import von survivin und sensibilisierten Tumorzellen zum Apoptosis, w&auml;hrend zum Schweigen von Tom70 keine Auswirkungen hatte. Daher tr&auml;gt eine AIP-Tom20 Anerkennung zur Zelle &Uuml;berleben in Entwicklung und Krebs durch Vermittlung den mitochondrialen Import von survivin.

Entwicklungsbiologie Kontrolle von Apoptosis durch das Immunophilin Aryl Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Interaktion Protein (AIP) bringt mitochondrial Import von survivin Proteins.

Survivina &egrave; una proteina multifunzionale con ruoli essenziali nella divisione cellulare e l&#39;inibizione dell&#39;apoptosi, ma i fondamenti molecolari delle sue propriet&agrave; citoprotettivo sono capiti male. Qui mostriamo che delezione omozigote della proteina legata alla interazione recettore idrocarburi arilici (AIP), un immunophilin survivina-associata, provoca letalit&agrave; embrionale nei topi da giorno embrionale 13,5-14, aumentate apoptosi dei primi progenitori eritropoietica Ter119(-)/CD71(-) e la perdita di survivina espressione nei suoi comparti citosoliche e mitocondriali in vivo. Dosaggi di importazione utilizzando proteine ricombinanti, AIP mediato direttamente l&#39;importazione della survivina ai mitocondri, permettendo cos&igrave; la sua funzione di anti-apoptotic, considerando che un survivina 1-141 mutante che non legano AIP non era importato ai mitocondri e fallito per inibire l&#39;apoptosi. AIP-regia di importazione mitocondriale della survivina non influisce sulla divisione delle cellule, &egrave; stato indipendente del potenziale transmembrana organello, non richiedono il chaperone Heat Shock Protein 90 (Hsp90) ed &egrave; stato inibito da citosolico fattore (fattori) presente nelle cellule normali. shRNA atterramento del recettore di importazione mitocondriale Tom20 abolita importazione mitocondriale di survivin e sensibilizzate le cellule tumorali all&#39;apoptosi, considerando che il silenziamento del Tom70 ha avuto alcun effetto. Pertanto, un riconoscimento di AIP-Tom20 contribuisce alla sopravvivenza delle cellule in sviluppo e cancro da mediare l&#39;importazione mitocondriale della survivina.

Controllo dello sviluppo del apoptosis dalla proteina legata all&#39;interazione del recettore di idrocarburi in immunophilin arilico (AIP) coinvolge importazione mitocondriale della proteina survivin.

&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x200B;&#x200B;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x4FDD;&#x8B77;&#x7279;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002; &#xFF08; - &#xFF09;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x30A2;&#x30EA;&#x30FC;&#x30EB;&#x70AD;&#x5316;&#x6C34;&#x7D20;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;AIP&#xFF09;&#x3001;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;TER119&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x80CE;&#x751F;13.5&#x304B;&#x3089;14&#x307E;&#x3067;&#x3067;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80DA;&#x6027;&#x81F4;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x6B20;&#x5931;&#x8868;&#x793A;/ CD71&#xFF08; - &#xFF09;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3002;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x306F;&#x3001;AIP&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;AIP&#x304C;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;1&#x304B;&#x3089;141&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x8F38;&#x5165;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3002;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;AIP-&#x76E3;&#x7763;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0F;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x3068;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;90&#xFF08;HSP90&#xFF09;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; TOM 70&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Tom20&#x306E;shRNA&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x611F;&#x4F5C;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;AIP-Tom20&#x8A8D;&#x8B58;&#x306F;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x30A2;&#x30EA;&#x30FC;&#x30EB;&#x70AD;&#x5316;&#x6C34;&#x7D20;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x5236;&#x5FA1;&#xFF08;AIP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;

Survivin &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5B5;&#xC81C;, apoptosis&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; cytoprotective &#xC18D;&#xC131;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xD1A0;&#xB300;&#xB294; &#xC11C; &#xD22C;&#xB974; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8; homozygous aryl &#xD0C4; &#xD654; &#xC218;&#xC18C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (AIP), &#xC0AD;&#xC81C; &#xD45C;&#xC2DC; survivin &#xAD00;&#xB828; immunophilin &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xBC30;&#xC544; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728; &#xC950;&#xC5D0; &#xBC30;&#xC544; &#xC77C;&#xBCC4; 13.5 14 &#xC99D;&#xAC00; apoptosis&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; erythropoietic progenitors Ter119(-)/CD71(-) cytosolic &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAD6C;&#xD68D;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xC744; survivin&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;. &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD615; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;, AIP &#xC9C1;&#xC811; &#xD558;&#xC9C0; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB97C; &#xAC00;&#xC838;&#xC628; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD588;&#xB2E4;&#xB294; AIP&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; 1-141 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; survivin&#xC758; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic &#xAE30;&#xB2A5; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;, survivin&#xC758; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xC911;&#xC7AC;. Survivin&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; AIP &#xAC10;&#xB3C5; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xD558; &#xD2B8;&#xB294; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 90 (Hsp90) &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xB97C; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; cytosolic factor(s) &#xC77C;&#xBC18; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4; tom70&#xC758; &#xC785;&#xC744; shRNA &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; tom20&#xC758; survivin&#xACFC; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD558;&#xAC8C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xD3D0;&#xC9C0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, AIP Tom20 &#xC778;&#xC2DD; survivin&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC218;&#xC785;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Immunophilin aryl &#xD0C4; &#xD654; &#xC218;&#xC18C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (AIP)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; apoptosis&#xC758; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC81C;&#xC5B4; survivin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC218;&#xC785;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;.

Survivina es una prote&#xED;na multifuncional con funciones esenciales en la divisi&#xF3;n celular y la inhibici&#xF3;n de la apoptosis, pero las bases moleculares de sus propiedades citoprotectoras son poco conocidos. Aqu&#xED; mostramos que la deleci&#xF3;n homocig&#xF3;tica del receptor de aril hidrocarburos-que interact&#xFA;an las prote&#xED;nas (AIP), una inmunofilina survivina asociada, causa letalidad embrionaria en ratones por d&#xED;a embrionario 13,5 a 14, el aumento de la apoptosis de las Ter119 (-) / CD71 (-) a principios eritropoy&#xE9;tica progenitores, y la p&#xE9;rdida de expresi&#xF3;n de la survivina en sus compartimentos citos&#xF3;lico y mitocondrial in vivo. En los ensayos de importaci&#xF3;n que utilizan prote&#xED;nas recombinantes, AIP mediado directamente en la importaci&#xF3;n de survivin a las mitocondrias, lo que permite su funci&#xF3;n anti-apopt&#xF3;tica, mientras que un 1-141 survivin mutante que no se unen AIP no se importan a la mitocondria y no inhibir la apoptosis. AIP-dirigido importaci&#xF3;n mitocondrial de survivin no afect&#xF3; a la divisi&#xF3;n celular, es independiente del potencial de membrana org&#xE1;nulos, no requieren que el Heat Shock Protein acompa&#xF1;ante 90 (Hsp90), y fue inhibido por el factor citos&#xF3;lico (s) presente en las c&#xE9;lulas normales. shRNA ca&#xED;da de la importaci&#xF3;n de receptores Tom20 mitocondrial aboli&#xF3; la importaci&#xF3;n mitocondrial de las c&#xE9;lulas sensibilizadas survivina y tumorales a la apoptosis, mientras que el silenciamiento de Tom70 no tuvo ning&#xFA;n efecto. Por lo tanto, un reconocimiento AIP-Tom20 contribuye a la supervivencia celular en el desarrollo y el c&#xE1;ncer por mediaci&#xF3;n de la importaci&#xF3;n mitocondrial de survivina.

Control del desarrollo de la apoptosis por la inmunofilina receptor de aril hidrocarburos-que interact&#xFA;an las prote&#xED;nas (AIP) incluye importaci&#xF3;n mitocondrial de la prote&#xED;na survivina

&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x538B;&#x79EF;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6C27;&#x5408;&#x57FA;&#x5E95;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x5B89;&#x88C5;&#x52A0;&#x901F;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x4EA7;&#x8D2B;&#x8840;&#x3001; &#x5931;&#x8840;&#x6216;&#x9AD8;&#x7A7A;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7F3A;&#x6C27;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20; (Epo)&#xFF0C;&#x5DF2;&#x523A;&#x6FC0;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; erythropoietic &#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Epo &#x53CD;&#x5E94;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x53D8;&#x6210;&#x7EA2;&#x8272;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E4B;&#x524D;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x9884;&#x8BA1;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x8C03;&#x5176;&#x54CD;&#x5E94;&#x901F;&#x5EA6;&#x8F83;&#x6162;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x51FA;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x62B5;&#x6D88;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x8868;&#x660E;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x5C14;&#x96C5;&#x4EA7;&#x751F;&#x8D1F;&#x9762;&#x7684;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x83CC; Fas&#xFF0C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x5176;&#x914D;&#x4F53; FasL &#x8C03;&#x8282;&#x81EA;&#x8EAB;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; Fas &#x6216; FasL&#xFF0C;&#x7E41;&#x6B96;&#x5230;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x80CC;&#x666F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x907F;&#x514D;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7;&#x4F34; Fas &#x7F3A;&#x5931;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6709;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x538B;&#x79EF;&#x3001; &#x964D;&#x4F4E;&#x8840;&#x6E05; Epo &#x548C;&#x813E;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; Fas &#x4E0D;&#x5229;&#x8C03;&#x8282;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x52A8;&#x7269;&#x4E00;&#x7EA7;&#x66F4;&#x7684;&#x591A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6C60;&#x5927;&#x5C0F;&#x7684;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6BD4;&#x5BF9;&#x7167;&#x5C0F;&#x9F20;&#x660E;&#x663E;&#x66F4;&#x53D8;&#x5C14;&#x96C5;&#x6C60;&#x3002;&#x610F;&#x5916;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x635F;&#x5931;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3001; &#x5C14;&#x96C5;&#x548C; ProE &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x9AD8; Epo &#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6269;&#x5927;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6CE8;&#x5C04; Epo &#x6216;&#x5728;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#x653E;&#x7F6E; erythropoietic &#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x6EDE;&#x540E;&#x5927;&#x5927;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x52A0;&#x5FEB;&#x4E86; erythropoietic &#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x6765;&#x5F3A;&#x8C03;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x813E; erythropoietic &#x7EC4;&#x7EC7;&#x5185;&#x81EA;&#x52A8; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x4F18;&#x5316;&#x4E2D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6574;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5E2E;&#x52A9;&#x7EF4;&#x6301;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x52A0;&#x901F;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684; erythropoietic &#x7F51;&#x7EDC;&#x8FD0;&#x4F5C;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x52A8;&#x6001;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

Fas &#x8D1F;&#x9762;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#xFF0C;&#x5E76;&#x52A0;&#x901F;&#x5176;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Erythropoiesis maintains a stable hematocrit and tissue oxygenation in the basal state, while mounting a stress response that accelerates red cell production in anemia, blood loss or high altitude. Thus, tissue hypoxia increases secretion of the hormone erythropoietin (Epo), stimulating an increase in erythroid progenitors and erythropoietic rate. Several cell divisions must elapse, however, before Epo-responsive progenitors mature into red cells. This inherent delay is expected to reduce the stability of erythropoiesis and to slow its response to stress. Here we identify a mechanism that helps to offset these effects. We recently showed that splenic early erythroblasts, 'EryA', negatively regulate their own survival by co-expressing the death receptor Fas, and its ligand, FasL. Here we studied mice mutant for either Fas or FasL, bred onto an immune-deficient background, in order to avoid an autoimmune syndrome associated with Fas deficiency. Mutant mice had a higher hematocrit, lower serum Epo, and an increased number of splenic erythroid progenitors, suggesting that Fas negatively regulates erythropoiesis at the level of the whole animal. In addition, Fas-mediated autoregulation stabilizes the size of the splenic early erythroblast pool, since mutant mice had a significantly more variable EryA pool than matched control mice. Unexpectedly, in spite of the loss of a negative regulator, the expansion of EryA and ProE progenitors in response to high Epo in vivo, as well as the increase in erythropoietic rate in mice injected with Epo or placed in a hypoxic environment, lagged significantly in the mutant mice. This suggests that Fas-mediated autoregulation accelerates the erythropoietic response to stress. Therefore, Fas-mediated negative autoregulation within splenic erythropoietic tissue optimizes key dynamic features in the operation of the erythropoietic network as a whole, helping to maintain erythroid homeostasis in the basal state, while accelerating the stress response.

Negative autoregulation by Fas stabilizes adult erythropoiesis and accelerates its stress response.

&#xC9;rythropo&#xEF;&#xE8;se maintient un taux d&#x26;#39;h&#xE9;matocrite stable et l&#x26;#39;oxyg&#xE9;nation des tissus &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat basal, tandis que le montage d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse au stress, qui acc&#xE9;l&#xE8;re la production de globules rouges dans l&#x26;#39;an&#xE9;mie, perte de sang ou de haute altitude. Ainsi, une hypoxie tissulaire augmente la s&#xE9;cr&#xE9;tion de l&#x26;#39;hormone &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine (Epo), en stimulant une augmentation de prog&#xE9;niteurs &#xE9;rythro&#xEF;des et le taux de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se. Plusieurs divisions cellulaires doit s&#x26;#39;&#xE9;couler, cependant, avant de l&#x26;#39;Epo-sensibles prog&#xE9;niteurs matures dans les cellules rouges. Ce d&#xE9;lai inh&#xE9;rent devrait permettre de r&#xE9;duire la stabilit&#xE9; de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se et de ralentir sa r&#xE9;ponse au stress. Ici nous identifions un m&#xE9;canisme qui permet de compenser ces effets. Nous avons r&#xE9;cemment montr&#xE9; que les &#xE9;rythroblastes spl&#xE9;niques pr&#xE9;coces, &#xAB;Erya&#xBB;, r&#xE9;gulent n&#xE9;gativement leur propre survie par la co-expression de la Fas r&#xE9;cepteur de mort, et son ligand, FasL. Ici, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; des souris mutantes pour Fas ou FasL soit, &#xE9;lev&#xE9;s sur un fond immunitaire d&#xE9;ficient, afin d&#x26;#39;&#xE9;viter un syndrome auto-immune associ&#xE9;e &#xE0; une carence Fas. Les souris mutantes a eu un h&#xE9;matocrite plus &#xE9;lev&#xE9;, plus faible s&#xE9;rum EPO, et une augmentation du nombre de prog&#xE9;niteurs &#xE9;rythro&#xEF;des spl&#xE9;niques, ce qui sugg&#xE8;re que Fas r&#xE9;gule n&#xE9;gativement l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se au niveau de l&#x26;#39;animal entier. En outre, Fas-m&#xE9;diation autor&#xE9;gulation stabilise la taille de la piscine &#xE9;rythroblaste d&#xE9;but de la rate, depuis des souris mutantes avait une piscine Erya significativement plus variables que les souris t&#xE9;moins appari&#xE9;s. De fa&#xE7;on inattendue, en d&#xE9;pit de la perte d&#x26;#39;un r&#xE9;gulateur n&#xE9;gatif, l&#x26;#39;expansion de Erya et les prog&#xE9;niteurs ProE en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;Epo in vivo haute, ainsi que l&#x26;#39;augmentation du taux &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique chez les souris inject&#xE9;es avec l&#x26;#39;Epo ou plac&#xE9; dans un environnement hypoxique, pris un net retard dans les souris mutantes. Ceci sugg&#xE8;re que l&#x26;#39;autor&#xE9;gulation Fas-m&#xE9;diation acc&#xE9;l&#xE8;re la r&#xE9;ponse &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique au stress. Par cons&#xE9;quent, Fas-m&#xE9;diation autor&#xE9;gulation n&#xE9;gative au sein du tissu &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique spl&#xE9;nique optimise principales caract&#xE9;ristiques dynamiques dans le fonctionnement du r&#xE9;seau &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique dans son ensemble, contribue &#xE0; maintenir l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie &#xE9;rythro&#xEF;de &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat basal, tout en acc&#xE9;l&#xE9;rant la r&#xE9;ponse au stress.

Autor&#xE9;gulation n&#xE9;gative par Fas Stabilise l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se adultes et acc&#xE9;l&#xE8;re sa r&#xE9;ponse au stress

Erythropoese unterh&auml;lt eine stabile H&auml;matokrit und Gewebe Sauerstoffversorgung im basalen Zustand, bei der Montage einer Stress-Reaktion, die Produktion von roten Blutk&ouml;rperchen in An&auml;mie, Blutverlust oder gro&szlig;er H&ouml;he beschleunigt. Gewebehypoxie erh&ouml;ht damit, Sekretion von dem Hormon Erythropoetin (Epo), F&ouml;rderung einer Zunahme Erythroid Vorl&auml;uferzellen und erythropoetische Tarif. Mehrere Zellteilungen muss jedoch verstreichen, bevor die Epo-responsive Vorl&auml;uferzellen zu Erythrozyten Reifen. Diese inh&auml;renten Verz&ouml;gerung wird erwartet, um die Stabilit&auml;t der Erythropoese zu verringern und seine Reaktion auf stress zu verlangsamen. Hier erkennen wir einen Mechanismus, der hilft, diese Ausgaben auszugleichen. Wir zeigten k&uuml;rzlich, dass Milz fr&uuml;he Erythroblasten, &#39;EryA&#39;, ihr eigenes &Uuml;berleben negativ regulieren, indem die Todes-Rezeptor Fas und sein Ligand, FasL co-expressing. Hier studierte wir M&auml;use Mutant f&uuml;r Fas oder FasL, gez&uuml;chtet auf eine immun-defizienten im Hintergrund, um eine autoimmune Syndrom mit Fas-Mangel zu vermeiden. Mutant M&auml;use hatten einen h&ouml;heren H&auml;matokrit, niedrigere Serum Epo und eine erh&ouml;hte Anzahl von Milz Erythroid Vorfahre, was darauf hindeutet, dass Fas negativ reguliert Erythropoese auf der Ebene des gesamten Tieres. Dar&uuml;ber hinaus stabilisiert Fas-vermittelte &uuml;berl&auml;sst die Gr&ouml;&szlig;e der Milz fr&uuml;hen Erythroblast Pool, da mutierte M&auml;use einen deutlich mehr Variablen EryA-Pool als abgestimmte Steuerung M&auml;use hatte. Unerwartet, hinterher trotz dem Verlust einen negativen Regulator, der Ausbau der EryA und ProE Vorfahre als Reaktion auf hohe Epo in-vivo, sowie die Zunahme der erythropoetischen bei M&auml;usen injiziert mit Epo oder in einer Hypoxie-Umgebung, erheblich in die Mutante M&auml;use. Dies deutet darauf hin, dass die Fas-vermittelte &uuml;berl&auml;sst die erythropoetische Reaktion auf stress beschleunigt. Daher optimiert Fas-vermittelte negative Selbstregelung innerhalb Milz erythropoetischen Gewebes dynamische Hauptmerkmale im Betrieb der erythropoetischen Netzwerk als Ganzes, Unterst&uuml;tzung einer Erythroid Hom&ouml;ostase im basalen Zustand, bei der Beschleunigung der Reaktion auf Stress.

Negative Selbstregelung von Fas stabilisiert Erwachsenen Erythropoese und beschleunigt die Reaktion auf Stress.

L&#39;eritropoiesi mantiene un&#39;ossigenazione ematocrito e tessuto stabile nello stato basale, mentre una risposta di stress che accelera la produzione di globuli rossi in anemia, perdita di sangue o d&#39;alta quota di montaggio. Cos&igrave;, ipossia tissutale aumenta la secrezione dell&#39;eritropoietina ormone (Epo), stimolando un aumento in progenitori eritroidi e tasso eritropoietica. Diverse divisioni cellulari deve intercorrere, tuttavia, prima che progenitori Epo-reattiva maturano in globuli rossi. Questo ritardo inerente &egrave; previsto per ridurre la stabilit&agrave; dell&#39;eritropoiesi e a rallentare la sua risposta allo stress. Qui abbiamo identificato un meccanismo che contribuisce a compensare questi effetti. Abbiamo recentemente dimostrato che spleniche eritroblasti precoce, &#39;EryA&#39;, regolano negativamente la propria sopravvivenza da co-expressing il recettore di morte Fas e il ligando, FasL. Qui abbiamo studiato mutante topi per Fas o FasL, allevato su uno sfondo di deficit immunitario, al fine di evitare una sindrome autoimmune associata a deficit di Fas. Topi mutanti avevano un ematocrito pi&ugrave; alto, pi&ugrave; basso siero Epo e un aumento del numero di progenitori eritroidi splenica, suggerendo che Fas regola negativamente l&#39;eritropoiesi a livello dell&#39;intero animale. Inoltre, Fas-mediata autoregolazione stabilizza le dimensioni del pool di eritroblasti splenica precoce, poich&eacute; topi mutanti avevano una piscina EryA significativamente pi&ugrave; variabile rispetto a topi di controllo corrispondente. Inaspettatamente, nonostante la perdita di un regolatore negativo, l&#39;espansione di progenitori EryA e ProE in risposta all&#39;Epo elevato in vivo, cos&igrave; come l&#39;aumento nel tasso di eritropoietica nei topi iniettati con Epo o inserito in un ambiente ipossico, ritardate in modo significativo in topi mutanti. Questo suggerisce che Fas-mediata autoregolazione accelera la risposta eritropoietica allo stress. Pertanto, Fas-mediata di autoregolazione negativa all&#39;interno del tessuto splenico eritropoietica ottimizza la funzionalit&agrave; dinamiche chiave nel funzionamento della rete eritropoietica nel suo complesso, contribuendo a mantenere l&#39;omeostasi eritroidi nello stato basale, accelerando la risposta allo stress.

Autoregolazione negativa da Fas stabilizza l&#39;eritropoiesi adulti e accelera la sua risposta allo stress.

&#x8CA7;&#x8840;&#x3067;&#x306F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3001;&#x5931;&#x8840;&#x3084;&#x9AD8;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x3092;&#x30DE;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C8;&#x4E2D;&#x306B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306F;&#x3001;&#x57FA;&#x5E95;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x30D8;&#x30DE;&#x30C8;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C8;&#x5024;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D44;&#x7E54;&#x9178;&#x7D20;&#x5316;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7387;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;EPO&#xFF09;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;EPO&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306B;&#x6210;&#x719F;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x7D4C;&#x904E;&#x3057;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x9045;&#x5EF6;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x9045;&#x304F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x671F;&#x5F85;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x76F8;&#x6BBA;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3061;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x813E;&#x81D3;&#x65E9;&#x671F;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3001; &#x26;#39;EryA&#x26;#39;&#x3001;&#x8CA0;&#x6B7B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Fas&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x81EA;&#x5206;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;Fas&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Fas&#x6B20;&#x640D;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3092;&#x907F;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x80CC;&#x666F;&#x306B;&#x98FC;&#x80B2;&#x306F;&#x3001;Fas&#x307E;&#x305F;&#x306F;FasL&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;Fas&#x306B;&#x60AA;&#x5F71;&#x97FF;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x9AD8;&#x3044;&#x30D8;&#x30DE;&#x30C8;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C8;&#x5024;&#x3001;&#x4F4E;&#x3044;&#x8840;&#x6E05;Epo&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x6570;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x305F;&#x5BFE;&#x7167;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5909;&#x6570;EryA&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Fas&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x3001;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#xB7;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E88;&#x671F;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x9AD8;&#x3044;in vivo&#x3067;&#x306E;EPO&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;EPO&#x3068;&#x6CE8;&#x5165;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x7F6E;&#x304B;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7387;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3057;&#x3066;EryA&#x3068;ProE&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306F;&#x3001;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x9045;&#x308C;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;Fas&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x81EA;&#x52D5;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x304C;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x9020;&#x8840;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x9020;&#x8840;&#x7D44;&#x7E54;&#x5185;&#x3067;&#x306E;Fas&#x5A92;&#x4ECB;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x57FA;&#x5E95;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x306F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x3092;&#x52A9;&#x3051;&#x3001;&#x5168;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x904B;&#x7528;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x52D5;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Fas&#x6297;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x5927;&#x4EBA;&#x9020;&#x8840;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;

&#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB294; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xBCF4;&#xD1B5; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0B0;&#xC18C; &#xAE30;&#xC800; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE48; &#xD608;, &#xD608;&#xC561; &#xC190;&#xC2E4; &#xB610;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xACE0;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB808;&#xB4DC; &#xC140; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD0D1;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC870;&#xC9C1; hypoxia erythroid progenitors&#xACFC; erythropoietic &#xC728;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; erythropoietin (Epo)&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB97C;, Epo &#xBC18;&#xC751; progenitors &#xB808;&#xB4DC; &#xC140;&#xC5D0; &#xC131;&#xC219; &#xB418;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD84;&#xD560; &#xACBD;&#xACFC; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB0B4;&#xC7AC; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xC740; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xBC0F; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; &#xC18D;&#xB3C4;&#xB97C; &#xC608;&#xC0C1; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0C1;&#xC1C4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts &#39;EryA&#39;&#xB294; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; Fas, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; ligand FasL co-expressing&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; &#xADDC;&#xC81C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Fas &#xB610;&#xB294; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC30;&#xACBD;&#xC73C;&#xB85C; Fas &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC744; &#xD53C;&#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC721; &#xD558;&#xB294; FasL &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC950; &#xB192;&#xC740; &#xBCF4;&#xD1B5;, &#xB0AE;&#xC740; &#xD608; &#xCCAD; Epo, &#xBE44;&#xC7A5; erythroid progenitors, Fas &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xCCB4; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xC870;&#xC808; &#xC81C;&#xC548; &#xC218;&#xAC00; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Fas &#xC911;&#xC7AC; autoregulation &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblast &#xD480;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; &#xD588;&#xB2E4; &#xC77C;&#xCE58; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xAC00;&#xBCC0; EryA &#xD480;. &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C;, &#xC0DD;&#xC950; Epo &#xC8FC;&#xC0AC; &#xB610;&#xB294; &#xC0B0;&#xC18C; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; erythropoietic &#xC18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, &#xB192;&#xC740; Epo vivo&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; EryA &#xBC0F; ProE progenitors &#xD655;&#xC7A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;. &#xC774; Fas &#xC911;&#xC7AC; autoregulation &#xADF8; &#xAC00;&#xC18D; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; erythropoietic &#xC751;&#xB2F5; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBE44;&#xC7A5; erythropoietic &#xC870;&#xC9C1; &#xB0B4; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulation Fas &#xC911;&#xC7AC; &#xD0A4; &#xB3D9;&#xC801; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAE30;&#xC800; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; erythroid &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; erythropoietic &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; &#xC791;&#xB3D9;&#xC744; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Fas&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulation &#xC131;&#xC778; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D; &#xD55C;&#xB2E4;.

Eritropoyesis mantiene un hematocrito estable y oxigenaci&#xF3;n de los tejidos en el estado basal, mientras que el montaje de una respuesta de estr&#xE9;s que acelera la producci&#xF3;n de gl&#xF3;bulos rojos en la anemia, la p&#xE9;rdida de sangre o de gran altitud. Por lo tanto, la hipoxia tisular aumenta la secreci&#xF3;n de la hormona eritropoyetina (EPO), estimulando un aumento de los progenitores eritroides y la tasa de eritropoy&#xE9;tica. Varias divisiones celulares transcurrir debe, sin embargo, antes de Epo-sensibles progenitores madurar en c&#xE9;lulas rojas. Este retraso inherente se espera que reduzca la estabilidad de la eritropoyesis y para retardar su respuesta al estr&#xE9;s. Aqu&#xED; podemos identificar un mecanismo que ayuda a compensar estos efectos. Recientemente, hemos demostrado que los eritroblastos del bazo, los primeros &#x26;#39;Erya&#x26;#39;, regulan negativamente su propia supervivencia por la co-expresi&#xF3;n del receptor Fas muerte, y su ligando, FasL. Aqu&#xED; se estudiaron ratones mutantes, ya sea para Fas o FasL, criados en un fondo inmune deficiente, con el fin de evitar un s&#xED;ndrome autoinmune asociada con la deficiencia de Fas. Los ratones mutantes ten&#xED;an un hematocrito superior, inferior suero Epo, y un aumento del n&#xFA;mero de progenitores eritroides espl&#xE9;nicos, lo que sugiere que Fas regula negativamente la eritropoyesis a nivel de todo el animal. Por otra parte, mediada por Fas autorregulaci&#xF3;n estabiliza el tama&#xF1;o de la piscina eritroblasto principios del bazo, ya que los ratones mutantes ten&#xED;an una piscina Erya significativamente m&#xE1;s variable que los ratones de control emparejados. Inesperadamente, a pesar de la p&#xE9;rdida de un regulador negativo, la expansi&#xF3;n de Erya y progenitores ProE en respuesta a alta Epo in vivo, as&#xED; como el aumento de la tasa eritropoy&#xE9;tica en ratones inyectados con EPO o colocados en un ambiente hip&#xF3;xico, rezagada significativamente en los ratones mutantes. Esto sugiere que la autorregulaci&#xF3;n mediada por Fas acelera la respuesta eritropoy&#xE9;tica al estr&#xE9;s. Por lo tanto, mediada por Fas autorregulaci&#xF3;n negativa dentro del tejido espl&#xE9;nico eritropoy&#xE9;tico optimiza las principales caracter&#xED;sticas din&#xE1;micas en el funcionamiento de la red eritropoy&#xE9;tico como un todo, ayudando a mantener la homeostasis eritroide en el estado basal, mientras se acelera la respuesta al estr&#xE9;s.

La autorregulaci&#xF3;n negativa por Fas Estabiliza la eritropoyesis para adultos y acelera su Respuesta al Estr&#xE9;s

&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20; (Epo) (EpoR) &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x548C;&#x5176;&#x52A0;&#x901F;&#x5EA6;&#x4F4E;&#x6C27;&#x5E94;&#x6FC0;&#x3002;&#x51E0;&#x4E2A;&#x663E;&#x7136;&#x662F;&#x591A;&#x4F59;&#x7684; EpoR &#x751F;&#x5B58;&#x9014;&#x5F84;&#x67E5;&#x660E;&#x4E86;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x5176;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E13;&#x95E8;&#x5316;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x538B;&#x529B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7F3A;&#x6C27;&#x73AF;&#x5883;&#x548C; &beta;-&#x5730;&#x4E2D;&#x6D77;&#x8D2B;&#x8840;&#xFF0C;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E24;&#x79CD;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x751F;&#x5B58;&#x9014;&#x5F84;&#x4F53;&#x5185;&#x4E24;&#x79CD;&#x622A;&#x7136;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3002;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x86CB;&#x767D; Bcl-x(L) &#x662F;&#x5FEB;&#x901F;&#x4F46;&#x77AC;&#x6001;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x6D46;&#x6DB2;&#x86CB;&#x767D; Bim &#x65F6;&#x901F;&#x5EA6;&#x8F83;&#x6162;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x611F;&#x5B98;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;Bcl-x(L) &#x901A;&#x8DEF;&quot;&#x91CD;&#x7F6E;&#xFF0C;&quot;&#x4ECE;&#x800C;&#x4F7F;&#x5176;&#x53EF;&#x4EE5;&#x91CD;&#x65B0;&#x5BF9;&#x6162;&#x6027;&#x5E94;&#x6FC0;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E0A;&#x53E0;&#x52A0;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&quot;&#x6572;&#x5165;&quot;&#x9F20;&#x6807;&#x8868;&#x793A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; EpoRs &#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Bcl-x(L) &#x54CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#x53D1;&#x751F;&#x53CA;&#x5176;&#x4E0A;&#x6E38;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; Stat5 &#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x8981;&#x6C42; EpoR &#x8FDC;&#x7AEF;&#x80DE;&#x8D28;&#x57DF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x751F;&#x5B58;&#x8DEF;&#x5F84;&#x663E;&#x793A;&#x6B64;&#x524D;&#x6CA1;&#x6709;&#x60F3;&#x5230;&#x529F;&#x80FD;&#x4E13;&#x95E8;&#x5316;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;Bcl-x(L) &#x611F;&#x5E94;&#x63D0;&#x4F9B;&quot;&#x6743;&#x5B9C;&#x4E4B;&#x8BA1;&quot;&#x6025;&#x6027;&#x5E94;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x76F4;&#x5230;&#x901F;&#x5EA6;&#x8F83;&#x6162;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6C38;&#x4E45;&#x901A;&#x8DEF;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Bcl-x(L) &#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x62AC;&#x9AD8;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x589E;&#x751F;&#x5F02;&#x5E38;&#x75BE;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4EA7;&#x751F;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

&#x5BF9;&#x6BD4; Bcl-xl &#x548C; Bim erythropoietic &#x751F;&#x5B58;&#x9014;&#x5F84;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;

Survival signaling by the erythropoietin (Epo) receptor (EpoR) is essential for erythropoiesis and for its acceleration in hypoxic stress. Several apparently redundant EpoR survival pathways were identified in vitro, raising the possibility of their functional specialization in vivo. Here we used mouse models of acute and chronic stress, including a hypoxic environment and Î²-thalassemia, to identify two markedly different response dynamics for two erythroblast survival pathways in vivo. Induction of the antiapoptotic protein Bcl-x(L) is rapid but transient, while suppression of the proapoptotic protein Bim is slower but persistent. Similar to sensory adaptation, however, the Bcl-x(L) pathway "resets," allowing it to respond afresh to acute stress superimposed on a chronic stress stimulus. Using "knock-in" mouse models expressing mutant EpoRs, we found that adaptation in the Bcl-x(L) response occurs because of adaptation of its upstream regulator Stat5, both requiring the EpoR distal cytoplasmic domain. We conclude that survival pathways show previously unsuspected functional specialization for the acute and chronic phases of the stress response. Bcl-x(L) induction provides a "stop-gap" in acute stress, until slower but permanent pathways are activated. Furthermore, pathologic elevation of Bcl-x(L) may be the result of impaired adaptation, with implications for myeloproliferative disease mechanisms.

Contrasting dynamic responses in vivo of the Bcl-xL and Bim erythropoietic survival pathways.

Survie de signalisation par l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine (Epo) r&#xE9;cepteur (EpoR) est essentiel pour l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se et pour son acc&#xE9;l&#xE9;ration dans le stress hypoxique. Plusieurs apparemment redondantes voies de survie EPOR ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s in vitro, ce qui soul&#xE8;ve la possibilit&#xE9; de leur sp&#xE9;cialisation fonctionnelle in vivo. Ici nous avons utilis&#xE9; des souris mod&#xE8;les de stress aigu et chronique, y compris un environnement hypoxique et &#x3B2;-thalass&#xE9;mie, d&#x26;#39;identifier deux dynamiques de r&#xE9;ponse nettement diff&#xE9;rentes pour les deux voies de survie &#xE9;rythroblastiques in vivo. L&#x26;#39;induction de la prot&#xE9;ine anti-apoptotique Bcl-x (L) est rapide mais transitoire, tandis que la suppression de la prot&#xE9;ine proapoptotique Bim est plus lente mais persistante. Semblable &#xE0; l&#x26;#39;adaptation sensorielle, cependant, la famille Bcl-x (L) voie &#x26;quot;r&#xE9;initialise,&#x26;quot; lui permettant de r&#xE9;pondre &#xE0; nouveau &#xE0; un stress aigu superpos&#xE9; &#xE0; un stimulus de stress chronique. Utilisation de &#xAB;knock-in&#xBB; des mod&#xE8;les de souris exprimant EpoRs mutantes, nous avons constat&#xE9; que l&#x26;#39;adaptation dans la famille Bcl-x (L) se produit parce que la r&#xE9;ponse de l&#x26;#39;adaptation de son r&#xE9;gulateur en amont Stat5, qui exigent que le EpoR domaine cytoplasmique distale. Nous concluons que les voies de survie montrent jusque-l&#xE0; insoup&#xE7;onn&#xE9;e sp&#xE9;cialisation fonctionnelle pour les phases aigu&#xEB;s et chroniques de la r&#xE9;ponse au stress. Bcl-x (L) &#xE0; induction fournit un &#x26;quot;bouche-trou&#x26;quot; dans le stress aigu, jusqu&#x26;#39;&#xE0; ce que les voies plus lentes, mais permanente, sont activ&#xE9;s. En outre, l&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;vation pathologique de la prot&#xE9;ine Bcl-x (L) peut &#xEA;tre le r&#xE9;sultat d&#x26;#39;une adaptation avec facult&#xE9;s affaiblies, avec des implications pour les m&#xE9;canismes des maladies my&#xE9;loprolif&#xE9;ratives.

Contrastant r&#xE9;ponses dynamiques in vivo de la prot&#xE9;ine Bcl-xL et voies de Bim survie &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tiques

&Uuml;berleben, die Signalisierung durch Erythropoetin (Epo) Rezeptor (EpoR) ist wesentlich f&uuml;r die Erythropoese und seine Beschleunigung Hypoxie Stress. Mehrere scheinbar redundante EpoR &uuml;berleben Bahnen wurden in vitro erh&ouml;hen die M&ouml;glichkeit, ihre funktionale Spezialisierung in-vivo identifiziert. Hier haben wir Mausmodelle von akuter und chronischer Stress, einschlie&szlig;lich einer Hypoxie Umwelt und &beta;-Thalass&auml;mie, verwendet, um zwei deutlich verschiedene Antwort-Dynamik f&uuml;r zwei Erythroblast &uuml;berleben Wege in-vivo zu identifizieren. Induktion des Proteins Antiapoptotic Bcl-x(L) ist rapid aber vor&uuml;bergehend, w&auml;hrend Unterdr&uuml;ckung von Proapoptotischen Protein Bim langsamer, aber beharrlichen. &Auml;hnlich wie sensorische Anpassung, &quot;setzt jedoch die Bcl-x(L)-Pathway,&quot; erm&ouml;glicht es, einen Neuanfang auf akuten Stress &uuml;berlagert ein chronischer Stress-Reiz zu reagieren. Mit &quot;Knock-in&quot; Maus Modelle Mutant EpoRs zum Ausdruck zu bringen, wir fanden, dass Anpassung in der Bcl-x(L)-Antwort aufgrund der Anpassung der seine upstream Regler Stat5 auftritt, erfordern beide die EpoR distale zytoplasmatische Dom&auml;ne. Wir schlie&szlig;en, dass &uuml;berleben Bahnen vorher unvermutetes funktionale Spezialisierung f&uuml;r die akuten und chronischen Phasen der Stress-Reaktion zeigen. BCL-x(L) Induktion bietet eine &quot;Stop-L&uuml;cke&quot; in akutem Stress bis langsamer aber permanente Bahnen werden aktiviert. Dar&uuml;ber hinaus kann pathologische Erh&ouml;hung von Bcl-x(L) das Ergebnis gest&ouml;rter Anpassung, mit Auswirkungen f&uuml;r myeloproliferative Krankheitsmechanismen sein.

Kontrastierende dynamischer Antworten in-vivo der Bcl-xL und Bim erythropoetische &uuml;berleben Bahnen.

Sopravvivenza di segnalazione per il recettore dell&#39;eritropoietina (Epo) (EpoR) &egrave; essenziale per l&#39;eritropoiesi e per la sua accelerazione dello stress ipossico. Diversi percorsi di sopravvivenza EpoR apparentemente ridondanti sono stati identificati in vitro, alzando la possibilit&agrave; della loro specializzazione funzionale in vivo. Qui abbiamo usato i modelli murini di stress acuto e cronico, tra cui un ambiente ipossico e &beta;-talassemia, per identificare due dinamiche di risposta nettamente diverso per due percorsi di sopravvivenza di eritroblasti in vivo. Induzione della proteina antiapoptotici Bcl-x(L) &egrave; rapido ma temporaneo, mentre l&#39;eliminazione della proteina Miselli Bim &egrave; pi&ugrave; lenta ma persistente. Simile all&#39;adattamento sensoriale, tuttavia, il percorso Bcl-x(L) &quot;Reimposta,&quot; che gli permette di rispondere da capo a stress acuti sovrapposti su uno stimolo di stress cronico. Utilizzando mouse &quot;knock-in&quot; modelli esprimendo mutante EpoRs, abbiamo trovato che adattamento nella risposta Bcl-x(L) si verifica a causa di adattamento del suo regolatore a Monte Stat5, entrambi che richiede il dominio citoplasmatico distale EpoR. Concludiamo che percorsi di sopravvivenza mostrano in precedenza insospettati specializzazione funzionale per le fasi acute e croniche della risposta allo stress. BCL-x(L) induzione fornisce un &quot;stop-gap&quot; dello stress acuto, fino a quando non &egrave; pi&ugrave; lento ma sono attivati percorsi permanenti. Inoltre, elevazione patologica del Bcl-x(L) potrebbe essere il risultato dell&#39;adattamento alterata, con implicazioni per i meccanismi di malattia mieloproliferativa.

Contrasto dinamico responses in vivo del Bcl-xL e percorsi di sopravvivenza eritropoietica Bim.

&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;EPO&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;EPOR&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x200B;&#x200B;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x52A0;&#x901F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x5197;&#x9577;&#x306A;EPOR&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7279;&#x5316;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;2&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x74B0;&#x5883;&#x3068;&#x3B2;-&#x30B5;&#x30E9;&#x30BB;&#x30DF;&#x30A2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x4FC3;&#x9032;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;Bim&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x9045;&#x304F;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x9593;&#x3001;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;Bc&#x200B;&#x200B;l-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x611F;&#x899A;&#x7684;&#x9069;&#x5FDC;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x6025;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3059;&#x308B;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x7D4C;&#x8DEF; &#x26;quot;&#x304C;&#x30EA;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x26;quot;&#x6162;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x91CD;&#x7573;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001; &#x26;quot;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x3067;&#x26;quot;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;EpoRs&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;Stat5&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;EPOR&#x9060;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x4E21;&#x65B9;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x601D;&#x3044;&#x3082;&#x5BC4;&#x3089;&#x306A;&#x3044;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x5206;&#x696D;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9045;&#x304F;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6052;&#x4E45;&#x7684;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x306E;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3067; &#x26;quot;&#x30B9;&#x30C8;&#x30C3;&#x30D7;&#x30AE;&#x30E3;&#x30C3;&#x30D7;&#x26;quot;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x306F;&#x3001;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x4E0A;&#x6607;&#x306F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x5897;&#x6B96;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3067;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x306E;Bcl-xL&#x304A;&#x3088;&#x3073;BIM&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x52D5;&#x7684;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5BFE;&#x6BD4;

&#xC0DD;&#xC874; (EpoR) erythropoietin (Epo) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; hypoxic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xBC0F; &#xADF8; &#xAC00;&#xC18D;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xC911;&#xBCF5; EpoR &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;, in vivo &#xAE30;&#xB2A5; &#xC804;&#xBB38;&#xD654; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xAE30; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xB450; erythroblast &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC751;&#xB2F5; &#xC5ED;&#xD559;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; hypoxic &#xD658;&#xACBD; &#xBC0F; &beta;-thalassemia&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE09;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Antiapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; bcl-x(l)&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACFC;&#xB3C4;, proapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Bim&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; &#xB290;&#xB9B0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC601;&#xAD6C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAC10;&#xAC01; &#xC801;&#xC751;&#xACFC; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;,, Bcl-x(L) &#xD1B5;&#xB85C; &quot;&#xC7AC;&#xC124;&#xC815;,&quot; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xACB9;&#xCCD0; &#xAE09;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C; &#xC751;&#xB2F5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB458; &#xB2E4; EpoR &#xC6D0;&#xC2EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC694;&#xAD6C; &quot;&#xB178;&#xD06C;&#xC5D0;&#xC11C;&quot; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; Bcl-x(L) &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC751;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; stat5&#xC758; &#xC801;&#xC751; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Epors&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xB73B;&#xBC16;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC804;&#xBB38;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACB0;&#xB860;. &#xAE09;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;, &#xB290;&#xB9B0; &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &quot;&#xC911;&#xC9C0;-&#xACA9;&#xCC28;&quot;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; Bcl-x(L) &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC601;&#xAD6C; &#xACBD;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, bcl-x(l)&#xC758; pathologic &#xC0C1;&#xC2B9; myeloproliferative &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC7A5;&#xC560; &#xC801;&#xC751;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB3D9;&#xC801; &#xC751;&#xB2F5; Bcl xL &#xBC0F; Bim erythropoietic &#xC0DD;&#xC874; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; vivo&#xB97C; &#xB300;&#xC870;.

Supervivencia de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la eritropoyetina (EPO) del receptor (EpoR) es esencial para la eritropoyesis y su aceleraci&#xF3;n en el estr&#xE9;s hip&#xF3;xico. Varias v&#xED;as de EpoR aparentemente redundantes de supervivencia fueron identificados in vitro, aumentando la posibilidad de su especializaci&#xF3;n funcional in vivo. Aqu&#xED; hemos utilizado modelos de rat&#xF3;n de estr&#xE9;s agudo y cr&#xF3;nico, incluyendo un ambiente hip&#xF3;xico y la &#x3B2;-talasemia, para identificar dos din&#xE1;micas muy diferentes de respuesta de dos v&#xED;as eritroblasto supervivencia in vivo. La inducci&#xF3;n de la prote&#xED;na antiapopt&#xF3;tica Bcl-x (L) es r&#xE1;pida, pero transitoria, mientras que la supresi&#xF3;n de la prote&#xED;na Bim proapopt&#xF3;tico es m&#xE1;s lento, pero persistente. Al igual que la adaptaci&#xF3;n sensorial, sin embargo, la Bcl-x (L) y la v&#xED;a &#x26;quot;restablece&#x26;quot;, a fin de responder de nuevo a estr&#xE9;s agudo superpuesto a un est&#xED;mulo de estr&#xE9;s cr&#xF3;nico. El uso de &#x26;quot;knock-in&#x26;quot; modelos de rat&#xF3;n que expresan EpoRs mutantes, se encontr&#xF3; que la adaptaci&#xF3;n de la Bcl-x (L) la respuesta se debe a la adaptaci&#xF3;n de su regulador de aguas arriba STAT5, tanto que requiere el dominio de EpoR citoplasm&#xE1;tica distal. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que las v&#xED;as de supervivencia muestran especializaci&#xF3;n funcional insospechado de las fases aguda y cr&#xF3;nica de la respuesta al estr&#xE9;s. Bcl-x (L) de inducci&#xF3;n ofrece una &#x26;quot;soluci&#xF3;n temporal&#x26;quot; en el estr&#xE9;s agudo, hasta que las v&#xED;as m&#xE1;s lentas pero permanente se activan. Por otra parte, la elevaci&#xF3;n patol&#xF3;gica de Bcl-x (L) puede ser el resultado de la adaptaci&#xF3;n deficiente, con implicaciones para los mecanismos de las enfermedades mieloproliferativas.

Contrastando las respuestas din&#xE1;micas en Vivo de la Bcl-XL y v&#xED;as Bim eritropoy&#xE9;ticos de supervivencia

The advent of single-cell transcriptomics has led to the proposal of a number of novel high-resolution models for the hematopoietic system. Testing the predictions generated by such models requires cell fate potential assays of matching, single-cell resolution. Here we detail the development of an in vitro high-throughput single-cell culture assay using flow cytometrically sorted single murine bone marrow progenitors, which measures their differentiation into any of five myeloid lineages. We identify critical parameters for single-cell culture outcome, including the choice of sorter nozzle size and pressure, culture media, and the coating of culture dishes with extracellular matrix proteins. Further, we find that accurate assay readout requires the titration of antibodies specifically for their use under low-cell-number conditions. Our approach may be used as a template for the development of single-cell fate potential assays for a variety of blood cell progenitors.

High-throughput single-cell fate potential assay of murine hematopoietic progenitors in vitro.

The erythroid terminal differentiation program couples sequential cell divisions with progressive reductions in cell size. The erythropoietin receptor (EpoR) is essential for erythroblast survival, but its other functions are not well characterized. Here we use Epor mouse erythroblasts endowed with survival signaling to identify novel non-redundant EpoR functions. We find that, paradoxically, EpoR signaling increases red cell size while also increasing the number and speed of erythroblast cell cycles. EpoR-regulation of cell size is independent of established red cell size regulation by iron. High erythropoietin (Epo) increases red cell size in wild-type mice and in human volunteers. The increase in mean corpuscular volume (MCV) outlasts the duration of Epo treatment and is not the result of increased reticulocyte number. Our work shows that EpoR signaling alters the relationship between cycling and cell size. Further, diagnostic interpretations of increased MCV should now include high Epo levels and hypoxic stress.

EpoR stimulates rapid cycling and larger red cells during mouse and human erythropoiesis.

Early erythroid progenitors known as CFU-e undergo multiple self-renewal cell cycles. The CFU-e developmental stage ends with the onset of erythroid terminal differentiation (ETD). The transition from CFU-e to ETD is a critical cell fate decision that determines erythropoietic rate. Here we review recent insights into the regulation of this transition, garnered from flow cytometric and single-cell RNA sequencing studies. We find that the CFU-e/ETD transition is a rapid S phase-dependent transcriptional switch. It takes place during an S phase that is much shorter than in preceding or subsequent cycles, as a result of globally faster replication forks. Furthermore, it is preceded by cycles in which G1 becomes gradually shorter. These dramatic cell cycle and S phase remodeling events are directly linked to regulation of the CFU-e/ETD switch. Moreover, regulators of erythropoietic rate exert their effects by modulating cell cycle duration and S phase speed. Glucocorticoids increase erythropoietic rate by inducing the CDK inhibitor p57, which slows replication forks, inhibiting the CFU-e/ETD switch. Conversely, erythropoietin promotes induction of ETD by shortening the cycle. S phase shortening was reported during cell fate decisions in non-erythroid lineages, suggesting a fundamentally new developmental role for cell cycle speed.

ArticleTotal : 2	Year
Publication title	2011
Publication title	2022

Article	Year
Global DNA demethylation during mouse erythropoiesis in vivo. Science (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 22076376	2011
The signaling domain of the erythropoietin receptor rescues prolactin receptor-mutant mammary epithelium. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 12381781	2002
Rb and N-ras function together to control differentiation in the mouse. Molecular and cellular biology\| PubMed ID: 12861012	2003
Role of Ras signaling in erythroid differentiation of mouse fetal liver cells: functional analysis by a flow cytometry-based novel culture system. Blood\| PubMed ID: 12907435	2003
Transgenic analysis of the stem cell leukemia +19 stem cell enhancer in adult and embryonic hematopoietic and endothelial cells. Stem cells (Dayton, Ohio)\| PubMed ID: 16051983	2005
Suppression of Fas-FasL coexpression by erythropoietin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo. Blood\| PubMed ID: 16527892	2006
Molecular insights into stress erythropoiesis. Current opinion in hematology\| PubMed ID: 17414210	2007
Negative autoregulation by FAS mediates robust fetal erythropoiesis. PLoS biology\| PubMed ID: 17896863	2007
A key commitment step in erythropoiesis is synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibition between PU.1 and S-phase progression. PLoS biology\| PubMed ID: 20877475	2010
Developmental control of apoptosis by the immunophilin aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) involves mitochondrial import of the survivin protein. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 21454573	2011
Negative autoregulation by Fas stabilizes adult erythropoiesis and accelerates its stress response. PloS one\| PubMed ID: 21760888	2011
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High-throughput single-cell fate potential assay of murine hematopoietic progenitors in vitro. Experimental hematology\| PubMed ID: 29410050	2018
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Merav Socolovsky

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