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Using Quantitative Real-time PCR to Determine Donor Cell Engraftment in a Competitive Murine Bone Marrow Transplantation Model

Murine bone marrow transplantation models provide an important tool in measuring hematopoietic stem cell (HSC) functions and determining genes/molecules ...

Medical University of South Carolina

&#x6211;&#x4EEC;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8010;&#x53D7; IgG &#x627F;&#x8FD0;&#x4EBA;&#x548C; B &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x94F6;&#x6F14;&#x793A;&#x6587;&#x7A3F;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#xFF0C;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E00;&#x79CD; retrovirally &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x65B9;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; IgG Ag &#x7684;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6784;&#x9020;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x9AD3;&#x9798;&#x78B1;&#x6027;&#x86CB;&#x767D; (MBP) &#x6216;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x8131;&#x7FA7;&#x9176; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x548C;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x81EA;&#x4F53;&#x4E0E;&#x9AD3;&#x9798;&#x78B1;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6297;&#x4F53;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6B63;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x53D8;&#x6001;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x8111;&#x810A;&#x9AD3;&#x5F15;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x79FB; PLxSJL F(1) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x6539;&#x8FDB;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x5373;&#x4F7F;&#x5728;&#x75C7;&#x72B6;&#x51FA;&#x73B0;&#x540E;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x5E76;&#x4E14;&#x4E0D;&#x6D89;&#x53CA;&#x65C1;&#x89C2;&#x8005;&#x5236;&#x6B62;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4E0E;&#x9AD3;&#x9798;&#x78B1;&#x6027;&#x86CB;&#x767D; IgG &#x6CBB;&#x7597;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x9AD3;&#x9798;&#x86CB;&#x767D;&#x514D;&#x75AB;&#x663E;&#x6027;&#x80BD;&#x52A0;&#x9AD3;&#x9798;&#x78B1;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x514D;&#x75AB;&#x63A5;&#x79CD;&#x540E;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x6350;&#x52A9;&#x8005; B &#x5355;&#x5143;&#x6D3E;&#x751F;&#x4E8E; gld &#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;Fas &#x914D;&#x4F53;&#x9634;&#x6027;)&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x4E0D;&#x662F;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6A21;&#x578B;&#x94F6;&#x867D;&#x7136;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x76EE;&#x6807; T &#x7EC6;&#x80DE; Fas &#x914D;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5220;&#x9664;&#x3002;&#x5728;&#x80A5;&#x80D6;&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x5728; 7-10 wk &#x4E0E;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x8131;&#x7FA7;&#x9176; IgG retrovirally &#x8F6C;&#x5BFC; B &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6CBB;&#x7597;&#x505C;&#x6B62;&#x6B63;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x7684;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x6216;&#x51CF;&#x8F7B;&#x5B83;&#x4E0E; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20; B &#x94FE; (B9-23&#xFF09; &#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D; igg &#x6297;&#x4F53;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8F6C;&#x67D3;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;igg &#x6297;&#x4F53;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FD8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5F15;&#x7269;&#x4ECE;&#x94F6;&#x81F4;&#x8FC7;&#x654F;&#x6027;&#x4F11;&#x514B;&#xFF0C;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x514D;&#x75AB;&#x504F;&#x79BB;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BC1;&#x660E;&#x672A;&#x6765;&#x52AA;&#x529B;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5728;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7684;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x539F;&#x5219;&#x3002;

B &#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9884;&#x9632;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

Based on the tolerogenic properties of IgG carriers and B cell Ag presentation, we developed a retrovirally mediated gene expression approach for treatment of autoimmune conditions. In this study, we show that the IgG-Ag retroviral constructs, expressing myelin basic protein (MBP) or glutamic acid decarboxylase in B cells, can be used for the treatment of murine models for multiple sclerosis and diabetes. Transduction of syngeneic B cells with MBP-IgG leads to the amelioration of ongoing experimental allergic encephalomyelitis induced by the transfer of primed cells from PLxSJL F(1) mice with ongoing disease and could be effective even after symptoms appeared. This effect is specific and does not involve bystander suppression because treatment with MBP-IgG does not affect disease induced after immunization with proteolipid protein immunodominant peptide plus MBP. Interestingly, if donor B cells are derived from gld mice (Fas ligand-negative), then tolerance is not induced with a model Ag although there was no evidence for Fas ligand-mediated deletion of target T cells. In spontaneous diabetes in nonobese diabetic mice, we were able to stop the ongoing autoimmune process by treatment at 7-10 wk with glutamic acid decarboxylase-IgG retrovirally transduced B cells, or attenuate it with B cells transduced with an insulin B chain (B9-23) epitope IgG fusion protein. Furthermore, IgG fusion protein gene therapy can also protect primed recipients from Ag-induced anaphylactic shock, and thus does not cause immune deviation. These results demonstrate proof of principle for future efforts to develop this approach in a clinical setting.

Gene transfer of Ig-fusion proteins into B cells prevents and treats autoimmune diseases.

Selon les propri&eacute;t&eacute;s tol&eacute;rog&egrave;ne des transporteurs d&#39;IgG et pr&eacute;sentation de la cellule B Ag, nous avons d&eacute;velopp&eacute; une approche d&#39;expression de g&egrave;ne retrovirally m&eacute;diation pour le traitement des maladies auto-immunes. Dans cette &eacute;tude, nous montrons que les constructions retroviral IgG-Ag, exprimant la prot&eacute;ine basique de la my&eacute;line (MBP) ou l&#39;acide glutamique d&eacute;carboxylase &agrave; cellules B, peuvent &ecirc;tre utilis&eacute;es pour le traitement de mod&egrave;les murins pour la scl&eacute;rose en plaques et le diab&egrave;te. Transduction de cellules de B syng&eacute;niques avec MBP-IgG m&egrave;ne &agrave; l&#39;am&eacute;lioration du cours enc&eacute;phalomy&eacute;lite allergique exp&eacute;rimentale induite par le transfert de cellules appr&ecirc;t&eacute;es de PLxSJL f (1) des souris atteintes de la maladie en cours et pourrait &ecirc;tre efficace m&ecirc;me apr&egrave;s que les sympt&ocirc;mes sont apparus. Cet effet est sp&eacute;cifique et n&#39;entra&icirc;ne pas de suppression d&#39;un observateur parce que le traitement avec le MBP-IgG n&#39;affecte pas la maladie induite apr&egrave;s l&#39;immunisation par peptide d&#39;immunodominant prot&eacute;ine prot&eacute;olipidique MBP. Fait int&eacute;ressant, si les cellules du donneur B proviennent de souris gld (Fas ligand-n&eacute;gatif), puis tol&eacute;rance n&#39;est pas induite avec un mod&egrave;le Ag bien qu&#39;il n&#39;y n&#39;avait aucune preuve pour la suppression de Fas ligand-n&eacute;goci&eacute;e des cellules cibles T. Dans le diab&egrave;te spontan&eacute; chez des souris diab&eacute;tiques non ob&egrave;ses, nous avons pu arr&ecirc;ter le processus auto-immun par traitement &agrave; 7-10 semaines avec l&#39;acide glutamique d&eacute;carboxylase-IgG transduite retrovirally cellules de B, ou att&eacute;nuer avec B cellules transduites avec un &eacute;pitope de cha&icirc;ne (B9-23) l&#39;insuline B IgG prot&eacute;ine de fusion. En outre, IgG th&eacute;rapie de g&egrave;ne de prot&eacute;ine fusion peut &eacute;galement prot&eacute;ger amorc&eacute;e b&eacute;n&eacute;ficiaires d&#39;induite par l&#39;Ag un choc anaphylactique et donc ne provoque pas de d&eacute;viation immunitaire. Ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent la preuve du bien-fond&eacute; des efforts futurs pour d&eacute;velopper cette approche en milieu clinique.

Transfert de g&egrave;nes de prot&eacute;ines de fusion-Ig en cellules B pr&eacute;vient et traite les maladies auto-immunes.

Aufgrund der Tolerogenic Eigenschaften von IgG und B-Zell-Ag-Pr&auml;sentation, entwickelten wir einen retrovirally vermittelte Gen-Ausdruck-Ansatz zur Behandlung der autoimmunen Bedingungen. In dieser Studie zeigen wir, dass der IgG-Ag-Retroviren-Konstrukte, Myelin-basisches Protein (MBP) oder Glutamins&auml;ure-Decarboxylase in B-Zellen, f&uuml;r die Behandlung von murinen Modelle f&uuml;r Multiple Sklerose und Diabetes verwendet werden k&ouml;nnen. Transduktion von syngenen B-Zellen mit MBP-IgG f&uuml;hrt zu die Linderung von laufenden experimentelle allergische Enzephalomyelitis, induziert durch die &Uuml;bertragung von pr&auml;parierte Zellen von PLxSJL F(1) M&auml;use mit laufenden Krankheit und kann wirksam sein, auch nach Symptomen erschienen. Dieser Effekt ist spezifisch und darf nicht mit Zuschauer-Unterdr&uuml;ckung, da die Behandlung mit MBP-IgG Krankheit induziert nach Immunisierung mit Proteolipid-Protein immundominante Peptid plus MBP nicht beeinflusst. Interessant ist, wenn B Spenderzellen Gld-M&auml;use (Fas Ligand-negativ) abgeleitet sind, wird dann Toleranz nicht mit einem Modell Ag induziert zwar gab es keine Beweise f&uuml;r Fas Ligand-vermittelte L&ouml;schung deiner T-Zellen. In spontanen Diabetes nonobese diabetischen M&auml;usen konnten wir den laufenden autoimmunen-Prozess durch Behandlung bei 7-10 kW mit Glutamins&auml;ure-Decarboxylase-IgG retrovirally transduzierten-B-Zellen zu stoppen, oder es mit B-Zellen, die mit einem Insulin B-Kette (B9-23)-Epitop IgG-Fusionsprotein transduzierten d&auml;mpft. Dar&uuml;ber hinaus IgG Fusion Protein Gentherapie auch sch&uuml;tzen kann grundiert Empf&auml;nger aus Ag-induzierte anaphylaktischer Schock und verursacht somit keine immun Abweichung. Diese Ergebnisse zeigen Beweis des Prinzips f&uuml;r zuk&uuml;nftige Bem&uuml;hungen, diesen Ansatz in einer klinischen Einstellung zu entwickeln.

Gentransfer von Ig-Schmelzverfahren Proteine in B-Zellen verhindert und behandelt Autoimmunerkrankungen.

Basato sulle propriet&agrave; dei vettori di IgG e presentazione delle cellule B Ag tollerogeniche, abbiamo sviluppato un approccio di espressione genica mediata retrovirally per il trattamento di condizioni autoimmuni. In questo studio, ci mostrano che i costrutti retrovirali IgG-Ag, che esprimono la proteina base della mielina (MBP) o acido glutammico decarbossilasi in cellule B, possono essere utilizzati per il trattamento di modelli murini di sclerosi multipla e diabete. Trasduzione di cellule B Carlo con MBP-IgG conduce al miglioramento di continuo encefalomielite allergica sperimentale indotta dal trasferimento di cellule innescate da PLxSJL F(1) topi con malattia in corso e potrebbe essere efficace anche dopo la comparsa di sintomi. Questo effetto &egrave; specifico e non comporta la soppressione di astante perch&eacute; il trattamento con MBP-IgG non influisce malattia indotta dopo immunizzazione con peptidi immunodominanti di proteolipid protein plus MBP. &Egrave; interessante notare che, se donatore B cellule sono derivate da topi gld (Fas ligando-negativo), allora tolleranza non &egrave; indotta con un modello Ag anche se non non c&#39;era nessuna prova per eliminazione Fas di ligando-mediata delle cellule bersaglio T. Nel diabete spontaneo nei topi diabetici nonobese, siamo stati in grado di interrompere il processo autoimmune in corso di trattamento a 7-10 a settimana con l&#39;acido glutammico decarbossilasi-IgG retrovirally transduced cellule B, o si attenuano con le cellule B transduced con un epitopo di catena (B9-23) di insulina B IgG proteina di fusione. Inoltre, IgG pu&ograve; anche proteggere la terapia genica della proteina di fusione innescato destinatari da shock anafilattico Ag-indotta e cos&igrave; non causa deviazione immune. Questi risultati dimostrano la prova di principio per i futuri sforzi sviluppare questo approccio in una regolazione clinica.

Trasferimento del gene delle proteine Ig-fusion in cellule B previene e tratta le malattie autoimmuni.

IgG &#x306E;&#x30AD;&#x30E3;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068; B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; Ag &#x30D7;&#x30EC;&#x30BC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5F0F;&#x306E;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x5869;&#x57FA;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; &#xFF08;MBP&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F; B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x8131;&#x70AD;&#x9178;&#x9175;&#x7D20;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3001;IgG Ag &#x306E;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MBP IgG &#x3068;&#x540C;&#x7CFB;&#x306E; B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x60C5;&#x5831;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3; PLxSJL F(1) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x30A2;&#x30EC;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x6027;&#x8133;&#x810A;&#x9AC4;&#x708E;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3082;&#x75C7;&#x72B6;&#x304C;&#x767B;&#x5834;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x304C;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642; MBP IgG &#x3068; proteolipid &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; ehv-4 &#x76F8;&#x540C;&#x6297;&#x539F;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068; MBP &#x306E;&#x4E88;&#x9632;&#x63A5;&#x7A2E;&#x5F8C;&#x306B;&#x767A;&#x75C7;&#x3057;&#x305F;&#x75C5;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x306E;&#x3067;&#x508D;&#x89B3;&#x8005;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC; B &#x7D30;&#x80DE; gld &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#xFF08;Fas &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;-&#x8CA0;&#x306E;&#xFF09; &#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; Fas &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x304C;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9; Ag &#x3067;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x975E;&#x80A5;&#x6E80;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x767A;&#x75C7;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x306E; 7-10 &#x9031;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x8131;&#x70AD;&#x9178;&#x9175;&#x7D20; IgG &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165; B &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x51E6;&#x7406;&#x505C;&#x6B62;&#x307E;&#x305F;&#x306F; B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3; B &#x9396; (B9-23) &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; IgG &#x3068;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x878D;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x3082;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059; IgG Ag &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A2;&#x30CA;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30AD;&#x30B7;&#x30FC; &#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x304B;&#x3089;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x3092;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x514D;&#x75AB;&#x504F;&#x5DEE;&#x306F;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x4ECA;&#x5F8C;&#x306E;&#x53D6;&#x308A;&#x7D44;&#x307F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x539F;&#x5247;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

B &#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x306E; Ig &#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x9632;&#x6B62;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6271;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

IgG &#xCE90;&#xB9AC;&#xC5B4; &#xBC0F; B &#xC138;&#xD3EC; Ag &#xD504;&#xB808; &#xC820; &#xD14C;&#xC774; &#xC158;&#xC758; tolerogenic &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC790;&#xAE30; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC870;&#xAC74;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; retrovirally &#xC911;&#xC7AC; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; myelin &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (MBP) &#xB610;&#xB294; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0D0;&#xC0B0; decarboxylase &#xD45C;&#xD604; IgG Ag retroviral &#xAD6C;&#xBB38; murine &#xBAA8;&#xB378; &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xACFC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. MBP IgG&#xC640; syngeneic B &#xC140;&#xC758; &#xBCC0;&#xD658; &#xB9AC;&#xB4DC; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1; PLxSJL &#xC228;&#xACA8;&#xC9C0;&#xAE30; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC561;&#xB41C; &#xC140;&#xC758; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC54C;&#xB808;&#xB974;&#xAE30; encephalomyelitis&#xC758; &#xAC1C;&#xB7C9; &#xD558; &#xACE0; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC774; &#xB098;&#xD0C0;&#xB09C; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD2B9;&#xC815; &#xACE0; MBP IgG&#xC640; &#xCE58;&#xB8CC; proteolipid &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; immunodominant &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xD50C;&#xB7EC;&#xC2A4; MBP&#xC640; &#xC608;&#xBC29; &#xC811;&#xC885; &#xD6C4; &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xBC29;&#xAD00;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; B &#xC138;&#xD3EC; gld &#xC950; (Fas &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;-&#xBD80;&#xC815;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xB2E4;&#xC74C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC624;&#xCC28;&#xB294; &#xD558;&#xC9C0; &#xC720;&#xBC1C; &#xBAA8;&#xB378; Ag &#xB300;&#xC0C1; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; Fas &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xC911;&#xC7AC; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xC788;&#xC5C8;&#xC9C0;&#xB9CC;. Nonobese &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC950;&#xC5D0; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0D0;&#xC0B0; decarboxylase IgG retrovirally &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; 7-10 &#xC8FC;&#xC5D0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC790;&#xAE30; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC911;&#xC9C0; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; B &#xCCB4;&#xC778; (B9-23) epitope IgG &#xC735;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; B &#xC138;&#xD3EC; &#xAC10;&#xC18C; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, IgG &#xC735;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638;&#xD560; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACFC;&#xBBFC;&#xC131; &#xC1FC;&#xD06C; &#xC790;&#xC138; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC1B;&#xB294; &#xC900;&#xBE44;&#xAC00; &#xB05D;&#xB0AC;&#xB2E4; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD3B8;&#xCC28;&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xC784;&#xC0C1; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC774; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xB178;&#xB825;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6D0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

B &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xC11C; &#xC735;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC1A1;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;.

Basado en las propiedades tolerog&eacute;nicas de portadores de IgG y c&eacute;lulas B Ag presentaci&oacute;n, hemos desarrollado un enfoque de expresi&oacute;n g&eacute;nica mediada retrovirally para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes. En este estudio, mostramos que las construcciones retrovirales de IgG-Ag, que expresan la prote&iacute;na b&aacute;sica de mielina (MBP) o decarboxilasa del &aacute;cido glut&aacute;mico en las c&eacute;lulas de B, pueden utilizarse para el tratamiento de modelos murinos de esclerosis m&uacute;ltiple y la diabetes. Transducci&oacute;n de syngeneic c&eacute;lulas B con MBP-IgG conduce a la mejora de la encefalomielitis al&eacute;rgica experimental permanente inducida por la transferencia de c&eacute;lulas preparadas de PLxSJL f ratones con enfermedad progresiva y podr&iacute;a ser eficaz incluso despu&eacute;s de que los s&iacute;ntomas aparecieron. Este efecto es espec&iacute;fico y no implica supresi&oacute;n bystander debido a tratamiento con MBP-IgG no afecta la enfermedad inducida despu&eacute;s de la inmunizaci&oacute;n con p&eacute;ptido de inmunodominante de la prote&iacute;na del proteol&iacute;pido adem&aacute;s de MBP. Curiosamente, si las c&eacute;lulas del donante B se derivan gld ratones (Fas ligand-negativo), entonces tolerancia no es inducida con un modelo Ag aunque no hubo pruebas para eliminaci&oacute;n de Fas ligand-mediada de c&eacute;lulas diana T. En la diabetes espont&aacute;nea en ratones diab&eacute;ticos nonobese, fuimos capaces de detener el proceso autoinmune por tratamiento en 7-10 semanas con &aacute;cido glut&aacute;mico decarboxilasa-IgG retrovirally transduced c&eacute;lulas de B, o atenuarlo con c&eacute;lulas B transduced con un epitopo de la cadena (B9-23) de insulina B prote&iacute;na de fusi&oacute;n de IgG. Adem&aacute;s, IgG terapia de gene de la prote&iacute;na de fusi&oacute;n tambi&eacute;n puede proteger preparado a receptores de choque anafil&aacute;ctico Ag-inducida y as&iacute; no causar desviaci&oacute;n inmune. Estos resultados demuestran la prueba del principio para futuros esfuerzos para desarrollar este enfoque en el &aacute;mbito cl&iacute;nico.

Transferencia de genes de prote&iacute;nas de Ig-fusi&oacute;n en c&eacute;lulas B previene y trata enfermedades autoinmunes.

&#x6765;&#x81EA;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F20;&#x9012;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x67E5;&#x4E86;&#x4F53;&#x5185;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6548;&#x7387;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6216;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D6;&#x5411;&#x7684;&#x732B;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x635F;&#x75C5;&#x6BD2; (&#x5B89;)-&#x57FA;&#x4E8E;&#x4E0E;&#x7CD6;&#x4ECE;&#x7F57;&#x65AF;&#x6CB3;&#x75C5;&#x6BD2; &#xFF08;RRV&#xFF09; &#x590D;&#x5236;&#x7F3A;&#x9677;&#x6027;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x3002;RRV &#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x5DF2;&#x88AB;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x7EB3;&#x5165;&#x5B89; virions&#xFF0C;&#x751F;&#x6210;&#x5B89;&#x77E2;&#x91CF;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x540E;&#x6D53;&#x5EA6;&#x8FBE;&#x5230;&#x6548;&#x4EF7;&#x8FBE;&#x5230; 1.5 x 10(8) TU/ml &#x7684;&#x7B79;&#x5907;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x3002;&#x540E;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7BA1;&#x7406;&#xFF0C;RRV &#x590D;&#x5236;&#x7F3A;&#x9677;&#x6027;&#x5B89;&#x5411;&#x91CF; &#xFF08;RRV/&#x5B89;&#xFF09; &#x4E3B;&#x8981;&#x88AB;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x810F;&#x7684;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x3002;RRV/&#x5B89;&#x4E0E;&#x809D;&#x810F;&#x4E2D;&#x7684;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6548;&#x7387;&#x662F; ca.20 &#x500D;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x53D6;&#x5F97;&#x4E0E;&#x6C34;&#x6CE1;&#x6027;&#x53E3;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2; G &#x86CB;&#x767D; (&#x65E0;&#x58F0;-G) pseudotype&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x65E0;&#x58F0;-G RRV &#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x9020;&#x6210;&#x8F83;&#x5C11;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x8F6C;&#x6C28;&#x9176;&#x548C;&#x8840;&#x6E05;&#x4E2D;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178; oxalacetic &#x8F6C;&#x6C28;&#x9176;&#x6C34;&#x5E73;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x90FD;&#x8FD8;&#x8F6C;&#x5BFC; nonhepatocytes (&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5E93;&#x666E;&#x5F17;&#x7EC6;&#x80DE;)&#x3002;&#x767E;&#x5206;&#x6BD4;&#x7684;&#x8F6C;&#x5BFC; nonhepatocytes RRV &#x548C;&#x65E0;&#x58F0; G pseudotypes &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x53EF;&#x6BD4;&#x6027;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6297;&#x4F53;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x5E76;&#x4E0D;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x540E;&#x5165;&#x8111;&#x6CE8;&#x5C04;&#xFF0C;RRV/&#x5B89;&#x4F18;&#x5148;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF09;&#x3002;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x4E3B;&#x8981;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x65E0;&#x58F0; G &#x86CB;&#x767D; &lt; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x6709; 10%&#x7684; RRV &#x5047;&#x578B;&#x8F7D;&#x4F53;&#x8F6C;&#x67D3;&#x7684;&#x8111;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6548;&#x7387;&#x7684; RRV/&#x5B89;&#x8FD8;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x76F4;&#x63A5;&#x5E94;&#x7528;&#x5230;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x6216;&#x6C14;&#x9053;&#x540E;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#xFF0C;&#x5176;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x5F88;&#x4F4E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x652F;&#x6301;&#x4E0E;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x79CD;&#x690D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x76F8;&#x5173;&#x75BE;&#x75C5;&#x7533;&#x8BF7; RRV &#x5047;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x578B;&#x5B89;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;

&#x7F57;&#x65AF;&#x6CB3;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x4F7F;&#x7528;&#x5047;&#x578B;&#x7684; nonprimate &#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;

Vectors derived from lentiviruses provide a promising gene delivery system. We examined the in vivo gene transfer efficiency and tissue or cell tropism of a feline immunodeficiency virus (FIV)-based lentiviral vector pseudotyped with the glycoproteins from Ross River Virus (RRV). RRV glycoproteins were efficiently incorporated into FIV virions, generating preparations of FIV vector, which after concentration attain titers up to 1.5 x 10(8) TU/ml. After systemic administration, RRV-pseudotyped FIV vectors (RRV/FIV) predominantly transduced the liver of recipient mice. Transduction efficiency in the liver with the RRV/FIV was ca. 20-fold higher than that achieved with the vesicular stomatitis virus G protein (VSV-G) pseudotype. Moreover, in comparison to VSV-G, the RRV glycoproteins caused less cytotoxicity, as determined from the levels of glutamic pyruvic transaminase and glutamic oxalacetic transaminase in serum. Although hepatocytes were the main liver cell type transduced, nonhepatocytes (mainly Kupffer cells) were also transduced. The percentages of the transduced nonhepatocytes were comparable between RRV and VSV-G pseudotypes and did not correlate with the production of antibody against the transgene product. After injection into brain, RRV/FIV preferentially transduced neuroglial cells (astrocytes and oligodendrocytes). In contrast to the VSV-G protein that targets predominantly neurons, <10% of the brain cells transduced with the RRV pseudotyped vector were neurons. Finally, the gene transfer efficiencies of RRV/FIV after direct application to skeletal muscle or airway were also examined and, although transgene-expressing cells were detected, their proportions were low. Our data support the utility of RRV glycoprotein-pseudotyped FIV lentiviral vectors for hepatocyte- and neuroglia-related disease applications.

In vivo gene transfer using a nonprimate lentiviral vector pseudotyped with Ross River Virus glycoproteins.

Vecteur d&eacute;riv&eacute; de lentivirus fournit un syst&egrave;me de livraison de g&egrave;ne prometteur. Nous avons examin&eacute; l&#39;efficacit&eacute; de transfert de g&egrave;nes in vivo et le tropisme tissulaire ou cellulaire d&#39;un virus de l&#39;immunod&eacute;ficience f&eacute;line (FIV)-base de vecteur lentiviral Pseudo avec les glycoprot&eacute;ines du Virus de la rivi&egrave;re Ross (RRV). Glycoprot&eacute;ines RRV ont &eacute;t&eacute; int&eacute;gr&eacute;s efficacement des virions FIV, g&eacute;n&eacute;rant des pr&eacute;parations du vecteur de la FIV, qui, apr&egrave;s la concentration, atteignent les titres jusqu&#39;&agrave; 1,5 x 10 8 TU/ml. Apr&egrave;s administration syst&eacute;mique, vecteurs FIV RRV-Pseudo (RRV/FIV) transduites principalement le foie des souris destinataires. Efficacit&eacute; de la transduction dans le foie avec le RRV/FIV &eacute;tait env. 20 fois sup&eacute;rieur &agrave; celui atteint par le virus de la stomatite v&eacute;siculeuse d&eacute;fectif de prot&eacute;ine (VSV-G) G. En outre, en comparaison de la VSV-G, les glycoprot&eacute;ines RRV caus&eacute; moins de cytotoxicit&eacute;, tel que d&eacute;termin&eacute; par rapport aux niveaux des glutamique pyruvique transaminase glutamique oxaloac&eacute;tique transaminase dans le s&eacute;rum. Bien que les h&eacute;patocytes ont &eacute;t&eacute; le type de cellules h&eacute;patiques principales transduite, nonhepatocytes (principalement les cellules de Kupffer) &eacute;taient &eacute;galement transduites. Les pourcentages des nonhepatocytes transduits &eacute;taient comparables entre les pseudotypes RRV et VSV-G et ne sont pas corr&eacute;l&eacute; avec la production d&#39;anticorps contre le produit transg&eacute;nique. Apr&egrave;s injection dans le cerveau, RRV/FIV transduites pr&eacute;f&eacute;rentiellement les cellules neurogliale (astrocytes et oligodendrocytes). Contrairement &agrave; la prot&eacute;ine de VSV-G qui cible principalement les neurones, &lt; 10 % du cerveau des cellules transduites avec le vecteur Pseudo RRV &eacute;taient des neurones. Enfin, la g&egrave;ne efficacit&eacute; de transfert de RRV/FIV apr&egrave;s application directe sur le muscle squelettique ou des voies a&eacute;riennes ont &eacute;galement &eacute;t&eacute; examin&eacute;es et, bien que les cellules exprimant le transg&egrave;ne ont &eacute;t&eacute; d&eacute;tect&eacute;s, les proportions &eacute;taient faibles. Nos donn&eacute;es confirment l&#39;utilit&eacute; des vecteurs LENTIVIRAUX de la FIV RRV glycoprot&eacute;ines-Pseudo h&eacute;patocytaire et neuroglia-maladie demandes relatives aux.

Transfert de g&egrave;nes in vivo &agrave; l&#39;aide d&#39;un vecteur lentiviral de nonprimate Pseudo avec les glycoprot&eacute;ines du Virus de la rivi&egrave;re Ross.

Vektoren, abgeleitet von Lentiviruses bieten eine viel versprechende gen-Delivery-System. Wir pr&uuml;fen die in-vivo-gen-Transfer-Effizienz und Gewebe- oder Tropismus von einem feline Immundefizienz-Virus (FIV)-basierte Lentiviralen Vektor retrovirale mit den Glykoproteinen von Ross-River-Virus (RRV). RRV Glykoproteine waren effizient integriert FIV Virionen, Generieren von Zubereitungen von FIV-Vektor, die nach Konzentration Titer bis zu 1,5 X 10 TU/ml zu erreichen. Nach systemischer Verabreichung septischen FIV RRV-retrovirale Vektoren (RRV/FIV) &uuml;berwiegend die Leber des Empf&auml;ngers M&auml;use. Transduktion Effizienz in der Leber mit dem RRV/FIV war ca. 20-fach h&ouml;her als die mit dem Virus der vesikul&auml;ren Stomatitis G Protein (VSV-G) Pseudotype erreicht. Dar&uuml;ber hinaus verursacht im Vergleich zu VSV-G, die RRV-Glykoproteine weniger Zytotoxizit&auml;t, wie dem Niveau der Glutamins&auml;ure-Pyruvat-Transaminase und Glutamins&auml;ure-Oxalacetat-Transaminase im Serum bestimmt. Obwohl Hepatozyten der wichtigsten Leberzelle Typ ausgestrahlt wurden, wurden auch Nonhepatocytes (haupts&auml;chlich Kupffer-Zellen) ausgestrahlt. Die Prozents&auml;tze der transduzierten Nonhepatocytes waren zwischen RRV und VSV-G Pseudotypes vergleichbar und keine Entsprechungen in der Produktion von Antik&ouml;rpern gegen das Transgen-Produkt. Nach der Injektion in Gehirn transduzierten RRV/FIV bevorzugt neuroglial Zellen (Astrozyten und Oligodendrozyten). Im Gegensatz zu den VSV-G-Protein, das richtet sich vorwiegend an Neuronen, &lt; waren 10 % der Gehirnzellen mit dem RRV retrovirale Vektor transduzierten Neuronen. Schlie&szlig;lich das Gen Wirkungsgrade von RRV/FIV &uuml;bertragen, nachdem Direktbewerbung zur Skelettmuskulatur oder Atemwege wurden auch untersucht und, obwohl Transgene Ausdruck Zellen erkannt wurden, ihre Proportionen waren niedrig. Unsere Daten unterst&uuml;tzen die N&uuml;tzlichkeit des RRV Glykoprotein-retrovirale FIV Lentiviralen Vektoren f&uuml;r Hepatozyten und Neuroglia-bezogenen Krankheit Anwendungen.

In-vivo Gentransfer mit einen Nonprimate Lentiviralen Vektor retrovirale mit Ross-River-Virus Glykoproteine.

Vettori derivati da lentiviruses forniscono un promettente sistema di consegna del gene. Abbiamo esaminato l&#39;efficienza di trasferimento del gene in vivo e il trofismo dei tessuti o delle cellule di un virus dell&#39;immunodeficienza felina (FIV)-basato su vettore lentivirale pseudotyped con le glicoproteine da Ross River Virus (RRV). Glicoproteine RRV efficientemente furono incorporate in virioni FIV, generando preparati del vettore FIV, che dopo concentrazione conseguire titoli fino a 1,5 10, x paragrafo 8 TU/ml. Dopo somministrazione sistemica, vettori RRV-pseudotyped FIV (RRV/FIV) transduced prevalentemente il fegato di topi destinatari. L&#39;efficienza di trasduzione nel fegato con il RRV/FIV &egrave; stata ca. 20 volte superiore a quello raggiunto con il virus della stomatite vescicolare pseudotipo proteina (VSV-G) G. Inoltre, rispetto a VSV-G, le glicoproteine RRV causato meno citotossicit&agrave;, come determinato dai livelli di glutammico-piruvico transaminasi e glutammico oxalacetic transaminasi nel siero. Nonostante il tipo principale delle cellule del fegato transduced negli epatociti, nonhepatocytes (principalmente le cellule di Kupffer) erano anche transduced. Le percentuali della nonhepatocytes trasdotte erano paragonabili tra RRV e VSV-G pseudotypes e non correlare con la produzione di anticorpi contro il prodotto del transgene. Dopo iniezione nel cervello, RRV/FIV transduced preferenzialmente le cellule neuroglial (astrociti e oligodendrociti). In contrasto con la proteina VSV-G che si rivolge prevalentemente neuroni, &lt; 10% delle cellule cerebrali transduced con il vettore pseudotyped RRV erano i neuroni. Infine, il gene transfer efficienze di RRV/FIV dopo applicazione diretta al muscolo scheletrico o delle vie aeree sono state inoltre esaminate e, anche se sono state rilevate le cellule che esprimono transgene, loro proporzioni erano bassi. I nostri dati supportano l&#39;utilit&agrave; di vettori lentivirali di glicoproteina-pseudotyped FIV RRV per applicazioni di malattia correlati degli epatociti e neuroglia.

Trasferimento del gene in vivo usando un vettore lentivirale nonprimate pseudotyped con glicoproteine Ross River Virus.

&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x30EC;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30FC; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; in vivo &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x4F1D;&#x9054;&#x52B9;&#x7387;&#x3068;&#x7D44;&#x7E54;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x30CD;&#x30B3;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (FIV) &#x306E;&#x691C;&#x8A0E;-&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; &#x30ED;&#x30B9;&#x5DDD;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (RRV) &#x304B;&#x3089;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068; pseudotyped &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;RRV &#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; FIV &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7C92;&#x5B50;&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x5F8C;&#x306F;&#x3001;&#x4FA1; 1.5 x 10 (8) TU/ml &#x307E;&#x3067;&#x9054;&#x6210; FIV &#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;&#x6E96;&#x5099;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x5168;&#x8EAB;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C; RRV pseudotyped FIV &#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; (RRV/FIV) &#x306F;&#x4E3B;&#x306B;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x3092;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4F1D;&#x9054;&#x52B9;&#x7387;&#x3068; RRV/FIV ca&#x3001;&#x6C34;&#x75B1;&#x6027;&#x53E3;&#x5185;&#x708E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; G &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (VSV G) &#x306E;&#x7591;&#x4F3C;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x500D;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3068;&#x8840;&#x6E05;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B5;&#x30EB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3001;RRV &#x7CD6;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; VSV G &#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0E;&#x5165;&#x4E3B;&#x306A;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;nonhepatocytes &#xFF08;&#x4E3B;&#x306B;&#x30AF;&#x30C3;&#x30D1;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF09; &#x3082;&#x5C0E;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F62;&#x8CEA;&#x5C0E;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F; nonhepatocytes &#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x306F; RRV &#x3068; VSV-G &#x306E;&#x7591;&#x4F3C;&#x578B;&#x9593;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3055;&#x308C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x88FD;&#x54C1;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x8133;&#x3078;&#x306E;&#x6CE8;&#x5165;&#x5F8C; RRV/FIV &#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE; (&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#xFF0C; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#xFF09; &#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E3B;&#x306B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x76EE;&#x6A19; VSV G &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684; &lt; RRV pseudotyped &#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3001;&#x8133;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; 10 &#xFF05; &#x304C;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; RRV/FIV &#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x3084;&#x6C17;&#x9053;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x4F4E;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; RRV &#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; pseudotyped FIV &#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30E6;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x95A2;&#x9023;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30ED;&#x30B9;&#x5DDD;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068; pseudotyped nonprimate &#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; in vivo &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8EE2;&#x9001;&#x3002;

Lentiviruses&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xBCA1;&#xD130; &#xC720;&#xB9DD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xB2EC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; in vivo &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC1A1; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131;&#xACFC; &#xACE0;&#xC591;&#xC774; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBD80;&#xC804; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (FIV)&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xC774; &#xB098; &#xC138;&#xD3EC; tropism &#xAC80;&#xC0AC;-lentiviral &#xBCA1;&#xD130; &#xB85C;&#xC2A4; &#xB9AC;&#xBC84; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (RRV)&#xC5D0;&#xC11C; glycoproteins&#xC640; pseudotyped&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C;. RRV glycoproteins FIV virions, &#xC0DD;&#xC131; &#xD6C4; &#xB18D;&#xB3C4; 1.5 x 10(8) TU/ml&#xAE4C;&#xC9C0; titers &#xB2EC;&#xC131; FIV &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xC900;&#xBE44;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC18;&#xC601; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD6C4; RRV pseudotyped FIV &#xBCA1;&#xD130; (RRV/FIV)&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xAC04; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0;. RRV/FIV&#xC640; &#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xD658; &#xD6A8;&#xC728;&#xC740; ca. 20-fold vesicular &#xAD6C; &#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (VSV G) pseudotype &#xB2EC;&#xC131; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB192;&#xC740;. &#xB610;&#xD55C;, VSV G&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; RRV glycoproteins &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC801;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; pyruvic transaminase &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xBC0F; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; oxalacetic transaminase &#xD608; &#xCCAD;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xC815; &#xD55C; &#xB300;&#xB85C;. Hepatocytes &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC8FC;&#xC694; &#xAC04; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615;, &#xBE44;&#xB85D; nonhepatocytes (&#xC8FC;&#xB85C; Kupffer &#xC138;&#xD3EC;)&#xB3C4; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. Transduced nonhepatocytes &#xBE44;&#xC728; RRV &#xBC0F; VSV G pseudotypes &#xC0AC;&#xC774; &#xBE44;&#xAD50; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; transgene &#xC81C;&#xD488;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB1CC;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC785; &#xD6C4; RRV/FIV neuroglial &#xC140; (&#xC774;&#xB2E4; &#xBC0F; oligodendrocytes)&#xC744; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0;. VSV G&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xB274;&#xB7F0;, &#xB2EC;&#xB9AC; &lt; 10% &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; RRV pseudotyped &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xB1CC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB274;&#xB7F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC1A1; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131; RRV/FIV&#xC758; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xB610;&#xB294; &#xAE30;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xB610;&#xD55C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4; &#xD6C4; &#xBC0F; transgene &#xD45C;&#xD604; &#xC140; &#xAC80;&#xC0C9; &#xB41C; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xBE44;&#xC728; &#xB0AE;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; hepatocyte neuroglia &#xAD00;&#xB828; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC560;&#xD50C;&#xB9AC;&#xCF00;&#xC774;&#xC158;&#xC6A9; RRV &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; pseudotyped FIV lentiviral &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB85C;&#xC2A4; &#xB9AC;&#xBC84; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; glycoproteins&#xC640; pseudotyped nonprimate lentiviral &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; in vivo &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB3D9;.

Vectores derivados de lentivirus proporcionan un sistema de entrega de gene prometedor. Examinamos la eficacia de la transferencia g&eacute;nica in vivo y el tropismo de tejido o c&eacute;lula de un virus de la inmunodeficiencia felina (FIV)-basado en vectores lentivirales pseudotyped con las glicoprote&iacute;nas de Ross River Virus (RRV). Glicoprote&iacute;nas RRV eficientemente se incorporaron viriones FIV, generando preparados de vector FIV, que despu&eacute;s de concentraci&oacute;n alcanzan t&iacute;tulos hasta 1,5 x 10 (8) TU/ml. Despu&eacute;s de la administraci&oacute;n sist&eacute;mica, vectores FIV RRV-pseudotyped (RRV/FIV) transduced predominante el h&iacute;gado de los ratones receptores. Eficacia de transducci&oacute;n en el h&iacute;gado con la RRV/FIV fue ca. 20-fold mayor que el logrado con el virus de la estomatitis vesicular pseudotype de prote&iacute;nas (VSV-G) de G. Por otra parte, en comparaci&oacute;n con VSV-G, las glicoprote&iacute;nas RRV causaron menos citotoxicidad, seg&uacute;n los niveles de glut&aacute;mico pir&uacute;vico transaminasa y glut&aacute;mico aminooxiac&eacute;tico transaminasa en suero. Aunque los hepatocitos eran el tipo de c&eacute;lula hep&aacute;tica principal transduced, nonhepatocytes (principalmente las c&eacute;lulas de Kupffer) tambi&eacute;n fueron transduced. Los porcentajes de las nonhepatocytes transduced fueron comparables entre pseudotypes RRV y VSV-G y no se correlacion&oacute; con la producci&oacute;n de anticuerpos contra el producto transg&eacute;nico. Despu&eacute;s de la inyecci&oacute;n en el cerebro, RRV/FIV preferencial transduced c&eacute;lulas neurogliales (astrocitos y oligodendrocitos). En contraste con la prote&iacute;na VSV-G que se dirige principalmente a las neuronas, &lt; 10% de las c&eacute;lulas del cerebro transduced con el vector pseudotyped RRV fueron las neuronas. Por &uacute;ltimo, el gen transferencia eficiencias de RRV/FIV despu&eacute;s de aplicaci&oacute;n directa en el m&uacute;sculo esquel&eacute;tico o las v&iacute;as respiratorias tambi&eacute;n fueron examinados y, aunque se detectaron c&eacute;lulas transgen-expresi&oacute;n, sus proporciones eran bajas. Nuestros datos apoyan la utilidad de vectores lentivirales de RRV glicoprote&iacute;na-pseudotyped de FIV para aplicaciones basadas en hepatocitos y Neurogl&iacute;a de enfermedad.

Transferencia g&eacute;nica in vivo con un vector lentivirales nonprimate pseudotyped de glicoprote&iacute;nas del Virus del r&iacute;o Ross.

&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x914D;&#x4F53; 20 (CCL20) &#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B; &beta;-&#x9632;&#x5FA1;&#x7D20; (HBDs) &#x7684;&#x4EFD;&#x989D;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x5C5E;&#x6027;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; antiparallel beta &#x8936;&#x5F0F;&#x677F;&#x6750;&#x6838;&#x5FC3;&#x7ED3;&#x6784;&#x3001; &#x7535;&#x8377;&#x5206;&#x5E03;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x901A;&#x8FC7;&#x5177;&#x6709;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684; CCR6 &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x76F8;&#x4F3C;&#x4E4B;&#x5904;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x9664;&#x4E86; CCL20 &#x5177;&#x6709;&#x6297;&#x83CC;&#x6027;&#x80FD;&#x5E76;&#x53C2;&#x4E0E;&#x80BA;&#x5929;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5176;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x514D;&#x75AB;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5C0F;&#x5B66;&#x6587;&#x5316;&#x7684;&#x4EBA;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80CE;&#x513F;&#x80BA;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x8868;&#x793A; CCL20 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;CCL20 &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x663E;&#x8457;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; (IL)-1beta &#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x548C;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x5C0F;&#x5B66;&#x6587;&#x5316;&#x7684;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC; CCL20 &#x4E24;&#x4E2A; apically &#x548C; basolaterally&#xFF0C;&#x548C; CCL20 &#x4E30;&#x5EA6; IL 1beta &#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x5B9E;&#x73B0; 167 ng/ml &#x6C14;&#x9053;&#x8868;&#x9762;&#x6DB2;&#x4F53;&#x4E2D;&#x4F30;&#x8BA1;&#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x8D85;&#x8FC7;&#x8FD0;&#x8F93;&#x91CF;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x652F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x80BA;&#x6CE1;&#x704C;&#x6D17;&#x6DB2;&#x4ECE;&#x5065;&#x5EB7;&#x5FD7;&#x613F;&#x8005;&#x9AD8;&#x51FA;&#x5C06;&#x8FD1; 90-fold CCL20 &#x4E30;&#x5EA6;&#x7684;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x60A3;&#x8005;&#x652F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x80BA;&#x6CE1;&#x704C;&#x6D17;&#x6DB2;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;CCL20 &#x5C55;&#x51FA;&#x76D0;&#x654F;&#x611F;&#x6297;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x9488;&#x5BF9;&#x4F4E;&#x676F;/ml &#x6D53;&#x5EA6;&#x7684;&#x9769;&#x5170;&#x6C0F;&#x9634;&#x6027;&#x83CC;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5FC3;&#x5C16;&#x7684;&#x6D17;&#x8231;&#x6C34;&#x4ECE; IL 1beta &#x523A;&#x6FC0;&#x4EBA;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x4E86;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x6297;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x6BD4;&#x9759;&#x6001;&#x63A7;&#x4EF6;&#x3002;CCL20 &#x8FC5;&#x901F;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x7EC6;&#x83CC;&#x819C;&#x4E0E;&#x4E2D;&#x95F4; HBD 2 &#x548C; HBD 3 &#x6B21;&#x8BFE;&#x7A0B;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;CCL20 &#x662F;&#x4E00;&#x53CC;&#x529F;&#x80FD;&#x80BD;&#x5177;&#x6709;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x3001; &#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x514D;&#x75AB;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x662F;&#x53D7;&#x708E;&#x75C7;&#x3001; &#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6240;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x6C14;&#x9053;&#x5206;&#x6CCC;&#x7269;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;

CCL20 &#x662F;&#x5148;&#x5929;&#x514D;&#x75AB;&#x5C5E;&#x6027;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x4EA7;&#x54C1;&#x3002;

Chemokine ligand 20 (CCL20) and human beta-defensins (HBDs) share structural and functional properties, including antiparallel beta-pleated sheet core structures, charge distribution, and signaling to adaptive immune cells via the highly selective CCR6 receptor. Because of their similarities, we hypothesized that in addition to its known adaptive immune signaling functions, CCL20 has antimicrobial properties and participates in pulmonary innate immunity. We found that primary cultures of human airway epithelial and cultured fetal lung explants expressed CCL20 mRNA. Expression of CCL20 transcripts were significantly induced by interleukin (IL)-1beta and tumor necrosis factor-alpha, and inhibited by dexamethasone. Primary cultures of airway epithelia secreted CCL20 both apically and basolaterally, and CCL20 abundance was increased over 30-fold with IL-1beta stimulation, achieving an estimated concentration of 167 ng/ml in airway surface liquid. CCL20 abundance in bronchoalveolar lavage fluid from patients with cystic fibrosis was nearly 90-fold higher compared with bronchoalveolar lavage fluid from healthy volunteers. Interestingly, CCL20 exhibited salt-sensitive antimicrobial activity, mainly against Gram-negative bacteria in low mug/ml concentrations. Additionally, apical washings from IL-1beta-stimulated primary cultures of human airway epithelia had significantly more antimicrobial activity than unstimulated controls. CCL20 rapidly permeabilized bacterial membranes with a time course intermediate to HBD-2 and HBD-3. Thus, CCL20 is a bi-functional peptide with both innate and adaptive immune properties that is regulated by inflammatory mediators, expressed by airway epithelia, and increased in cystic fibrosis airway secretions.

CCL20 is an inducible product of human airway epithelia with innate immune properties.

Chemokine ligand 20 (CCL20) et beta-d&eacute;fensines humaines (DBC) part propri&eacute;t&eacute;s structurales et fonctionnelles, y compris antiparall&egrave;le pliss&eacute; b&ecirc;ta feuille structures principales, distribution de charge et de signalisation pour les cellules immunitaires adaptatives via le r&eacute;cepteur CCR6 hautement s&eacute;lectif. En raison de leurs similitudes, nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se qu&#39;en plus de ses immunitaire adaptative connue, des fonctions de signalisation CCL20 a des propri&eacute;t&eacute;s antimicrobiennes et participe dans l&#39;immunit&eacute; inn&eacute;e pulmonaire. Nous avons trouv&eacute; que les cultures primaires d&#39;explants de poumons foetaux &eacute;pith&eacute;liales et cultiv&eacute; pulmonaire humain exprim&eacute; CCL20 ARNm. Expression des transcriptions de CCL20 ont &eacute;t&eacute; significativement induite par l&#39;interleukine (IL)-1beta et le facteur de n&eacute;crose tumorale alpha et inhib&eacute;e par la dexam&eacute;thasone. Les cultures primaires de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium des voies a&eacute;riennes s&eacute;cr&eacute;t&eacute;e CCL20 les deux apicalement et peut, et abondance de CCL20 a &eacute;t&eacute; augment&eacute;e de plus de 30 fois avec IL-1beta stimulation, atteindre une concentration estim&eacute;e de 167 ng/ml dans le liquide de surface bronchique. CCL20 abondance dans le lavage bronchoalv&eacute;olaire provenant de patients atteints de mucoviscidose &eacute;tait presque 90-fold sup&eacute;rieure &agrave; celle avec le liquide de lavage broncho-alv&eacute;olaire chez des volontaires sains. Fait int&eacute;ressant, CCL20 pr&eacute;sentaient une activit&eacute; antimicrobienne sensibles au sel, principalement contre les bact&eacute;ries Gram-n&eacute;gatives en concentrations faibles mug/ml. En outre, les lavages apicales de IL-1beta-stimul&eacute; des cultures primaires de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium pulmonaire humain poss&eacute;dait une activit&eacute; antimicrobienne significativement plus que les t&eacute;moins non stimul&eacute;s. CCL20 perm&eacute;abilis&eacute;es rapidement les membranes bact&eacute;riennes avec une &eacute;volution interm&eacute;diaire HBD-2 et DBC-3. Ainsi, CCL20 est un peptide bifonctionnel avec des propri&eacute;t&eacute;s immunitaires inn&eacute;es et adaptatives qui est r&eacute;glement&eacute;e par les m&eacute;diateurs de l&#39;inflammation, exprim&eacute;e par l&#39;&eacute;pith&eacute;lium des voies respiratoires et augmente dans les s&eacute;cr&eacute;tions des voies a&eacute;riennes de la fibrose kystique.

CCL20 est un produit inductible de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium pulmonaire humain avec des propri&eacute;t&eacute;s immunitaires inn&eacute;es.

Chemokine Ligand 20 (CCL20) und menschlichen Beta-Defensine (HBDs) Aktie strukturelle und funktionelle Eigenschaften, einschlie&szlig;lich Thyristoren Beta-Plissee Bogen-Kern Strukturen und Ladungsverteilung Signalisierung adaptive Immunzellen &uuml;ber die hochselektive CCR6-Rezeptor. Wegen ihrer &Auml;hnlichkeiten die wir, die neben seiner bekannten adaptive Immune Funktionen, Signalisierung, CCL20 besitzt antimikrobielle Eigenschaften und beteiligt sich an pulmonale Angeborene Immunit&auml;t Hypothese. Wir fanden, dass Prim&auml;rkulturen von menschlichen Atemwege epitheliale und kultivierten fetalen Lunge Explantaten CCL20 mRNA ausgedr&uuml;ckt. Ausdruck des CCL20 Abschriften wurden deutlich induziert durch Interleukin (IL)-1beta und Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha und von Dexamethason gehemmt. Prim&auml;rkulturen von Airway Epithelien abgesondert CCL20 beide apically und Basolaterally, und CCL20 F&uuml;lle war sich mit IL-1beta Stimulation erreichen eine gesch&auml;tzte Konzentration von 167 ng/ml in Airway Oberfl&auml;che Fl&uuml;ssigkeit &uuml;ber verdrei&szlig;igfacht. CCL20 F&uuml;lle in Bronchoalveol&auml;re Lavage Fluid von Patienten mit zystischer Fibrose war fast 90-fold h&ouml;her verglichen mit Bronchoalveol&auml;re Lavage Fluid von gesunden Probanden. Interessanterweise stellte CCL20 Salz-Sensitive antimikrobielle Aktivit&auml;t, vor allem gegen Gram-negative Bakterien in niedrigen Becher/ml Konzentrationen. Dar&uuml;ber hinaus hatte apikale Waschungen von IL-1beta-stimuliert Prim&auml;rkulturen von menschlichen Atemwege Epithelien deutlich mehr antimikrobielle Aktivit&auml;t als Steuerelemente ab. CCL20 permeabilized schnell bakterielle Membranen mit einem Zeit-Kurs Mittelstufe HBD-2 und HBD-3. CCL20 ist also ein Bi-funktionale Peptid mit sowohl angeborene und adaptive immun-Eigenschaften, die durch entz&uuml;ndliche Mediatoren geregelt, ausgedr&uuml;ckt durch Epithelien der Atemwege und stieg im Mukoviszidose Airway Absonderungen.

CCL20 ist ein durch Induktion erh&auml;ltliches Produkt der menschlichen Atemwege Epithelien mit angeborenen Immunsystem Eigenschaften.

Chemochina ligando 20 (CCL20) e beta-defensine umane (HBDs) quota strutturale e funzionale propriet&agrave;, tra cui antiparallelo beta-pieghe del foglio strutture di nucleo, distribuzione di carica e di segnalazione di cellule del sistema immunitario adattative tramite il recettore CCR6 altamente selettiva. A causa della loro somiglianza, abbiamo ipotizzato che oltre ai suoi noto immunitario adattivo segnalazione funzioni, CCL20 ha propriet&agrave; antimicrobiche e partecipa nell&#39;immunit&agrave; innata polmonare. Abbiamo trovato che colture primarie delle vie respiratorie umane epiteliali e colta del polmone fetale espianti espresso CCL20 mRNA. Espressione delle trascrizioni CCL20 erano significativamente indotta da interleuchina (IL)-1beta e fattore di necrosi tumorale-alfa e inibito da Desametasone. Colture primarie di epiteli delle vie aeree secreto CCL20 entrambi apicalmente e basolaterally, e CCL20 abbondanza &egrave; stato aumentato oltre 30-fold con stimolazione di IL-1beta, raggiungendo una concentrazione stimata di 167 ng/ml nel liquido di superficie delle vie aeree. CCL20 abbondanza nel liquido di lavaggio broncoalveolare da pazienti con fibrosi cistica era quasi 90-fold pi&ugrave; in alto rispetto al fluido di lavaggio broncoalveolare da volontari sani. &Egrave; interessante notare, CCL20 esposte attivit&agrave; antimicrobica salt-sensitive, soprattutto contro i batteri Gram-negativi in concentrazioni basse mug/ml. Inoltre, lavaggi apicale da IL-1beta-stimolato di colture primarie di epiteli delle vie respiratorie umane erano significativamente pi&ugrave; attivit&agrave; antimicrobica rispetto ai controlli sia. CCL20 permeabilized rapidamente le membrane batteriche con un corso di tempo intermedio di HBD-2 e HBD-3. Cos&igrave;, CCL20 &egrave; un peptide bi-funzionale con propriet&agrave; immunitarie sia innato e adattivo che &egrave; regolata da mediatori infiammatori, espressa da epiteli delle vie aeree e aumentati nelle secrezioni delle vie aeree di fibrosi cistica.

CCL20 &egrave; un prodotto viscoelastico di epiteli delle vie respiratorie umane con propriet&agrave; immunitarie innate.

&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; 20 (CCL20) &#x3068;&#x9006;&#x5E73;&#x884C; &beta; &#x30D7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C4;&#x306A;&#x3069;&#x4EBA;&#x9593; &beta; &#x30C7;&#x30A3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3; (HBDs) &#x5171;&#x6709;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3; &#x30B7;&#x30FC;&#x30C8; &#x30B3;&#x30A2;&#x69CB;&#x9020;&#x3001;&#x96FB;&#x8377;&#x5206;&#x5E03;&#x3068;&#x9AD8;&#x9078;&#x629E;&#x7684; CCR6 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9069;&#x5FDC;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4F1D;&#x9054;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x306E;&#x6211;&#x3005; CCL20 &#x6297;&#x83CC;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x901A;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x9069;&#x5FDC;&#x514D;&#x75AB;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x4EE3;&#x57F9;&#x990A;&#x3072;&#x3068;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x57F9;&#x990A;&#x80CE;&#x5150;&#x80BA;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x306E; CCL20 mRNA &#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;CCL20 &#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3; (IL) &#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;-&#xFF0D;1 &beta; &#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; &alpha; &#x3068;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3;&#x3067;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x521D;&#x4EE3;&#x57F9;&#x990A;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC; CCL20 &#x4E21;&#x65B9;&#x7D50;&#x679C;&#x3068; basolaterally&#x3001;CCL20 &#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F; 30 &#x4EE5;&#x4E0A;&#x3001;&#x6C17;&#x9053;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x6DB2;&#x4E2D; 167 ng/ml &#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;IL &#xFF0D;1 &beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x3002;CCL20 &#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x80BA;&#x80DE;&#x6D17;&#x6D44;&#x6DB2;&#x3067;&#x9AD8;&#x3044;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x80BA;&#x80DE;&#x6D17;&#x6D44;&#x6DB2;&#x3092;&#x5065;&#x5E38;&#x4EBA;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x307B;&#x307C; 90-fold &#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;CCL20 &#x306F;&#x98DF;&#x5869;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x9670;&#x6027;&#x83CC;&#x306E;&#x4F4E;&#x30DE;&#x30B0;&#x30AB;&#x30C3;&#x30D7;/ml &#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3072;&#x3068;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x521D;&#x4EE3;&#x57F9;&#x990A;&#x306E; IL &#xFF0D;1 &beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x304B;&#x3089;&#x6839;&#x5C16;&#x6D17;&#x6D44;&#x523A;&#x6FC0;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6297;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;CCL20 &#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x7D30;&#x83CC;&#x306E;&#x819C; HBD 2 &#x3068; HBD 3 &#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x6642;&#x9593;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092; permeabilized &#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;CCL20 &#x306F;&#x3001;bi &#x6A5F;&#x80FD;&#x6027;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3001;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x898F;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;, &#x6C17;&#x9053;&#x5206;&#x6CCC;&#x7269;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x3068;&#x9069;&#x5FDC;&#x514D;&#x75AB;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

CCL20&#x3001;&#x751F;&#x5F97;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7279;&#x6027;&#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x88FD;&#x54C1;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Chemokine &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; 20 (CCL20) &#xBC0F; antiparallel &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB0B4;&#xAE30;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBCA0;&#xD0C0; defensins (HBDs) &#xACF5;&#xC720; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC18D;&#xC131;, &#xC2DC;&#xD2B8; &#xCF54;&#xC5B4; &#xAD6C;&#xC870;, &#xCDA9;&#xC804; &#xBD84;&#xBC30; &#xBC0F; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; CCR6 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC2E0;&#xD638;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0C1;&#xC0AC; &#xC131; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC801;&#xC751; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1; &#xAE30;&#xB2A5;, ccl20&#xB294; &#xD56D;&#xADE0; &#xC18D;&#xC131;&#xC774; &#xBC0F; &#xD3D0; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC81C;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC640; &#xAD50;&#xC591; &#xD0DC;&#xC544; &#xD3D0; explants&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBB38;&#xD654; &#xD45C;&#xD604; CCL20 Mrna&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CCL20 &#xC131;&#xC801; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8; (IL)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;-1beta &#xBC0F; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; &#xBC0F; dexamethasone&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574;. &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBB38;&#xD654; CCL20 &#xB450; &#xBD84; &#xBE44;&#xB294; apically &#xBC0F; basolaterally, CCL20 &#xD48D;&#xBD80; IL 1beta &#xC790;&#xADF9;, &#xAE30;&#xB3C4; &#xD45C;&#xBA74; &#xC561;&#xCCB4;&#xC5D0; 167 ng/ml&#xC758; &#xC608;&#xC0C1;&#xB41C; &#xB18D;&#xB3C4; &#xB2EC;&#xC131; 30-fold &#xC774;&#xC0C1; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. CCL20 &#xBB34;&#xD55C; &#xD55C; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; bronchoalveolar &#xC138;&#xCC99; &#xC561;&#xCCB4;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; bronchoalveolar &#xC138;&#xCC99; &#xC561;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC70;&#xC758; 90-fold. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, ccl20&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xB0AE;&#xC740; &#xB0AF; &#xC9DD;/ml &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB78C; &#xC74C;&#xC131; &#xC138;&#xADE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC18C;&#xAE08;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xD56D;&#xADE0; &#xC131; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC804;&#xC2DC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBB38;&#xD654; IL 1beta &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD600;&#xB05D; &#xBE68; &#xB798; unstimulated &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xD56D;&#xADE0; &#xC131; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. Ccl20&#xB294; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xC911;&#xAC04; HBD 2&#xC640; HBD 3 &#xC2DC;&#xAC04; &#xCF54;&#xC2A4;&#xB294; &#xC138;&#xADE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C9; permeabilized. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, ccl20&#xB294; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xAE30;&#xB3C4; &#xBD84; &#xBE44; &#xBB3C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBC0F; &#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC774;&#xC911; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xC774;&#xB2E4;.

Ccl20&#xC740; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC81C;&#xD488;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Chemokine ligando 20 (CCL20) y beta-defensinas humanas (HBDs) compartir propiedades estructurales y funcionales, incluyendo antiparalelo beta plegada hoja estructuras principales, distribuci&oacute;n de carga y se&ntilde;alizaci&oacute;n a las c&eacute;lulas inmunes adaptativas v&iacute;a el altamente selectivo de los receptores CCR6. Debido a sus similitudes, presumimos adem&aacute;s de su conocido inmune adaptante se&ntilde;alizaci&oacute;n funciones, CCL20 tiene propiedades antimicrobianas y participa en la inmunidad innata pulmonar. Encontramos que los cultivos primarios de explantes de epitelial y culta pulmonar fetal humano v&iacute;a a&eacute;rea expresaran CCL20 mRNA. Expresi&oacute;n de las transcripciones CCL20 significativamente fueron inducidos por la interleucina (IL)-1beta y factor de necrosis tumoral alfa e inhibidos por dexametasona. Cultivos primarios de epitelio de las v&iacute;as respiratorias secretan CCL20 ambos apicalmente y basolaterally, y CCL20 abundancia se increment&oacute; m&aacute;s nivel con estimulaci&oacute;n de IL-1beta, logrando una concentraci&oacute;n estimada de 167 ng/ml en l&iacute;quido superficial de las v&iacute;as respiratorias. La abundancia de CCL20 en lavado broncoalveolar de pacientes con fibrosis qu&iacute;stica fue casi 90-fold superior en comparaci&oacute;n con lavado broncoalveolar de voluntarios sanos. Curiosamente, CCL20 exhibi&oacute; actividad antimicrobiana sensibles a la sal, principalmente frente a bacterias Gram-negativas en concentraciones bajas taza/ml. Adem&aacute;s, lavados apicales de cultivos primarios de IL-1beta-estimulados del epitelio de las v&iacute;as respiratorias humanas ten&iacute;an actividad antimicrobiana significativamente m&aacute;s que los controles sin estimular. CCL20 permeabilized r&aacute;pidamente las membranas bacterianas con un curso de tiempo intermedio a HBD-2 y HBD-3. As&iacute;, CCL20 es un p&eacute;ptido bifuncional con propiedades inmunes tanto innatas y adaptativas que es regulado por mediadores inflamatorios, expresada por el epitelio de las v&iacute;as respiratorias y al aumento en las secreciones de las v&iacute;as respiratorias de la fibrosis qu&iacute;stica.

CCL20 es un producto inducible del epitelio de la v&iacute;a a&eacute;rea humana con propiedades inmunes innatas.

L&#39;h&eacute;mophilie A est un trouble de la coagulation cliniquement importants caus&eacute; par l&#39;absence ou l&#39;anomalie du facteur VIII de coagulation plasmatique (FVIII). Transfert de g&egrave;nes de l&#39;ADNc FVIII d&#39;h&eacute;patocytes &agrave; l&#39;aide de vecteurs LENTIVIRAUX est une approche th&eacute;rapeutique potentielle. Nous avons &eacute;tudi&eacute; l&#39;efficacit&eacute; du virus de l&#39;immunod&eacute;ficience f&eacute;line (FIV)-base de vecteurs &agrave; cibler des h&eacute;patocytes et corriger le d&eacute;ficit en facteur VIII dans un mod&egrave;le murin de l&#39;h&eacute;mophilie A. Efficace FIV vecteur pseudotypage et h&eacute;patocytes transduction ont examin&eacute; plusieurs glycoprot&eacute;ines d&#39;enveloppe virale. La glycoprot&eacute;ine GP64 du virus de la poly&eacute;drose multinucl&eacute;aire baculovirus Autographa californica FIV pseudo-typed efficacement et a montr&eacute; le tropisme de l&#39;h&eacute;patocyte excellent. Le vecteur Pseudo-GP64 a &eacute;t&eacute; stable en pr&eacute;sence de l&#39;homme ou le compl&eacute;ment de la souris. Inclusion d&#39;un promoteur de foie sp&eacute;cifique hybride (promoteur de murin albumine enhancer/homme alpha1-antitrypsine) renforc&eacute;e expression de transg&egrave;nes dans les h&eacute;patocytes. Nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; un vecteur de Pseudo-GP64 FIV codant la B domaine supprim&eacute; humaine FVIII codage r&eacute;gion entra&icirc;n&eacute;e par le promoteur sp&eacute;cifique du foie, avec 2 mutations de point b&eacute;n&eacute;fiques dans le domaine de l&#39;A1. L&#39;administration intraveineuse de vecteur conf&eacute;r&eacute; expression durable de FVIII chez la souris A l&#39;h&eacute;mophilie depuis plusieurs mois sans la g&eacute;n&eacute;ration des anticorps anti-FVIII et a donn&eacute; lieu &agrave; une correction ph&eacute;notypique partielle. Ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent l&#39;utilit&eacute; des vecteurs LENTIVIRAUX Pseudo-GP64 FIV pour cibler les h&eacute;patocytes pour corriger les troubles associ&eacute;s &agrave; des carences en prot&eacute;ines s&eacute;cr&eacute;t&eacute;es.

Expression persistante du facteur VIII in vivo apr&egrave;s transfert de g&egrave;ne des g&egrave;nes nonprimate.

Hemofilia A es un trastorno de coagulaci&oacute;n cl&iacute;nicamente importantes causado por la falta o anormalidad del plasma coagulaci&oacute;n factor VIII (FVIII). Transferencia de genes del cDNA FVIII a hepatocitos usando vectores lentivirales es un enfoque terap&eacute;utico potencial. Investigamos la eficacia del virus de la inmunodeficiencia felina (FIV)-basado en vectores en hepatocitos de orientaci&oacute;n y correcci&oacute;n de la deficiencia FVIII en un modelo murino de hemofilia A. Se revisaron varias glicoprote&iacute;nas de la envoltura v&iacute;rica para la eficiente FIV vector pseudotyping y hepatocitos transducci&oacute;n. La glicoprote&iacute;na de la GP64 del virus de la poliedrosis multinuclear de baculovirus Autographa californica FIV pseudo-typed eficientemente y demostr&oacute; el tropismo del hepatocito excelente. El vector GP64-pseudotyped fue estable en presencia de humanos o complemento de rat&oacute;n. Inserci&oacute;n de un promotor de h&iacute;gado-espec&iacute;fica de h&iacute;brido (promotor de alfa-1-antitripsina enhancer/humanos alb&uacute;mina murino) mejora a&uacute;n m&aacute;s la expresi&oacute;n del transg&eacute;n en hepatocitos. Generamos un vector de GP64-pseudotyped FIV codificaci&oacute;n la B dominio-suprimido la FVIII humana codificaci&oacute;n regi&oacute;n impulsado por el promotor del h&iacute;gado-espec&iacute;fica, con 2 mutaciones de punto beneficiosos en el dominio de la A1. La administraci&oacute;n intravenosa del vector confiere expresi&oacute;n sostenida de FVIII en ratones de hemofilia A durante varios meses sin la generaci&oacute;n de anticuerpos anti-humanos de FVIII y dio lugar a la correcci&oacute;n fenot&iacute;pica parcial. Estos resultados demuestran la utilidad de vectores lentivirales GP64-pseudotyped FIV para apuntar los hepatocitos para corregir trastornos asociados con deficiencias de prote&iacute;nas de secreci&oacute;n.

Expresi&oacute;n persistente del factor VIII en vivo despu&eacute;s de la transferencia de genes lentivirales nonprimate.

&#x8840;&#x53CB;&#x75C5; A &#x662F;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x6216;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x8840;&#x6D46;&#x51DD;&#x8840;&#x56E0;&#x5B50; VIII (FVIII) &#x6240;&#x81F4;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4E0A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x51DD;&#x8840;&#x969C;&#x788D;&#x3002;FVIII &#x57FA;&#x56E0;&#x5BF9;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F7F;&#x7528;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x7597;&#x6548;&#x89C2;&#x5BDF;&#x732B;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x75C5;&#x6BD2; (&#x5B89;)-&#x57FA;&#x4E8E;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5728;&#x9776;&#x5411;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7EA0;&#x6B63; FVIII &#x8840;&#x53CB;&#x75C5; A &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#x3002;&#x51E0;&#x4E2A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5305;&#x819C;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x7B5B;&#x9009;&#x9AD8;&#x6548;&#x5B89;&#x5411;&#x91CF; pseudotyping &#x548C;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3002;&#x6746;&#x72B6;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x82DC;&#x84FF;&#x591C;&#x86FE;&#x591A;&#x6838;&#x578B;&#x591A;&#x89D2;&#x4F53;&#x75C5;&#x6BD2; GP64 &#x7CD6;&#x86CB;&#x767D; pseudo-typed &#x7684;&#x5B89;&#x6709;&#x6548;&#x5C55;&#x793A;&#x4F18;&#x79C0;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D6;&#x5411;&#x3002;GP64 &#x5047;&#x578B;&#x7684;&#x8F7D;&#x4F53;&#x662F;&#x4EBA;&#x5728;&#x573A;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6216;&#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x8865;&#x5145;&#x3002;&#x6DF7;&#x5408;&#x809D;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50; (&#x5C0F;&#x9F20;&#x767D;&#x86CB;&#x767D;&#x589E;&#x5F3A;&#x5B50;/&#x4EBA;&#x7C7B; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176; antitrypsin &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#xFF09; &#x5217;&#x5165;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x589E;&#x5F3A;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x7F16;&#x7801; B &#x57DF;&#x5220;&#x9664;&#x4EBA;&#x7C7B; FVIII &#x7F16;&#x7801;&#x533A;&#x7531;&#x809D;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#xFF0C;&#x4E0E; A1 &#x57DF; 2 &#x6709;&#x5229;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8; GP64 &#x590D;&#x5236;&#x7F3A;&#x9677;&#x6027;&#x5B89;&#x5411;&#x91CF;&#x3002;&#x9759;&#x8109;&#x77E2;&#x91CF;&#x7BA1;&#x7406;&#x8D4B;&#x4E88;&#x8840;&#x53CB;&#x75C5; A &#x5C0F;&#x9F20;&#x6301;&#x7EED;&#x7684; FVIII &#x8868;&#x8FBE;&#x51E0;&#x4E2A;&#x6708;&#x4E0D;&#x6297;&#x4EBA; FVIII &#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x4EA7;&#x751F;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5BFC;&#x81F4;&#x90E8;&#x5206;&#x8868;&#x578B;&#x6821;&#x6B63;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F; GP64 &#x590D;&#x5236;&#x7F3A;&#x9677;&#x6027;&#x5B89;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x9776;&#x5411;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x7EA0;&#x6B63;&#x75C5;&#x53D8;&#x4E0E;&#x5206;&#x6CCC;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#x3002;

&#x7B2C; VIII &#x56E0;&#x5B50; nonprimate &#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x540E;&#x4F53;&#x5185;&#x6301;&#x7EED;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Hemophilia A is a clinically important coagulation disorder caused by the lack or abnormality of plasma coagulation factor VIII (FVIII). Gene transfer of the FVIII cDNA to hepatocytes using lentiviral vectors is a potential therapeutic approach. We investigated the efficacy of feline immunodeficiency virus (FIV)-based vectors in targeting hepatocytes and correcting FVIII deficiency in a hemophilia A mouse model. Several viral envelope glycoproteins were screened for efficient FIV vector pseudotyping and hepatocyte transduction. The GP64 glycoprotein from baculovirus Autographa californica multinuclear polyhedrosis virus pseudo-typed FIV efficiently and showed excellent hepatocyte tropism. The GP64-pseudotyped vector was stable in the presence of human or mouse complement. Inclusion of a hybrid liver-specific promoter (murine albumin enhancer/human alpha1-antitrypsin promoter) further enhanced transgene expression in hepatocytes. We generated a GP64-pseudotyped FIV vector encoding the B domain-deleted human FVIII coding region driven by the liver-specific promoter, with 2 beneficial point mutations in the A1 domain. Intravenous vector administration conferred sustained FVIII expression in hemophilia A mice for several months without the generation of anti-human FVIII antibodies and resulted in partial phenotypic correction. These findings demonstrate the utility of GP64-pseudotyped FIV lentiviral vectors for targeting hepatocytes to correct disorders associated with deficiencies of secreted proteins.

Persistent expression of factor VIII in vivo following nonprimate lentiviral gene transfer.

H&auml;mophilie A ist eine klinisch relevanten Blutgerinnungsst&ouml;rung, die durch die fehlende oder Anomalie der Plasma Koagulation Faktor VIII (FVIII). Gentransfer des FVIII cDNA in Hepatozyten mit Lentivirale Vektoren ist ein potenzieller therapeutischer Ansatz. Wir untersuchten die Wirksamkeit von feline Immundefizienz-Virus (FIV)-basierte Vektoren in Hepatozyten-targeting und Faktor VIII-Mangel in einem Mausmodell der H&auml;mophilie A zu korrigieren. Mehrere virale Umschlag Glykoproteine wurden zum effizienten FIV-Vektor-Pseudotypisierung und Hepatozyten Transduktion &uuml;berpr&uuml;ft. Das GP64 Glykoprotein aus Baculovirus Autographa Californica Multinukleare Polyhedrosis Virus pseudo-typed FIV effizient und zeigte hervorragende Hepatozyten Tropismus. Der GP64-retrovirale Vektor war stabil in Anwesenheit von Mensch oder Maus-Erg&auml;nzung. Einbeziehung der Hybrid Leber-spezifischen F&ouml;rderer (murine Albumin Enhancer/menschlichen alpha1-Antitrypsin Veranstalter) verst&auml;rkt Transgenexpression in Hepatozyten. Wir haben einen GP64-retrovirale FIV-Vektor Codierung der B Domain gel&ouml;scht menschlichen FVIII Codierung Gebiet getrieben durch den Leber-spezifischen Projekttr&auml;ger, mit 2 vorteilhaft Punktmutationen in der A1-Dom&auml;ne generiert. Intraven&ouml;se Vektor Verwaltung &uuml;bertragenen nachhaltig FVIII-Ausdruck in H&auml;mophilie A M&auml;use f&uuml;r mehrere Monate ohne die Erzeugung von Anti-Human FVIII-Antik&ouml;rpern und teilweise ph&auml;notypische Korrektur f&uuml;hrte. Diese Ergebnisse zeigen die N&uuml;tzlichkeit des GP64-retrovirale FIV Lentiviralen Vektoren f&uuml;r targeting Hepatozyten um Erkrankungen im Zusammenhang mit M&auml;ngeln der sekretierten Proteine zu korrigieren.

Persistente Ausdruck des Faktor VIII in-vivo nach Nonprimate Lentiviralen Gentransfers.

L&#39;emofilia A &egrave; una malattia clinicamente importante coagulazione causata dalla mancanza o anormalit&agrave; del plasma coagulazione fattore VIII (FVIII). Trasferimento del gene del FVIII cDNA di epatociti utilizzando vettori lentivirali &egrave; un potenziale approccio terapeutico. Abbiamo studiato l&#39;efficacia del virus dell&#39;immunodeficienza felina (FIV)-basato su vettori in epatociti di targeting e correggendo la carenza di FVIII in un modello murino di emofilia A. Diverse glicoproteine busta virale sono stati sottoposti a screening per efficiente FIV vettore pseudotyping e degli epatociti trasduzione. La glicoproteina GP64 da baculovirus Autographa californica virus della poliedrosi multinuclear pseudo-typed FIV in modo efficiente e ha mostrato il trofismo del hepatocyte eccellente. Il vettore GP64-pseudotyped era stabile presenza umana o complemento del mouse. L&#39;inclusione di un promotore specifico fegato ibrido (promotore di alpha1-antitripsina enhancer umane albumina murino) ulteriormente rafforzata espressione del transgene in epatociti. Abbiamo generato un vettore GP64-pseudotyped FIV codifica la B eliminato dal dominio umano FVIII codifica regione guidati dal promotore specifico del fegato, con 2 mutazioni puntiformi benefiche nel dominio A1. Somministrazione per via endovenosa vector conferito sostenuta espressione di FVIII in topi di emofilia A per diversi mesi senza la generazione di anticorpi di anti-FVIII e portato a parziale correzione fenotipica. Questi risultati dimostrano l&#39;utilit&agrave; di vettori lentivirali FIV GP64-pseudotyped per il targeting epatociti per correggere disturbi associati a carenze di proteine secrete.

Persistente espressione del fattore VIII in vivo a seguito del trasferimento del gene lentivirali nonprimate.

&#x8840;&#x53CB;&#x75C5; A &#x4E0D;&#x8DB3;&#x3084;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x51DD;&#x56FA; (&#x7B2C; VIII) &#x7B2C; VIII &#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8840;&#x6DB2;&#x51DD;&#x56FA;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x7B2C; VIII cDNA &#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x732B;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (FIV) &#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;-&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x8840;&#x53CB;&#x75C5; A &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7B2C; VIII &#x6B20;&#x4E4F;&#x3092;&#x88DC;&#x6B63;&#x3059;&#x308B;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30D9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A; FIV &#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; pseudotyping &#x3068;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0E;&#x5165;&#x306B;&#x4E0A;&#x6620;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D0;&#x30AD;&#x30E5;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x591A;&#x6838;&#x591A;&#x89D2;&#x4F53;&#x75C5;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E; GP64 &#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; pseudo-typed FIV &#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x512A;&#x79C0;&#x306A;&#x809D;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;GP64 pseudotyped &#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x88DC;&#x4F53;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9;&#x809D;&#x7279;&#x7570;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#xFF08;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30A2;&#x30EB;&#x30D6;&#x30DF;&#x30F3; &#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;/&#x4EBA;&#x9593;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 1-&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF09; &#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x809D;&#x7279;&#x7570;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; A1 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; 2 &#x306E;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x70B9;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x99C6;&#x52D5;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3; &#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3001;B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D2;&#x30D3;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9; GP64 pseudotyped FIV &#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x751F;&#x6210;&#x3002;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x7BA1;&#x7406;&#x8840;&#x53CB;&#x75C5; A &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x306E;&#x7B2C; VIII &#x5F0F;&#x6297;&#x7B2C; VIII &#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x305B;&#x305A;&#x6570;&#x30F6;&#x6708;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x88DC;&#x6B63;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3059;&#x308B;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068; GP64 pseudotyped FIV &#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7B2C; VIII &#x56E0;&#x5B50; nonprimate &#x30EC;&#x30F3;&#x30C1; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x308A; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xD608;&#xC6B0;&#xBCD1; A &#xBD80;&#xC871; &#xB610;&#xB294; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xC751;&#xACE0; &#xC778;&#xC790; VIII (FVIII)&#xC758; &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC751;&#xACE0; &#xC7A5;&#xC560;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lentiviral &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; hepatocytes&#xC5D0; FVIII Cdna&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB3D9;&#xC740; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC811;&#xADFC;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACE0;&#xC591;&#xC774; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBD80;&#xC804; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (FIV)&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC;-hepatocytes &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; &#xD558; &#xACE0; &#xC218;&#xC815; FVIII &#xACB0;&#xD54D;&#xC99D;&#xC740; &#xD608;&#xC6B0;&#xBCD1; A &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; FIV &#xBCA1;&#xD130; pseudotyping &#xBC0F; hepatocyte &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBD09;&#xD22C; glycoproteins &#xC0C1;&#xC601; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC7A0;&#xC7AC; Autographa californica &#x591A; polyhedrosis &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; GP64 &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; pseudo-typed FIV &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; hepatocyte tropism&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. GP64 pseudotyped &#xBCA1;&#xD130; &#xC778;&#xAC04; &#xC874;&#xC7AC;&#xB294; &#xC548;&#xC815; &#xB610;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xC644; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC; &#xAC04; &#xD2B9;&#xC815; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; (murine &#xC54C; &#xBD80; &#xBBFC; &#xC99D;&#xAC15;/&#xC778;&#xAC04; alpha1-antitrypsin &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;)&#xC758; &#xD3EC;&#xD568;&#xC740; &#xB354; hepatocytes&#xC5D0; transgene &#xC2DD; &#xAC15;&#xD654;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; B &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC0AD;&#xC81C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FVIII A1 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; 2 &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xAC04; &#xD2B9;&#xC815; &#xBAA8;&#xD130;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xB3D9; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xCF54;&#xB529; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; GP64 pseudotyped FIV &#xBCA1;&#xD130; &#xC0DD;&#xC131;. &#xC815; &#xB9E5; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xBCA1;&#xD130; &#xD589;&#xC815;&#xACFC; &#xC548;&#xD2F0; FVIII &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xBA87; &#xB2EC; &#xB3D9;&#xC548; &#xD608;&#xC6B0;&#xBCD1; A &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; FVIII &#xC2DD; &#xC218; &#xC5EC; &#xBD80;&#xBD84; phenotypic &#xBCF4;&#xC815; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; GP64 pseudotyped FIV lentiviral &#xBCA1;&#xD130; hepatocytes &#xBE44; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB300;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Nonprimate lentiviral &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; vivo VIII&#xC758; &#xC601;&#xAD6C; &#xC2DD;.

&#x6211;&#x4EEC;&#x6620;&#x5C04;&#x5728;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E0E;&#x732B;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x75C5;&#x6BD2; &#xFF08;&#x5B89;&#xFF09; &#x4E4B;&#x540E;&#x7684; 226 &#x72EC;&#x7279;&#x96C6;&#x6210;&#x7AD9;&#x70B9;-&#x57FA;&#x4E8E;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x3002;&#x5B89;&#x96C6;&#x6210;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5355;&#x4F4D;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x957F;&#x5EA6;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x82AF;&#x7247;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5B89;&#x96C6;&#x6210;&#x9752;&#x7750;&#x79EF;&#x6781;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x5927;&#x7EA6; 21%&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5355;&#x4F4D;&#x5185;&#x5B89;&#x96C6;&#x6210;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x53D7; LEDGF/p75 &#x8F6C;&#x5F55;&#x5171;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;DNA &#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x5B89;&#x63D2;&#x5165;&#x7F51;&#x7AD9;&#x5C55;&#x51FA;&quot;&#x5F2F;&#x66F2;&quot;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0E;&#x53CC;&#x9762;&#x6253;&#x5370;&#x5668;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x94A2;&#x7EDE;&#x7EBF;&#x5206;&#x79BB;&#x7684;&#x683C;&#x5C40;&#x3002;&#x5B89;&#x4E00;&#x4F53;&#x5316;&#x9996;&#x9009;&#x9879;&#x662F;&#x66F4;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684;&#x7075;&#x957F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x6162;&#x548C;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x83AB;&#x6D1B;&#x5C3C;&#x9F20;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x75C5;&#x6BD2;&#x3001; &#x79BD;&#x8089;&#x7624;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x6CE1;&#x6CAB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x3002;

&#x732B;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x6574;&#x5408;&#x7F51;&#x7AD9;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;

We mapped 226 unique integration sites in human hepatoma cells following gene transfer with a feline immunodeficiency virus (FIV)-based lentivirus vector. FIV integrated across the entire length of the transcriptional units. Microarray data indicated that FIV integration favored actively transcribed genes. Approximately 21% of FIV integrations within transcriptional units occurred in genes regulated by the LEDGF/p75 transcriptional coactivator. DNA in regions of FIV insertion sites exhibited a "bendable" structure and a pattern of duplex destabilization favoring strand separation. FIV integration preferences are more similar to those of primate lentiviruses and distinct from those of Moloney murine leukemia virus, avian sarcoma leukosis virus, and foamy virus.

Integration site choice of a feline immunodeficiency virus vector.

Nous avons cartographi&eacute; 226 sites d&#39;int&eacute;gration uniques dans les cellules d&#39;h&eacute;patome humain apr&egrave;s le transfert de g&egrave;nes avec un virus de l&#39;immunod&eacute;ficience f&eacute;line (FIV)-base de vecteur de lentivirus. FIV int&eacute;gr&eacute;e sur toute la longueur des unit&eacute;s de transcriptionnelles. Donn&eacute;es microarray a indiqu&eacute; que l&#39;int&eacute;gration de FIV favoris&eacute; activement de transcrits des g&egrave;nes. Environ 21 % des int&eacute;grations de FIV au sein des unit&eacute;s de transcriptionnelles s&#39;est produite dans les g&egrave;nes r&eacute;gul&eacute;s par le co-activateur transcriptionnel LEDGF/p75. L&#39;ADN dans les r&eacute;gions de sites d&#39;insertion de FIV pr&eacute;sentait une structure &laquo; pliable &raquo; et un mod&egrave;le de duplex d&eacute;stabilisation favorisant la s&eacute;paration de brin. Pr&eacute;f&eacute;rences d&#39;int&eacute;gration FIV sont plus semblables &agrave; ceux des primates lentivirus et distinctes de celles du virus de la leuc&eacute;mie murine Moloney, virus leucose aviaire sarcome et virus spumeux.

Choix du site int&eacute;gration d&#39;un vecteur de virus de l&#39;immunod&eacute;ficience f&eacute;line.

Wir zugeordnet 226 einzigartige Integration-Standorte in menschlichen berechnete Zellen nach Gentransfer mit einem feline Immundefizienz-Virus (FIV)-basierte Lentiviren Vektor. FIV integriert sich &uuml;ber die gesamte L&auml;nge der transkriptionelle Einheiten. Microarray Daten zeigten, dass FIV Integration aktiv transkribierten Gene beg&uuml;nstigt. Etwa 21 % der FIV-Integrationen innerhalb transkriptionelle Einheiten ereignete sich Gene, die durch die LEDGF/p75 transcriptional Coactivator geregelt. DNA in Regionen FIV Einf&uuml;gung Sites stellte eine &quot;biegsam&quot; Struktur und ein Muster von duplex Destabilisierung beg&uuml;nstigt Fasertrennung. FIV-Integration-Einstellungen sind &auml;hnlich denen von Primaten Lentiviruses und von den Moloney murine Leuk&auml;mievirus Vogelgrippe Sarkom Leukosis Virus und Schaumgummi-Virus.

Integration Standort Wahl eines feline Immundefizienz-Virus-Vektors.

Abbiamo mappato 226 siti unici integrazione in cellule di epatoma umano dopo il trasferimento del gene con un virus dell&#39;immunodeficienza felina (FIV)-basato su vettori lentivirus. FIV integrato su tutta la lunghezza delle unit&agrave; trascrizionale. Dati di microarray indicato che l&#39;integrazione di FIV favorito geni attivamente trascritti. Circa il 21% delle integrazioni FIV entro unit&agrave; trascrizionale si &egrave; verificato nei geni regolati dal coactivator transcriptional LEDGF/p75. DNA in regioni di inserimento siti FIV esposto una struttura &quot;flessibile&quot; e un motivo di destabilizzazione duplex favorendo la separazione del filo. FIV integrazione preferenze sono pi&ugrave; simili a quelle dei primati lentivirali e distinte da quelle del virus della leucemia murina Moloney, virus leucosi aviaria sarcoma e virus schiumoso.

Scelta di sito di integrazione di un vettore di virus dell&#39;immunodeficienza felina.

&#x6211;&#x3005; &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30CD;&#x30B3;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (FIV) &#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x809D;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; 226 &#x306E;&#x72EC;&#x81EA;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; &#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;-&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x3002;FIV &#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x306B;&#x7D71;&#x5408;&#x3002;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4; &#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; FIV &#x7D71;&#x5408;&#x6D3B;&#x767A;&#x306B;&#x8EE2;&#x5199;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;LEDGF/p75 &#x8EE2;&#x5199;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; FIV &#x7D71;&#x5408;&#x306E;&#x7D04; 21 &#xFF05; &#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;DNA FIV &#x633F;&#x5165;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x300C;&#x66F2;&#x3052;&#x300D;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x306E;&#x5206;&#x96E2;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;FIV &#x7D71;&#x5408;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x970A;&#x9577;&#x985E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x30EC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E2;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3001;&#x9D8F;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3001;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30FC; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30CD;&#x30B3;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x9078;&#x629E;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC140; &#xACE0;&#xC591;&#xC774; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBD80;&#xC804; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (FIV)&#xC640; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xC804; &#xB2E4;&#xC74C;&#xC5D0; 226 &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xD1B5;&#xD569; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB9E4;&#xD551;-lentivirus &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. FIV transcriptional &#xB2E8;&#xC704;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; &#xAC78;&#xCCD0; &#xD1B5;&#xD569;. Microarray &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; FIV &#xD1B5;&#xD569; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCA0;&#xB080;&#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xC120;&#xD638; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. FIV &#xD1B5;&#xD569; transcriptional &#xB2E8;&#xC704; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57D; 21 %ledgf / p75 transcriptional coactivator&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. FIV &#xC0BD;&#xC785; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; DNA &#xC804;&#xC2DC; &quot;bendable&quot; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xAC00;&#xB2E5; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC120;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xC911; &#xBD88;&#xC548;&#xC758; &#xD328;&#xD134;. FIV &#xD1B5;&#xD569; &#xD658;&#xACBD; &#xC124;&#xC815;&#xC740; &#xC601;&#xC7A5;&#xB958; lentiviruses&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xACE0; Moloney murine &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;, &#xC870;&#xB958; &#xC721; &#xC885; leukosis &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC640; &#xAC70;&#xD488;&#xC758; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xACE0;&#xC591;&#xC774; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xD1B5;&#xD569; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC120;&#xD0DD;.

Nos asignan 226 p&aacute;ginas de integraci&oacute;n &uacute;nica en c&eacute;lulas de hepatoma humano despu&eacute;s de la transferencia de genes con un virus de la inmunodeficiencia felina (FIV)-basado vector lentivirus. FIV integrado a trav&eacute;s de toda la longitud de las unidades transcripcionales. Datos de microarrays indican que la integraci&oacute;n de la FIV favorecido genes activamente transcritos. Aproximadamente el 21% de integraciones de FIV en unidades transcripcionales ocurri&oacute; en genes regulados por el coactivador transcripcional LEDGF/p75. ADN en regiones de sitios de inserci&oacute;n de FIV exhibi&oacute; una estructura &quot;flexible&quot; y un patr&oacute;n de dos caras desestabilizaci&oacute;n favoreciendo la separaci&oacute;n del filamento. Preferencias de integraci&oacute;n de FIV son m&aacute;s similares a los de lentivirus de primate y distintos de los del virus de la leucemia murina de Moloney, virus de la leucosis aviar sarcoma y virus espumoso.

Elecci&oacute;n del sitio de integraci&oacute;n de un vector de virus de la inmunodeficiencia felina.

Unmanipulated &#x6216; CD34 &#x4E0D;&#x5339;&#x914D;&#x6240;&#x9009;&#x5355;&#x500D;&#x578B;&#x79FB;&#x690D;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x5B8C;&#x5168;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6240;&#x6709;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x7684;&#x597D;&#x5904;&#x5339;&#x914D;&#x540C;&#x7EA7;&#x6216;&#x90A3;&#x4E9B;&#x8FEB;&#x5207;&#x9700;&#x8981;&#x79FB;&#x690D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5355;&#x500D;&#x578B;&#x4E0D;&#x5339;&#x914D;&#x7684;&#x79FB;&#x690D;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x514D;&#x75AB;&#x91CD;&#x5EFA;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x81F4;&#x547D;&#x540E;&#x6297;&#x6392;&#x65A5;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x673A;&#x4F1A;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x603B;&#x7ED3;&#x4E86;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#xFF0C;&#x65E8;&#x5728;&#x4F18;&#x5316;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

CD34 &#x9009;&#x62E9;&#x4E0D;&#x5339;&#x914D;&#x7684;&#x5355;&#x500D;&#x578B;&#x79FB;&#x690D;&#x6216; unmanipulated&#x3002;

Unmanipulated or CD34 selected haplotype mismatched transplantation provides the benefits of hematopoietic stem cell transplant for nearly all patients who do not have a human leukocyte antigen fully matched sibling or who urgently need transplantation. Haplotype mismatched transplant is, however, complicated by delayed immune reconstitution, leading to increased risks of fatal posttransplant opportunistic infections. This review summarizes recent investigations aimed at optimizing outcomes.

Unmanipulated or CD34 selected haplotype mismatched transplants.

Superficie ou CD34 haplotype s&eacute;lectionn&eacute;s correspondent pas transplantation offre les avantages de la greffe de cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques pour presque tous les patients qui n&#39;ont pas un antig&egrave;ne leucocytaire humain enti&egrave;rement assorti de fr&egrave;re ou qui urgemment besoin de transplantation. Haplotype transplantation ne correspondent pas, cependant, complique tardive reconstitution immunitaire, conduisant &agrave; un risque accru d&#39;infections mortelles d&#39;opportunistes posttransplantation. Cette revue r&eacute;sume les investigations r&eacute;centes vise &agrave; optimiser les r&eacute;sultats.

Superficie ou CD34 s&eacute;lectionn&eacute; greffes haplotype incompatibilit&eacute;.

Unmanipulated oder CD34 ausgew&auml;hlten Haplotype mismatched Transplantation bietet die Vorteile der h&auml;matopoetischen Stammzelltransplantation f&uuml;r fast alle Patienten, die keinem human Leukocyte Antigen vollst&auml;ndig abgestimmt Geschwister oder wer dringend ben&ouml;tigen Transplantation. Haplotyp nicht &uuml;bereinstimmende Transplantation ist, jedoch durch verz&ouml;gerte immun Rekonstitution, was zu h&ouml;heren Gefahr schwerwiegender posttransplant opportunistischer Infektionen erschwert. Diesen Bericht werden die j&uuml;ngste Untersuchungen zur Optimierung der Ergebnisse zusammengefasst.

Unmanipulated oder CD34 ausgew&auml;hlt Haplotype mismatched Transplantationen.

Unmanipulated o CD34 selezionato aplotipo mismatched trapianto fornisce i benefici del trapianto di cellule staminali ematopoietiche per quasi tutti i pazienti che non hanno un antigene leucocitario umano completamente abbinati fratello o chi urgentemente bisogno di trapianto. Trapianto non corrispondente aplotipo sono, tuttavia, complicata da ricostituzione immunitaria ritardata, che porta a maggiori rischi di fatali infezioni opportunistiche infettivo. Questa recensione riassume recenti indagini volte a ottimizzare i risultati.

Unmanipulated o CD34 selezionato aplotipo mismatched trapianti.

&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x305F;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x79FB;&#x690D;&#x3072;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x6297;&#x539F;&#x304C;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x307B;&#x307C;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x5229;&#x70B9;&#x306E;&#x5144;&#x5F1F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4EBA;&#x7DCA;&#x6025;&#x5BFE;&#x5FDC; CD34 &#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x79FB;&#x690D;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x79FB;&#x690D;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x592B;&#x5A66;&#x9593;&#x9020;&#x8840;&#x65E5;&#x548C;&#x898B;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;&#x5897;&#x5927;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x9045;&#x5EF6;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x518D;&#x69CB;&#x7BC9;&#x8907;&#x96D1;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x76EE;&#x7684;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x307E;&#x305F;&#x306F; CD34 &#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

Unmanipulated &#xB610;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD;&#xD55C; haplotype &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58; &#xC774;&#xC2DD; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC778;&#xAC04; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC70;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xD658;&#xC790;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD;&#xC758; &#xD61C;&#xD0DD; &#xC77C;&#xCE58; &#xD615;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; &#xB204;&#xAC00; &#xAE09;&#xD788; CD34 &#xC774;&#xC2DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; Haplotype &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58; &#xC774;&#xC2DD;, &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; posttransplant &#xAE30;&#xD68C; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC704;&#xD5D8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC7AC;&#xAD6C;&#xC131; &#xD558; &#xC5EC;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xACB0;&#xACFC; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xBAA9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC694;&#xC57D; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Unmanipulated CD34 &#xC120;&#xD0DD;&#xD55C; haplotype &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58; &#xC774;&#xC2DD; &#xB610;&#xB294;.

Unmanipulated o CD34 seleccionado haplotipo mismatched trasplante proporciona los beneficios del trasplante de c&eacute;lulas madre hematopoy&eacute;ticas para casi todos los pacientes que no tienen un ant&iacute;geno leucocitario humano completamente emparejado hermano o que urgentemente necesita trasplante. Haplotipo trasplante es, sin embargo, complicado por reconstituci&oacute;n inmune retrasada, conduce a mayores riesgos de infecciones oportunistas postrasplante fatales. Esta revisi&oacute;n resume orientadas a optimizar los resultados de investigaciones recientes.

Unmanipulated o CD34 seleccionado haplotipo mismatched trasplantes.

&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x884D;&#x751F;&#x56E0;&#x5B50;-1 (SDF-1&#xFF09; &#x4E0E; CXCR4 &#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x529F;&#x80FD;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x5C97;&#x4F4D;&#x79FB;&#x690D;&#x7BA1;&#x7406;&#x7279;&#x5B9A; CXCR4 &#x62EE; (AMD3100) &#x5728;&#x6539;&#x5584;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4F7F;&#x7528; congeneic &#x5C0F;&#x9F20;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6350;&#x52A9;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x690D;&#x5165;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x3002;AMD3100 &#x5728; 5 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4;&#x4F53;&#x91CD;/&#x5929; + 2 &#x6BDB;&#x56CA;&#x5F00;&#x59CB;&#x4E00;&#x5468; 3 &#x6B21;&#x76AE;&#x4E0B;&#x7BA1;&#x7406;&#x3002;AMD3100 &#x79FB;&#x690D;&#x672F;&#x540E;&#x7684;&#x7BA1;&#x7406;&#x5927;&#x5927;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4E86;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;AMD3100 &#x53EF;&#x51CF;&#x5C11;&#x708E;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;/&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;AMD3100 &#x5C97;&#x4F4D;&#x79FB;&#x690D;&#x7BA1;&#x7406;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x6350;&#x52A9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x690D;&#x5165;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C31;&#x7CFB; (&#x9AD3;&#x7CFB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; T &#x548C; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;)&#x3002;&#x6B64;&#x589E;&#x5F3A;&#x529F;&#x80FD;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x5229;&#x57FA;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x548C;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC; AMD3100 &#x7EFC;&#x5408;&#x6548;&#x5E94;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x81EA;&#x536B;&#x961F;-1/CXCR4 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x690D;&#x5165;&#x548C;&#x79FB;&#x690D;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x4F5C;&#x7528;&#x5230;&#x68DA;&#x65B0;&#x706F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; AMD3100 &#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x52A0;&#x5F3A;&#x8840;&#x6DB2;&#x6062;&#x590D;&#x540E;&#x79FB;&#x690D;&#xFF0C;&#x5C06;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x76CA;&#x4E8E;&#x60A3;&#x8005;&#x79FB;&#x690D;&#x3002;

&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x690D;&#x5165; AMD3100 CXCR4 &#x62EE;&#x6297;&#x5C0F;&#x9F20;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x589E;&#x5F3A;&#x3002;

The interaction between stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) with CXCR4 chemokine receptors plays an important role in hematopoiesis following hematopoietic stem cell transplantation. We examined the efficacy of post transplant administration of a specific CXCR4 antagonist (AMD3100) in improving animal survival and in enhancing donor hematopoietic cell engraftment using a congeneic mouse transplantation model. AMD3100 was administered subcutaneously at 5 mg/kg body weight 3 times a week beginning at day +2 post-transplant. Post-transplant administration of AMD3100 significantly improves animal survival. AMD3100 reduces pro-inflammatory cytokine/chemokine production. Furthermore, post transplant administration of AMD3100 selectively enhances donor cell engraftment and promotes recovery of all donor cell lineages (myeloid cells, T and B lymphocytes, erythrocytes and platelets). This enhancement results from a combined effect of increased marrow niche availability and greater cell division induced by AMD3100. Our studies shed new lights into the biological roles of SDF-1/CXCR4 interaction in hematopoietic stem cell engraftment following transplantation and in transplant-related mortality. Our results indicate that AMD3100 provides a novel approach for enhancing hematological recovery following transplantation, and will likely benefit patients undergoing transplantation.

Selective enhancement of donor hematopoietic cell engraftment by the CXCR4 antagonist AMD3100 in a mouse transplantation model.

L&#39;interaction entre le stroma culture cellulaire factor-1 (SDF-1) avec des r&eacute;cepteurs de chimiokine CXCR4 joue un r&ocirc;le important dans l&#39;h&eacute;matopo&iuml;&egrave;se cons&eacute;cutive &agrave; une transplantation de cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques. Nous avons examin&eacute; l&#39;efficacit&eacute; de post greffe administration d&#39;un antagoniste sp&eacute;cifique de CXCR4 (AMD3100) &agrave; am&eacute;liorer la survie des animale et en am&eacute;liorant la prise de greffe de cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques donneur &agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le de transplantation de souris congeneic. AMD3100 a &eacute;t&eacute; administr&eacute; par voie sous-cutan&eacute;e &agrave; 5 mg/kg de poids corporel 3 fois par semaine commen&ccedil;ant &agrave; suivant la greffe jour + 2. Administration post-transplantation de AMD3100 am&eacute;liore significativement la survie animale. AMD3100 r&eacute;duit la production de cytokine/chimiokines pro-inflammatoires. En outre, post transplantation administration de AMD3100 s&eacute;lectivement am&eacute;liore la greffe de cellules de donneur et favorise la r&eacute;cup&eacute;ration de toutes les lign&eacute;es de cellules de donneur (cellules my&eacute;lo&iuml;des, lymphocytes T et B, les &eacute;rythrocytes et les plaquettes). Cette am&eacute;lioration r&eacute;sulte d&#39;un effet combin&eacute; de la disponibilit&eacute; de niche de moelle osseuse accrue et une plus grande division cellulaire induite par l&#39;AMD3100. Nos &eacute;tudes jettent les nouvelles lumi&egrave;res dans les r&ocirc;les biologiques du SDF-1/CXCR4 interaction en greffe de cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques cons&eacute;cutive &agrave; une transplantation et &agrave; la mortalit&eacute; li&eacute;e &agrave; la transplantation. Nos r&eacute;sultats indiquent que AMD3100 fournit une nouvelle approche pour am&eacute;liorer la r&eacute;cup&eacute;ration h&eacute;matologique cons&eacute;cutive &agrave; une transplantation et sera probablement d&#39;avantage les patients qui doivent subir une.

Mise en valeur s&eacute;lective de la prise de la greffe de cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques du donneur par l&#39;antagoniste CXCR4 AMD3100 in a mouse model de transplantation.

Die Interaktion zwischen stromal Cell-derived Faktor-1 (SDF-1) mit Chemokinrezeptoren CXCR4 spielt eine wichtige Rolle in der Blutbildung nach h&auml;matopoetischer Stammzelltransplantation. Wir untersuchten die Wirksamkeit der Post Transplant Verwaltung des einen bestimmten CXCR4 Antagonisten (AMD3100) Tier &uuml;berleben zu verbessern und Spender h&auml;matopoetischen Zellen Verteilung mit einem Congeneic Mausmodell f&uuml;r die Transplantation zu verbessern. AMD3100 wurde 3 Mal pro Woche ab Tag + 2 Post-transplant bei 5 mg/kg K&ouml;rpergewicht subkutan verabreicht. Nach der Transplantation Verwaltung des AMD3100 verbessert erheblich die Tiere &uuml;berleben. AMD3100 reduziert Pro-inflammatorische Cytokine/Chemokin-Produktion. Zudem Post-Transplant-Verwaltung von AMD3100 selektiv Spender Zelle Verteilung erh&ouml;ht und f&ouml;rdert die Wiederherstellung von allen Spender-Zelle-Linien (myeloid Zellen, T und B-Lymphozyten, Erythrozyten und Thrombozyten). Diese Verbesserung ergibt sich aus eine kombinierte Wirkung von erh&ouml;hten Knochenmark Nische Verf&uuml;gbarkeit und gr&ouml;&szlig;ere Zellteilung durch AMD3100 induziert. Unsere Studien Schuppen neue Lichter in den biologischen Rollen der SDF-1/CXCR4 Interaktion nach Transplantation H&auml;matopoetischer Stammzellen-Verteilung und Transplantation-Mortalit&auml;t. Unsere Ergebnisse zeigen, dass AMD3100 bietet einen neuartigen Ansatz zur Verbesserung der h&auml;matologischen Recovery nach Transplantation, und wird wahrscheinlich profitieren Patienten Transplantation.

Selektive Verst&auml;rkung der Spender h&auml;matopoetischen Zellen Verteilung durch den CXCR4-Antagonisten AMD3100 in einem Mausmodell der Transplantation.

L&#39;interazione tra stromale cellule derivate factor-1 (SDF-1) con i ricevitori di chemokine CXCR4 gioca un ruolo importante nell&#39;ematopoiesi dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Abbiamo esaminato l&#39;efficacia di post trapianto di somministrazione di un antagonista specifico CXCR4 (AMD3100) nel migliorare la sopravvivenza degli animali e nel migliorare l&#39;attecchimento di cellule ematopoietiche donatore utilizzando un modello di trapianto congeneic del mouse. AMD3100 &egrave; stato somministrato per via sottocutanea a 5 mg/kg di peso corporeo 3 volte a settimana a partire al post-transplant giorno + 2. Amministrazione post-trapianto di AMD3100 migliora significativamente la sopravvivenza degli animali. AMD3100 riduce la produzione di citochine/chemochine pro-infiammatorie. Inoltre, post trapianto di amministrazione di AMD3100 selettivamente migliora l&#39;attecchimento di cellule del donatore e promuove il recupero di tutti i lignaggi cellula donatrice (cellule mieloidi, linfociti T e B, eritrociti e piastrine). Questo miglioramento deriva da un effetto combinato del midollo aumentata disponibilit&agrave; di nicchia e una maggiore divisione cellulare indotta da AMD3100. I nostri studi gettare nuove luci nei ruoli biologici dell&#39;interazione SDF-1/CXCR4 in cellule staminali ematopoietiche attecchimento dopo trapianto e nella mortalit&agrave; trapianto. I nostri risultati indicano che AMD3100 fornisce un nuovo approccio per migliorare recupero ematologiche dopo trapianto e sar&agrave; probabilmente beneficio pazienti sottoposti a trapianto.

Potenziamento selettivo di attecchimento delle cellule ematopoietiche donatore da antagonista CXCR4 AMD3100 in un modello di trapianto del mouse.

&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765;&#x56E0;&#x5B50;-1 &#xFF08;&#x81EA;&#x885B;&#x968A;-1) CXCR4 &#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x7279;&#x5B9A; CXCR4 &#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8; (AMD3100) &#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3084; congeneic &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x79FB;&#x690D;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;AMD3100 &#x306F; 5 mg/kg &#x4F53;&#x91CD;&#x3067;&#x65E5; +2 &#x79FB;&#x690D;&#x3067;&#x59CB;&#x307E;&#x308B;&#x9031;&#x306B; 3 &#x56DE;&#x76AE;&#x4E0B;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;AMD3100 &#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AMD3100 &#x30D7;&#x30ED;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;/&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x79FB;&#x690D;&#x7BA1;&#x7406; AMD3100 &#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7CFB;&#x8B5C; (&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;T &#x304A;&#x3088;&#x3073; B &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x3001;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#xFF09; &#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x62E1;&#x5F35;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x3068; AMD3100 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x81EA;&#x885B;&#x968A;-1/CXCR4 &#x76F8;&#x4E92;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x3068;&#x79FB;&#x690D;&#x95A2;&#x9023;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x6D41;&#x3057;&#x305F;&#x3002;AMD3100 &#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x8840;&#x6DB2;&#x5B66;&#x7684;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x5229;&#x76CA;&#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;.

&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; CXCR4 &#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8; AMD3100 &#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;&#x3002;

Stromal &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; &#xC778;&#xC790;-1 (&#xC790;&#xC704;&#xB300;-1) CXCR4 chemokine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9; &#xC870; &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xC2DD;&#xC740; &#xB2E4;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C; &#xC774;&#xC2DD; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; &#xD2B9;&#xC815; CXCR4 &#xC801; (AMD3100) &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xC758; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC; engraftment congeneic &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC774;&#xC2DD; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. Amd3100&#xB294; subcutaneously&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xB9AC; 5 mg/kg &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; &#xC77C;&#xC8FC;&#xC77C;&#xC5D0; 3 &#xD68C; &#xD558;&#xB8E8; + 2 post-transplant&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Amd3100&#xC758; post-transplant &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. AMD3100 &#xD504;&#xB85C;-&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokine/chemokine &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB610;&#xD55C;, amd3100&#xC758; &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C; &#xC774;&#xC2DD; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xC140; engraftment &#xAC15;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xC138;&#xD3EC; &#xACC4;&#xBCF4; (&#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;, T &#xBC0F; B &#xC138;&#xD3EC;, &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xBC0F; &#xD608;&#xC18C;&#xD310;)&#xC758; &#xD68C;&#xBCF5;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;. &#xC774; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C;&#xC774; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xACE8; &#xC218; &#xD2C8;&#xC0C8; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131; &#xBC0F; amd3100&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xD070; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC758; &#xACB0;&#xD569;&#xB41C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB798;&#xD55C; &#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC790;&#xC704;&#xB300;-1/CXCR4 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; engraftment &#xB2E4;&#xC74C; &#xC774;&#xC2DD; &#xBC0F; &#xC774;&#xC2DD; &#xAD00;&#xB828; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBE5B;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; AMD3100 &#xB2E4;&#xC74C; &#xC774;&#xC2DD;, &#xD608;&#xC561; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xD658;&#xC790; &#xC774;&#xC2DD; &#xBC1B;&#xC740; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC774;&#xC2DD; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; CXCR4 &#xC801; amd3100&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC; engraftment&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xD5A5;&#xC0C1;.

La interacci&oacute;n entre stromal c&eacute;lula-derivados factor-1 (SDF-1) con los receptores de quimiocina CXCR4 desempe&ntilde;a un papel importante en la hematopoyesis despu&eacute;s de trasplante de c&eacute;lulas madre hematopoy&eacute;ticas. Examinamos la eficacia de post trasplante administraci&oacute;n de un antagonista espec&iacute;fico de CXCR4 (AMD3100) en mejorar la supervivencia animal y mejorar el injerto de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas del donante mediante un modelo de trasplante de rat&oacute;n congeneic. AMD3100 fue administrado por v&iacute;a subcut&aacute;nea en 5 mg/kg de peso corporal 3 veces a la semana comenzando en post-transplante d&iacute;a + 2. Administraci&oacute;n despu&eacute;s del trasplante de AMD3100 mejora significativamente la supervivencia del animal. AMD3100 reduce la producci&oacute;n de citoquinas/chemokine proinflamatoria. Adem&aacute;s, el post trasplante administraci&oacute;n de AMD3100 selectivamente mejora engraftment de la c&eacute;lula del donante y promueve la recuperaci&oacute;n de todos los linajes celulares de la donante (c&eacute;lulas mieloides, los linfocitos T y B, eritrocitos y plaquetas). Esta mejora el resultado de un efecto combinado de la disponibilidad de nicho de m&eacute;dula mayor y mayor divisi&oacute;n celular inducida por AMD3100. Nuestros estudios arrojan nuevas luces sobre las funciones biol&oacute;gicas de la interacci&oacute;n de la SDF-1/CXCR4 en injerto de c&eacute;lulas madre hematopoy&eacute;ticas despu&eacute;s del trasplante y mortalidad relacionada con el trasplante. Nuestros resultados indican que el AMD3100 ofrece un nuevo enfoque para mejorar la recuperaci&oacute;n hematol&oacute;gica despu&eacute;s del trasplante y ser&aacute;n a beneficios pacientes sometidos a trasplante.

Mejora selectiva de injerto de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas del donante por el antagonista CXCR4 AMD3100 en un modelo murino de trasplante.

Plerixafor mejora la capacidad de filgrastim (FIL) para movilizar las c&eacute;lulas CD34 + pero costo suma a la movilizaci&oacute;n. Presumimos FIL sustituci&oacute;n basada en el peso con dosis plana pegfilgrastim (PEG) en un algoritmo de movilizaci&oacute;n validado basadas en el costo para uso adaptados al paciente de plerixafor a&ntilde;adir&iacute;a conveniencia sin aumento de los costos.

Pegfilgrastim-contra la movilizaci&oacute;n de c&eacute;lulas madre hematopoy&eacute;ticas aut&oacute;logas filgrastim-basado en el entorno de uso preferente de plerixafor: An&aacute;lisis de eficacia y coste.

Plerixafor &#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x975E;&#x683C;&#x53F8;&#x4EAD; &#xFF08;&#x83F2;&#x5C14;&#xFF09; &#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x8C03;&#x52A8; /cd34 + &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8C03;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#x6210;&#x672C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6210;&#x672C;&#x7684;&#x52A8;&#x5458;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x7B97;&#x6CD5;&#x4E0E;&#x5355;&#x4F4D;&#x5242;&#x91CF; pegfilgrastim (&#x805A;&#x4E59;&#x4E8C;&#x9187; PEG)&#xFF0C;&#x53D6;&#x4EE3;&#x57FA;&#x4E8E;&#x91CD;&#x91CF;&#x7684;&#x83F2;&#x5C14;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x75C5;&#x4EBA;&#x9002;&#x5408;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684; plerixafor &#x5C06;&#x6DFB;&#x52A0;&#x65B9;&#x4FBF;&#x800C;&#x65E0;&#x9700;&#x589E;&#x52A0;&#x6210;&#x672C;&#x3002;

Pegfilgrastim-plerixafor &#x62A2;&#x5148;&#x4F7F;&#x7528;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D;&#x57FA;&#x4E8E;&#x975E;&#x683C;&#x53F8;&#x4EAD;&#x7684;&#x81EA;&#x4F53;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x5458;&#x4E0E;&#xFF1A; &#x7597;&#x6548;&#x548C;&#x6210;&#x672C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

Plerixafor enhances the ability of filgrastim (FIL) to mobilize CD34+ cells but adds cost to the mobilization. We hypothesized that replacing weight-based FIL with flat-dose pegfilgrastim (PEG) in a validated cost-based mobilization algorithm for patient-adapted use of plerixafor would add convenience without increased cost.

Pegfilgrastim- versus filgrastim-based autologous hematopoietic stem cell mobilization in the setting of preemptive use of plerixafor: efficacy and cost analysis.

Pl&eacute;rixafor am&eacute;liore la capacit&eacute; du filgrastim (FIL) &agrave; mobiliser les cellules CD34 +, mais ajoute le co&ucirc;t de la mobilisation. Nous avons suppos&eacute; que rempla&ccedil;ant FIL bas&eacute; sur le poids avec plat-dose pegfilgrastim (PEG) dans un algorithme valid&eacute; mobilisation fond&eacute;s sur les co&ucirc;ts pour utilisation adapt&eacute;s au patient de pl&eacute;rixafor ajouterait commodit&eacute; sans surco&ucirc;t.

Pegfilgrastim-versus filgrastim bas&eacute;e sur des cellules souches autologues h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques mobilisation dans le cadre d&#39;une utilisation pr&eacute;ventive de pl&eacute;rixafor : analyse de l&#39;efficacit&eacute; et le co&ucirc;t.

Plerixafor verbessert die F&auml;higkeit von Filgrastim (FIL), CD34 + Zellen zu mobilisieren aber die Mobilisierung Kosten hinzugef&uuml;gt. Wir diese ersetzen, Gewichts-basierten FIL mit flach-Dosis Pegfilgrastim (PEG) in einem validierten kostenbasierte Mobilisierung-Algorithmus die Hypothese f&uuml;r Patienten angepassten Einsatz von Plerixafor Bequemlichkeit ohne Mehrkosten hinzuf&uuml;gen w&uuml;rde.

Pegfilgrastim-gegen&uuml;ber Filgrastim-basierte Autologe h&auml;matopoetische Stammzelle Mobilisierung in der Einstellung der pr&auml;ventive Einsatz von Plerixafor: Wirksamkeit und Kosten-Analyse.

Plerixafor migliora la capacit&agrave; di mobilitare cellule CD34 + filgrastim (FIL) ma aggiunge costi alla mobilizzazione. Abbiamo ipotizzato che FIL basata sul peso sostituendo con piatto-dose pegfilgrastim (PEG) in un algoritmo convalidato mobilitazione basata sul costo per paziente-adattato uso di plerixafor vorrei aggiungere convenienza senza aumento dei costi.

Pegfilgrastim-versus filgrastim-based autologa cellule staminali ematopoietiche mobilitazione nell&#39;impostazione di tipo preemptive uso di plerixafor: analisi di efficacia e di costo.

Plerixafor &#x306F; cd34 &#x967D;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x52D5;&#x54E1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; filgrastim (&#x30D5;&#x30A3;&#x30EB;) &#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x3078;&#x306E;&#x52D5;&#x54E1;&#x304C;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x60A3;&#x8005;&#x9069;&#x5FDC;&#x4F7F;&#x7528; plerixafor &#x306E;&#x5229;&#x4FBF;&#x6027;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x305D;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x91CD;&#x91CF;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; &#x30FB; &#x30D5;&#x30A3;&#x30EB; &#x30D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DDA;&#x91CF; pegfilgrastim (PEG) &#x3068;&#x691C;&#x8A3C;&#x306E;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;&#x52D5;&#x54E1;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;.

Pegfilgrastim - &#x5BFE; plerixafor &#x306E;&#x5148;&#x5236;&#x4F7F;&#x7528;&#x306E; filgrastim &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x81EA;&#x5BB6;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x52D5;&#x54E1;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;: &#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3068;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

Plerixafor CD34 + &#xC138;&#xD3EC; &#xB3D9;&#xC6D0; filgrastim (FIL)&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB3D9;&#xC6D0;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC6A9;&#xC744; &#xCD94;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; plerixafor&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD658;&#xC790; &#xC801;&#xC751; &#xBE44;&#xC6A9; &#xC99D;&#xAC00; &#xC5C6;&#xC774; &#xD3B8;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xB300; &#xD55C; &#xAC80;&#xC99D;&#xB41C; &#xBE44;&#xC6A9; &#xAE30;&#xBC18; &#xB3D9;&#xC6D0; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3C9;&#xBA74; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; pegfilgrastim (&#xD398;&#xADF8;)&#xC640; &#xAD50;&#xCCB4; &#xBB34;&#xAC8C; &#xAE30;&#xBC18; FIL &#xADF8; &#xAC00;&#xC124;.

Pegfilgrastim-plerixafor&#xC758; &#xC120;&#xC81C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; filgrastim &#xAE30;&#xBC18; &#xD5CC; &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3D9;&#xC6D0; &#xB300;: &#xD6A8;&#xB2A5;&#xACFC; &#xBE44;&#xC6A9; &#xBD84;&#xC11D;.

&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x9AD8;&#x9891;&#x7387;&#x7684;&#x5E74;&#x8F7B;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x63A2;&#x8BA8;&#x8367;&#x5149;&#x539F;&#x4F4D;&#x6742;&#x4EA4;&#x6280;&#x672F; (FISH) &#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5F02;&#x5E38; (CA) &#x548C;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624; (MM) &#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x7684;&#x961F;&#x5217;&#x3002;MM &#x4E00;&#x767E;&#x4E00;&#x5341;&#x4E5D;&#x4E2A;&#x60A3;&#x8005;&#x88AB;&#x5217;&#x5165;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x4E2D;&#x4F4D;&#x6570;&#x5E74;&#x9F84;&#x662F; 60 &#x5C81;&#xFF0C;51%&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x662F;&#x5973;&#x6027;&#x548C;&#x6709; 56%&#x662F;&#x767D;&#x79CD;&#x4EBA;&#x3002;&#x6D89;&#x53CA;&#x5BA4;&#x5185;&#x8FD0;&#x52A8;&#x573A;&#x57FA;&#x56E0;&#x5BF9;&#x7B2C; 14 &#x6761;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6613;&#x4F4D;&#x4EBA;&#x66F4;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x88AB;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230; (&ge; 60 &#x5C81;) &#x8001;&#x5E74; (32.8%&#x548C; 15.5%&#xFF0C;p = 0.03&#xFF09;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x8F83;&#x9AD8;&#x9891;&#x7387;&#x7684; t(4;14) (14.8%&#x548C; 3.4%&#xFF0C;p = 0.05&#xFF09;&#x3002;&#x4ECE;&#x8001;&#x5E74;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E5F;&#x4E09;&#x6B21;&#x66F4;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x5177;&#x6709;&#x591A;&#x4E2A; CA&#x3002;&#x9AD8;&#x5371; CA &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x5F71;&#x54CD;&#x60A3;&#x8005;&#x751F;&#x5B58; &lt; 60&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80FD;&#x5728;&#x75C5;&#x4EBA; &ge; 60&#x3002;&#x6807;&#x51C6;&#x98CE;&#x9669;&#x60A3;&#x8005;&#x5F53;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x751F;&#x5B58;&#x662F;&#x75C5;&#x4EBA;&#x5927;&#x5927;&#x4F18;&#x8D8A; &lt; 60&#x3002;&#x9AD8;&#x5371;&#x75C5;&#x4EBA;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x7684;&#x5BF9;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x8367;&#x5149;&#x539F;&#x4F4D;&#x6742;&#x4EA4;&#x6280;&#x672F;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x8001;&#x5E74;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x5BA4;&#x5185;&#x8FD0;&#x52A8;&#x573A;&#x6613;&#x4F4D;&#x7387;&#x8F83;&#x9AD8;&#x3002;

We utilized a cohort with a high frequency of young patients to explore the correlation between fluorescence in situ hybridization (FISH) detected chromosomal abnormalities (CA) and age in multiple myeloma (MM). One hundred and nineteen patients with MM were included in the analysis. The median age was 60 years, 51% of patients were female and 56% were Caucasian. Translocations involving the IGH gene on chromosome 14 were more likely to be detected in older (â‰¥ 60 years) patients (32.8% vs. 15.5%, p = 0.03), particularly because of a higher frequency of t(4;14) (14.8% vs. 3.4%, p = 0.05). Myeloma cells from older patients were also three times more likely to have multiple CA. The presence of high-risk CA influenced survival in patients <60 but not in patients â‰¥ 60. Among standard-risk patients, survival was significantly superior for patients <60. No effect of age on survival was detected for high-risk patients.

Association of age with fluorescence in situ hybridization abnormalities in multiple myeloma reveals higher rate of IGH translocations among older patients.

Nous avons utilis&eacute; une cohorte avec une fr&eacute;quence &eacute;lev&eacute;e de jeunes patients &agrave; explorer la corr&eacute;lation entre l&#39;&acirc;ge dans le my&eacute;lome multiple (MM) et hybridation in situ fluorescence (FISH) a d&eacute;tect&eacute; des anomalies chromosomiques (CA). Cent dix-neuf patients avec MM ont &eacute;t&eacute; inclus dans l&#39;analyse. L&#39;&acirc;ge m&eacute;dian &eacute;tait de 60 ans, 51 % des patients &eacute;taient des femmes et 56 % &eacute;taient de race blanche. Translocations impliquant le g&egrave;ne IGH sur le chromosome 14 &eacute;taient plus susceptibles d&#39;&ecirc;tre d&eacute;tect&eacute;s dans des patients plus &acirc;g&eacute;s (&ge; 60 ans) (32,8 % contre 15,5 %, p = 0,03), notamment en raison d&#39;une fr&eacute;quence plus &eacute;lev&eacute;e de t(4;14) (14,8 % contre 3,4 %, p = 0,05). Les cellules my&eacute;lomateuses de patients plus &acirc;g&eacute;s &eacute;taient &eacute;galement trois fois plus susceptibles d&#39;avoir plusieurs CA. La pr&eacute;sence d&#39;&agrave; haut risque CA influence la survie chez les patients &lt; 60 mais pas chez les patients &ge; 60. Chez les patients du risque normal, la survie &eacute;tait significativement sup&eacute;rieure pour les patients &lt; 60. Aucun effet de l&#39;&acirc;ge sur la survie a &eacute;t&eacute; d&eacute;tect&eacute; chez les patients &agrave; haut risque.

Association de l&#39;&acirc;ge avec fluorescence in situ des anomalies de l&#39;hybridation dans le my&eacute;lome multiple r&eacute;v&egrave;le un taux plus &eacute;lev&eacute; de translocations IGH chez les patients plus &acirc;g&eacute;s.

Wir nutzen eine Kohorte mit einer hohen Frequenz der jungen Patienten, die Korrelation zwischen Fluoreszenz in Situ Hybridisierung (FISH) erkannt Chromosomenanomalien (CA) und Alter bei multiplem Myelom (MM) zu erkunden. Ein hundert und neunzehn Patienten mit MM wurden in die Analyse einbezogen. Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre, 51 % der Patienten waren weiblich und 56 % Caucasian. Translokationen, an denen das IGH-gen auf Chromosom 14 waren h&auml;ufiger bei &auml;lteren (&ge; 60 Jahre) Patienten erkannt werden (32,8 % vs. 15,5 %, p = 0,03), vor allem aufgrund einer h&ouml;heren Frequenz von t(4;14) (14,8 % vs. 3,4 %, p = 0,05). Myelomazellen aus &auml;lteren Patienten waren auch drei Mal h&auml;ufiger an mehrere CA haben. Das Vorhandensein von hohem Risiko CA beeinflusst &Uuml;berleben von Patientinnen &lt; 60 aber nicht in Patienten &ge; 60. Unter Standard-Risiko-Patienten, &Uuml;berleben f&uuml;r Patienten deutlich &uuml;berlegen war &lt; 60. Keine Auswirkungen des Alters auf das &Uuml;berleben war f&uuml;r Patienten mit hohem Risiko erkannt.

Verein alt mit Fluoreszenz-in Situ-Hybridisierung-Anomalien bei multiplem Myelom zeigt h&ouml;here Rate der IGH Translokationen bei &auml;lteren Patienten.

Abbiamo utilizzato una coorte con un&#39;alta frequenza di giovani pazienti ad esplorare la correlazione tra et&agrave; nel mieloma multiplo (MM) e fluorescenza l&#39;ibridazione in situ (FISH) rilevato anomalie cromosomiche (CA). 119 Pazienti con MM sono stati inclusi nell&#39;analisi. L&#39;et&agrave; mediana era di 60 anni, il 51% dei pazienti erano femmine e 56% indoeuropeo. Traslocazioni che coinvolgono il gene IGH sul cromosoma 14 avevano pi&ugrave; probabile di essere rilevati nei pazienti pi&ugrave; anziani (&ge; 60 anni) (32,8% contro il 15,5%, p = 0.03), soprattutto a causa di una maggiore frequenza di t(4;14) (14,8% vs. 3,4%, p = 0,05). Le cellule di mieloma da pazienti pi&ugrave; anziani sono stati anche tre volte pi&ugrave; probabile di avere pi&ugrave; CA. La presenza di alto rischio CA influenzato la sopravvivenza nei pazienti &lt; 60 ma non in pazienti &ge; 60. Tra i pazienti a rischio standard, la sopravvivenza era significativamente superiore nei pazienti &lt; 60. Per i pazienti ad alto rischio &egrave; stato rilevato alcun effetto dell&#39;et&agrave; sulla sopravvivenza.

Associazione di et&agrave; con fluorescenza in situ anomalie ibridazione nel mieloma multiplo rivela il pi&ugrave; alto tasso di traslocazioni IGH tra i pazienti pi&ugrave; anziani.

&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x9AD8;&#x5468;&#x6CE2;&#x691C;&#x51FA;&#x86CD;&#x5149;&#x6027;&#x306E;&#x73FE;&#x5834;&#x306E;&#x4EA4;&#x914D; (&#x9B5A;) &#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7570;&#x5E38; (CA) &#x3068;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B; (MM) &#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x3092;&#x63A2;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x82E5;&#x3044;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30B3;&#x30DB;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;MM &#x767E;&#x5341;&#x4E5D;&#x4EBA;&#x304C;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x5024;&#x306F;&#x3001;60 &#x5E74;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x306E; 51% &#x306F;&#x5973;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;56 &#xFF05; &#x304C;&#x767D;&#x4EBA;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 14 &#x306E; IGH &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x53E4;&#x3044; &#xFF08;&ge; 60 &#x5E74;&#xFF09; &#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x306F;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044; &#xFF08;32.8% &#x5BFE; 15.5%&#x3001;p = 0.03&#xFF09;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B; t(4;14) &#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x983B;&#x5EA6; (14.8% &#x5BFE; 3.4%&#x3001;p = 0.05)&#x3002;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x3082; 3 &#x500D;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E; CA &#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;.&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044; CA &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066; &lt; 60 &#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x60A3;&#x8005; &ge; 60 &#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x751F;&#x5B58;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x512A;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F; &lt; 60&#x3002;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x30CF;&#x30A4;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x86CD;&#x5149; in situ &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x7570;&#x5E38;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x3068;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051; IGH &#x8EE2;&#x5EA7;&#x9AD8;&#x9F62;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x7387;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xCF54; &#xD638;&#xD2B8;&#xC758; &#xD615;&#xAD11; &#xC81C;&#xC790;&#xB9AC; &#xAD50; &#xC7A1; (&#xBB3C;&#xACE0;&#xAE30;) &#xAC10;&#xC9C0; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC774;&#xC0C1; (CA) &#xC5EC;&#xB7EC; myeloma (MM)&#xC758; &#xB098;&#xC774; &#xC0AC;&#xC774; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xC80A;&#xC740; &#xD658;&#xC790;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xB97C; &#xD65C;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. MM&#xC640; &#xC544;&#xD649; &#xD55C; &#xD55C; &#xD658;&#xC790;&#xB294; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBA54;&#xB514;&#xC544; &#xB098;&#xC774; 60 &#xB144; &#xD558; &#xACE0; &#xD658;&#xC790;&#xC758; 51%&#xAC00; &#xC5EC;&#xC131; 56%&#xB294; &#xBC31;&#xC778; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. Translocations IGH &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 14&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB178;&#xC778; (60 &#xC138; &#xC774;&#xC0C1;) &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC80;&#xCD9C; &#xB420; &#xAC83; &#xAC19;&#xC558;&#xB2E4; (32.8% &#xB300; 15.5%, p = 0.03), t(4;14)&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; (3.4%, p &#xB300; 14.8% = 0.05). &#xB178;&#xC778; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; myeloma &#xC138;&#xD3EC; &#xB610;&#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; ca &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; 3 &#xBC30; &#xC774;&#xC0C1; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC704;&#xD5D8;&#xB3C4; &#xB192;&#xC740; CA&#xC758; &#xD604;&#xC7AC; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC874; &lt; 60 &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD658;&#xC790; &ge; 60. &#xD45C;&#xC900; &#xC704;&#xD5D8; &#xD658;&#xC790; &#xC911; &#xC0DD;&#xC874;&#xC740; &#xD6E8;&#xC52C; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; &lt; 60. &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xB098;&#xC774;&#xC758; &#xACE0; &#xC704;&#xD5D8; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC80;&#xC0C9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD615;&#xAD11; &#xC81C;&#xC790;&#xB9AC; &#xAD50; &#xC7A1; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC5EC;&#xB7EC; myeloma&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB098;&#xC774;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD00; IGH translocations &#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; &#xD658;&#xC790; &#xB4E4;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

Utilizamos a una cohorte con una alta frecuencia de pacientes j&oacute;venes a explorar la correlaci&oacute;n entre la hibridaci&oacute;n fluorescente in situ (FISH) detectada anomal&iacute;as cromos&oacute;micas (CA) y la edad en el mieloma m&uacute;ltiple (MM). Un centenar y diecinueve pacientes con MM se incluyeron en el an&aacute;lisis. La edad promedio fue de 60 a&ntilde;os, 51% de los pacientes eran mujer y 56% eran cauc&aacute;sico. Translocaciones que implicaba el IGH gene en el cromosoma 14 tuvieron mayor probabilidades de ser detectados en pacientes de edad avanzada (&ge; 60 a&ntilde;os) (32,8% frente al 15,5%, p = 0,03), particularmente debido a una mayor frecuencia de t (14,8% vs 3,4%, p = 0.05). Las c&eacute;lulas de mieloma de pacientes de edad avanzada tambi&eacute;n fueron tres veces m&aacute;s propensas a tener m&uacute;ltiples CA. La presencia de alto riesgo CA influenciado la supervivencia en pacientes &lt; 60 pero no en pacientes &ge; 60. Entre pacientes con riesgo est&aacute;ndar, la supervivencia fue significativamente superior para los pacientes &lt; 60. Se detect&oacute; ning&uacute;n efecto de la edad en la supervivencia para pacientes de alto riesgo.

Asociaci&oacute;n de edad con fluorescencia en situ anormalidades de hibridaci&oacute;n en el mieloma m&uacute;ltiple revela mayor tasa de desplazamientos de IGH entre pacientes de edad avanzada.

&#x787C;&#x66FF;&#x4F50;&#x7C73;&#x3001; &#x73AF;&#x78F7;&#x9170;&#x80FA;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x65E0;&#x8840;&#x6D46;&#x7F6E;&#x6362;&#x7684;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#x6CBB;&#x7597;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x548C;&#x80BE;&#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5BB3;&#x60A3;&#x8005;&#x9884;&#x540E;&#x3002;

Outcomes of patients with multiple myeloma and renal impairment treated with bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone without plasma exchange.

R&eacute;sultats des patients atteints de my&eacute;lome multiple et r&eacute;naux trait&eacute;s par bort&eacute;zomib, cyclophosphamide et dexam&eacute;thasone sans &eacute;change de plasma.

Ergebnisse von Patienten mit multiplem Myelom und Niereninsuffizienz mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ohne Plasma Exchange behandelt.

I risultati dei pazienti con mieloma multiplo e insufficienza renale trattati con bortezomib, desametasone senza plasmaferesi e ciclofosfamide.

&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x3068;&#x814E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x60A3;&#x8005;&#x30DC;&#x30EB;&#x30C6;&#x30BE;&#x30DF;&#x30D6; &#x30FB; &#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30C9; &#x30FB; &#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3;&#x8840;&#x6F3F;&#x4EA4;&#x63DB;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x6CBB;&#x7642;&#x3002;

&#xC5EC;&#xB7EC; myeloma&#xC640; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC190;&#xC0C1; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; bortezomib, cyclophosphamide, &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xAD50;&#xD658; &#xC5C6;&#xC774; dexamethasone&#xC640; &#xCE58;&#xB8CC;.

Resultados de los pacientes con mieloma m&uacute;ltiple y la debilitaci&oacute;n renal tratan con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona sin recambio plasm&aacute;tico.

&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-1 (IGF-1) &#x5982;&#x4F55;&#x7F13;&#x89E3;&#x4E86;&#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04;&#x540E;&#x9020;&#x8840;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-1 &#x81F4;&#x547D;&#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04;&#x540E;&#x53EF;&#x7F13;&#x89E3;&#x9020;&#x8840;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

To investigate whether and how insulin-like growth factor 1 (IGF-1) mitigates hematopoietic toxicity after total body irradiation.

Insulin-like growth factor 1 mitigates hematopoietic toxicity after lethal total body irradiation.

D&#39;examiner si et comment l&#39;insulin-like growth factor 1 (IGF-1) att&eacute;nue la toxicit&eacute; h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tique apr&egrave;s irradiation corporelle totale.

Insulin-like growth factor 1 att&eacute;nue la toxicit&eacute; h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tique apr&egrave;s irradiation corporelle totale l&eacute;tale.

Um zu untersuchen, ob und wie die Insulin-Like Growth Factor 1 (IGF-1) h&auml;matopoetische Toxizit&auml;t nach Ganzk&ouml;rper-Bestrahlung verringert.

Insulin-Like Growth Factor 1 mildert h&auml;matopoetischen Toxizit&auml;t nach t&ouml;dliche Ganzk&ouml;rper-Bestrahlung.

Di indagare se e come fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) mitiga tossicit&agrave; ematopoietica dopo irradiazione totale del corpo.

Fattore di crescita insulino-simile 1 mitiga tossicit&agrave; ematopoietica dopo irradiazione totale del corpo mortale.

&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; 1 (IGF-1&#xFF09; &#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04;&#x5F8C;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; 1 &#x81F4;&#x6B7B;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04;&#x5F8C;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC5EC;&#xBD80;&#xC640; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; 1 (IGF-1)&#xB85C; &#xCD1D; &#xBAB8; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC870;&#xC0AC; &#xD6C4; &#xC870; &#xD608; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; 1 &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xCD1D; &#xBAB8; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC870;&#xC0AC; &#xD6C4; &#xC870; &#xD608; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC644;&#xD654;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Investigar si y c&oacute;mo insulin-like growth factor 1 (IGF-1) mitiga toxicidad hematopoy&eacute;tica despu&eacute;s de la irradiaci&oacute;n corporal total.

Insulin-like growth factor 1 mitiga toxicidad hematopoy&eacute;tica despu&eacute;s de la irradiaci&oacute;n total del cuerpo mortal.

Neuropat&iacute;a perif&eacute;rica (PN) es uno de los efectos secundarios m&aacute;s comunes de la terapia de bortezomib. La mayor&iacute;a de PN relacionados con bortezomib es una neuropat&iacute;a sensorial de leve a moderado grado y es reversible despu&eacute;s de la reducci&oacute;n de la dosis o discontinuaci&oacute;n. Sin embargo, ocasionalmente neuropat&iacute;a inducida por el bortezomib puede ser severa y afecta a los nervios de motores y/o auton&oacute;micos y puede estar mediada por proceso inmune. El papel de modulaci&oacute;n inmune en el tratamiento de bortezomib-inducida de la PN no fue bien establecido. Aqu&iacute; reportamos un caso de PN grave inducida por el bortezomib que respondi&oacute; bien a la plasmaf&eacute;resis y el tratamiento con esteroides.

Terapia de modulaci&oacute;n inmune en el tratamiento de la neuropat&iacute;a perif&eacute;rica inducida por el bortezomib.

&#x5468;&#x56F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x53D8; (PN) &#x662F;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x787C;&#x66FF;&#x4F50;&#x7C73;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x787C;&#x66FF;&#x4F50;&#x7C73;&#x76F8;&#x5173; PN &#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x662F;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x7684;&#x8F7B;&#x5EA6;&#x81F3;&#x4E2D;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x53EF;&#x9006;&#x5242;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x6216;&#x505C;&#x6B62;&#x4E4B;&#x540E;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5076;&#x5C14;&#x787C;&#x66FF;&#x4F50;&#x7C73;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x53D8;&#x53EF;&#x4E25;&#x91CD;&#x5F71;&#x54CD;&#x7535;&#x673A;&#x548C;/&#x6216;&#x81EA;&#x5F8B;&#x795E;&#x7ECF;&#xFF0C;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x5728;&#x7BA1;&#x7406;&#x4E2D;&#x787C;&#x66FF;&#x4F50;&#x7C73;&#x81F4; PN &#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x6CA1;&#x6709;&#x5B8C;&#x5168;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4E00;&#x4F8B;&#x787C;&#x66FF;&#x4F50;&#x7C73;&#x81F4;&#x91CD;&#x5EA6; PN&#xFF0C;&#x8840;&#x6D46;&#x7F6E;&#x6362;&#x548C;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x6CBB;&#x7597;&#x597D;&#x56DE;&#x5E94;&#x3002;

&#x5728;&#x7BA1;&#x7406;&#x4E2D;&#x787C;&#x66FF;&#x4F50;&#x7C73;&#x81F4;&#x5468;&#x56F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

Peripheral neuropathy (PN) is one of the most common side effects of bortezomib therapy. The majority of bortezomib-related PN is a sensory neuropathy of mild to moderate degree, and is reversible after dose reduction or discontinuation. However, occasionally bortezomib-induced neuropathy can be severe and affects motor and/or autonomic nerves, and may be mediated by immune process. The role of immune modulation therapy in the management of bortezomib-induced PN was not well established. Here, we reported a case of bortezomib-induced severe PN that responded well to plasma exchange and steroid treatment.

Immune modulation therapy in the management of bortezomib-induced peripheral neuropathy.

Neuropathie p&eacute;riph&eacute;rique (PN) est l&#39;un des effets secondaires plus communs de la th&eacute;rapie de bort&eacute;zomib. La majorit&eacute; des PN ax&eacute;s sur le bort&eacute;zomib est une neuropathie sensorielle de l&eacute;g&egrave;re &agrave; mod&eacute;r&eacute;e et est r&eacute;versible apr&egrave;s r&eacute;duction de la dose ou l&#39;arr&ecirc;t. Cependant, parfois neuropathie induite par le bort&eacute;zomib peut &ecirc;tre s&eacute;v&egrave;re affecte les nerfs moteurs et/ou autonomes et peut &ecirc;tre m&eacute;di&eacute;e par le processus immunitaire. Le r&ocirc;le de la th&eacute;rapie de la modulation du syst&egrave;me immunitaire dans la gestion des PN induite par le bort&eacute;zomib n&#39;&eacute;tait pas bien &eacute;tabli. Ici, nous avons rapport&eacute; un cas de PN s&eacute;v&egrave;re induite par le bort&eacute;zomib qui r&eacute;pond bien &agrave; la plasmaph&eacute;r&egrave;se et corticoth&eacute;rapie.

Th&eacute;rapie de la modulation du syst&egrave;me immunitaire dans le traitement de la neuropathie p&eacute;riph&eacute;rique induite par le bort&eacute;zomib.

Peripherer Neuropathie (PN) ist eine der h&auml;ufigsten Nebenwirkungen von Bortezomib-Therapie. Die Mehrheit der im Zusammenhang mit Bortezomib PN ist eine sensorische Neuropathie von leichter bis m&auml;&szlig;iger Grad und reversible nach Dosisreduktion oder absetzen. Jedoch gelegentlich Bortezomib-induzierte Neuropathie kann schwerwiegend sein motor und/oder vegetativen Nerven beeinflusst und von immun-Prozess vermittelt werden kann. Die Rolle der Immunmodulation-Therapie bei der Verwaltung von Bortezomib-induzierte PN war nicht gut etabliert. Hier hatten wir einen Fall von Bortezomib induziert schwere PN, die gut auf Plasma-Austausch und Steroid Behandlung reagiert.

Immunmodulation-Therapie bei der Verwaltung von Bortezomib-induzierte periphere Neuropathie.

Neuropatia periferica (PN) &egrave; uno degli effetti collaterali pi&ugrave; comuni della terapia bortezomib. La maggior parte dei relativi bortezomib PN &egrave; una neuropatia sensitiva di entit&agrave; da lieve a moderato grado ed &egrave; reversibile dopo la riduzione del dosaggio o sospensione. Tuttavia, occasionalmente neuropatia indotta da bortezomib pu&ograve; essere grave e colpisce i nervi motori e/o autonomici e pu&ograve; essere mediata dal processo immunitario. Il ruolo della terapia di modulazione immunitaria nella gestione di PN indotta da bortezomib non era ben definito. Qui, abbiamo riportato un caso di grave PN indotta da bortezomib che ha risposto bene alla plasmaferesi e trattamento steroideo.

Terapia di modulazione immunitaria nella gestione della neuropatia periferica indotta da bortezomib.

&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3; &#xFF08;PN&#xFF09; &#x306F;&#x30DC;&#x30EB;&#x30C6;&#x30BE;&#x30DF;&#x30D6;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30DC;&#x30EB;&#x30C6;&#x30BE;&#x30DF;&#x30D6;&#x95A2;&#x9023; PN &#x306E;&#x5927;&#x534A;&#x306F;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x4E2D;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x3001;&#x7DDA;&#x91CF;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E2D;&#x6B62;&#x5F8C;&#x306F;&#x5143;&#x306B;&#x623B;&#x305B;&#x308B;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6642;&#x6298;&#x30DC;&#x30EB;&#x30C6;&#x30BE;&#x30DF;&#x30D6;&#x8A98;&#x767A;&#x795E;&#x7D4C;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3084;&#x81EA;&#x5F8B;&#x795E;&#x7D4C;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DC;&#x30EB;&#x30C6;&#x30BE;&#x30DF;&#x30D6;&#x306B;&#x3088;&#x308B; PN &#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x5909;&#x8ABF;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x3082;&#x8840;&#x6F3F;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3068;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30DC;&#x30EB;&#x30C6;&#x30BE;&#x30DF;&#x30D6;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E; PN &#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x514D;&#x75AB;&#x5909;&#x8ABF;&#x7642;&#x6CD5;&#x30DC;&#x30EB;&#x30C6;&#x30BE;&#x30DF;&#x30D6;&#x8A98;&#x767A;&#x672B;&#x68A2;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC8FC;&#xBCC0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1B5; (PN) bortezomib &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. PN bortezomib &#xAD00;&#xB828; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC911;&#xAC04; &#xC815;&#xB3C4;&#xB85C; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCD1; &#xC774;&#xBA70; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xAC10;&#xC18C; &#xB610;&#xB294; &#xC911;&#xB2E8; &#xD6C4; &#xB418;&#xB3CC;&#xB9B4; &#xC218;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAC00;&#xB054; bortezomib &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCD1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBAA8;&#xD130; &#xBC0F; &#xC790;&#xC728; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBA74;&#xC5ED; &#xBCC0;&#xC870; &#xCE58;&#xB8CC; bortezomib &#xC720;&#xB3C4; PN &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0; bortezomib &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; PN &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xBC0F; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC798; &#xBC18;&#xC751; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;.

&#xBA74;&#xC5ED; &#xBCC0;&#xC870; &#xCE58;&#xB8CC; bortezomib &#xC720;&#xB3C4; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCD1; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x6458;&#x8981;&#xFF1A; &#x80CC;&#x666F;&#xFF1A; Pim &#xFF08;&#x7EC4;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x63D2;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;) &#x6FC0;&#x9176;&#x7624;&#x6FC0;&#x9176;&#x662F;&#x4E00;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x3001; &#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x5C0F;&#x5C0F;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x548C;&#x6709; 3 &#x540D;&#x6210;&#x5458;&#xFF1A; Pim1&#x3001; Pim2&#x3001; &#x548C; Pim3&#x3002;Pim &#x6FC0;&#x9176;&#x4E5F;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x9020;&#x8840;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; B &#x548C; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;Pim &#x6FC0;&#x9176;&#x5728;&#x539F;&#x59CB;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x661F;) &#x89C4;&#x4F8B; &#x300B; &#x4E2D;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x6709;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF1A; &#x5728;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;Pim1-/-2-/-3-/-&#x4E09;&#x91CD;&#x6572; (&#x5C06;&#x519B;&#x6FB3;) &#x7528;&#x4E8E;&#x786E;&#x5B9A; Pim &#x6FC0;&#x9176;&#x5728;&#x9020;&#x8840;&#x529F;&#x80FD;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x5C06;&#x519B;&#x6FB3; Pim &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x5E74;&#x9F84;&#x5339;&#x914D;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (WT) &#x63A7;&#x4EF6;&#x91CF;&#x5EA6;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x8840;&#x6DB2;&#x5B66;&#x53C2;&#x6570;&#x3002;&#x5C0F;&#x5B66;&#x3001; &#x4E2D;&#x5B66;&#x548C;&#x7ADE;&#x4E89;&#x79FB;&#x690D;&#x8FDB;&#x884C;&#x6D4B;&#x5B9A; Pim &#x5C06;&#x519B;&#x6FB3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x957F;&#x671F; repopulating &#x661F;&#x3002;&#x5728;&#x4F53;&#x5185; BrdU &#x7EB3;&#x5165;&#x68C0;&#x6D4B;&#x548C;&#x4E8B;&#x540E;&#x4F53;&#x5185; Ki67 &#x67D3;&#x8272;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 3 &#x6807;&#x7B7E;&#x8FDB;&#x884C;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x661F; Pim &#x5C06;&#x519B;&#x6FB3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;: &#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x5339;&#x914D; WT &#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;Pim &#x5C06;&#x519B;&#x6FB3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E86;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x5468;&#x8FB9;&#x8840;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x8BA1;&#x6570;&#x548C;&#x5C55;&#x793A;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D8;&#x8272; microcytosis&#x3002;&#x4ECE;&#x5C06;&#x519B;&#x6FB3; Pim &#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CF;&#x5C11;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x96C6;&#x843D;&#x5F62;&#x6210;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5C06;&#x519B;&#x6FB3; Pim &#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6781;&#x5927;&#x5730;&#x635F;&#x5BB3;&#x4E86;&#x62A2;&#x6551;&#x53D7;&#x81F4;&#x6B7B;&#x5242;&#x91CF;&#x7167;&#x5C04;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x548C;&#x91CD;&#x7EC4;&#x9020;&#x8840;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5C0F;&#x5B66;&#x3001; &#x4E2D;&#x5B66;&#x548C;&#x7ADE;&#x4E89;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x957F;&#x671F;&#x661F;&#x4F53;&#x5185; BrdU &#x7EB3;&#x5165;&#x51CF;&#x5C11; Pim &#x5C06;&#x519B;&#x6FB3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5C06;&#x519B;&#x6FB3; Pim &#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x661F;&#x663E;&#x793A;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x589E;&#x6B96; Ki67 &#x67D3;&#x8272;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 3 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7387;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; Pim &#x6FC0;&#x9176;&#x4E0D;&#x4EC5;&#x662F;&#x57FA;&#x672C;&#x5728;&#x6CBF;&#x88AD;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x5C55;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E14;&#x5728; HSC &#x6269;&#x5F20;&#xFF0C;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#xFF0C;&#x548C;&#x957F;&#x671F;&#x590D;&#x80B2;&#x8FD8;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;

Pim &#x6FC0;&#x9176;&#x5F02;&#x5E38;&#x9020;&#x8840;&#x578B;&#x4E09;&#x91CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF1A; Pim &#x6FC0;&#x9176;&#x8C03;&#x8282;&#x9020;&#x8840;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

ABSTRACT: BACKGROUND: Pim (proviral insertion in murine lymphoma) kinases are a small family of constitutively active, highly conservative serine/threonine oncogenic kinases and have 3 members: Pim1, Pim2, and Pim3. Pim kinases are also implicated in the regulation of B- and T- cell responses to cytokines and hematopoietic growth factors. The roles of Pim kinases in the regulation of primitive hematopoietic stem cells (HSCs) are largely unknown. METHODS: In the current study, Pim1-/-2-/-3-/- triple knockout (TKO) mice were used to determine the role of Pim kinases in hematopoiesis. Peripheral blood hematological parameters were measured in Pim TKO mice and age-matched wild-type (WT) controls. Primary, secondary, and competitive transplantations were performed to assay the long-term repopulating HSCs in Pim TKO mice. In vivo BrdU incorporation assay and ex vivo Ki67 staining and caspase 3 labeling were performed to evaluate the proliferation and apoptosis of HSCs in Pim TKO mice. RESULTS: Compared to age-matched WT controls, Pim TKO mice had lower peripheral blood platelet count and exhibited erythrocyte hypochromic microcytosis. The bone marrow cells from Pim TKO mice demonstrated decreased hematopoietic progenitor colony-forming ability. Importantly, Pim TKO bone marrow cells had significantly impaired capacity in rescuing lethally irradiated mice and reconstituting hematopoiesis in primary, secondary and competitive transplant models. In vivo BrdU incorporation in long-term HSCs was reduced in Pim TKO mice. Finally, cultured HSCs from Pim TKO mice showed reduced proliferation evaluated by Ki67 staining and higher rate of apoptosis via caspase 3 activation. CONCLUSIONS: Pim kinases are not only essential in the hematopoietic lineage cell development, but also important in HSC expansion, self-renewal, and long-term repopulation.

Abnormal hematopoietic phenotypes in Pim kinase triple knockout mice: Pim kinase regulates hematopoiesis.

R&eacute;sum&eacute; : Contexte : Pim (insertion provirale dans le lymphome murin) kinases sont une petite famille de constitutivement actif, tr&egrave;s prudente s&eacute;rine/thr&eacute;onine kinases oncog&egrave;nes et ont 3 membres : Pim1 Pim2 et Pim3. PIM kinases sont &eacute;galement impliqu&eacute;es dans la r&eacute;gulation des r&eacute;ponses des cellules B et T de cytokines et de facteurs de croissance h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques. Les r&ocirc;les de Pim kinases dans la r&eacute;gulation de la primitives des cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques (CSH) sont largement inconnus. M&eacute;thodes : Dans cette &eacute;tude, chez des souris Pim1-/-2-/-3-/-triple knockout (TKO) ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;es pour d&eacute;terminer le r&ocirc;le des kinases de Pim dans l&#39;h&eacute;matopo&iuml;&egrave;se. Les param&egrave;tres h&eacute;matologiques de sang p&eacute;riph&eacute;rique ont &eacute;t&eacute; mesur&eacute;s chez les souris de la Pim TKO et contr&ocirc;les appari&eacute;s selon l&#39;&acirc;ge sauvage (WT). Primaires, secondaires et concurrentiels des greffes effectu&eacute;es pour doser le CSH repopulation &agrave; long terme chez la souris Pim TKO. In vivo BrdU incorporation dosage et ex vivo Ki67 coloration et le marquage de la caspase 3 ont &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;es afin d&#39;&eacute;valuer la prolif&eacute;ration et l&#39;apoptose des CSH chez les souris Pim TKO. R&Eacute;SULTATS : Par rapport aux t&eacute;moins de m&ecirc;me &acirc;ge WT, Pim TKO poss&eacute;daient inf&eacute;rieure num&eacute;ration des plaquettes sanguines p&eacute;riph&eacute;riques et pr&eacute;sentaient des &eacute;rythrocytes hypochrome microcytose. Les cellules de moelle osseuse de souris Pim TKO a d&eacute;montr&eacute; a diminu&eacute; la capacit&eacute; formant des colonies de cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques. Important, les cellules de moelle osseuse Pim TKO avaient significativement r&eacute;duite capacit&eacute; en sauvant souris mortellement irradi&eacute;s et reconstitution de l&#39;h&eacute;matopo&iuml;&egrave;se en primaire, secondaire et concurrentiel transplanter des mod&egrave;les. Incorporation de BrdU in vivo en CSH &agrave; long terme a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite chez les souris Pim TKO. Enfin, CSH cultiv&eacute;s de souris Pim TKO a montr&eacute; prolif&eacute;ration r&eacute;duite &eacute;valu&eacute;e par coloration de Ki67 et un taux plus &eacute;lev&eacute; de l&#39;apoptose via l&#39;activation de la caspase 3. CONCLUSIONS : Pim kinases sont non seulement essentiels dans le d&eacute;veloppement de cellules de la lign&eacute;e h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tique, mais aussi important en HSC expansion, l&#39;auto-renouvellement et &agrave; long terme repeuplement.

Les ph&eacute;notypes h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques anormales dans Pim kinase triple souris knockout : Pim kinase r&eacute;gule l&#39;h&eacute;matopo&iuml;&egrave;se.

ABSTRACT: BACKGROUND: Pim (proviral Einf&uuml;gung in murinen Lymphom) Kinasen sind eine Familie der konstitutiv aktiv, h&ouml;chst konservativen Serin/Threonin Onkogene Kinasen und haben 3 Mitglieder: Pim1, Pim2 und Pim3. PIM-Kinasen sind auch bei der Regulierung der B - und T-Zell-Antworten zu Zytokine und h&auml;matopoetische Wachstumsfaktoren beteiligt. Die Rollen der Pim-Kinasen bei der Regulierung der primitiven h&auml;matopoetischen Stammzellen (HSCs) sind weitgehend unbekannt. Methoden: In der aktuellen Studie wurden Pim1-/-2-/-3-/-dreifach Knockout (TKO) M&auml;use zum bestimmen, der Rolle der Pim-Kinasen in Blutbildung. Auf Pim TKO M&auml;use und altersbezogenen Wildtyp (WT)-Steuerelemente wurden peripherem Blut h&auml;matologischen Parameter gemessen. Prim&auml;re, sekund&auml;re und wettbewerbsf&auml;hige Transplantationen wurden durchgef&uuml;hrt, um die langfristige repopulating HSCs Pim TKO M&auml;usen Brutversuch. In Vivo BrdU Einbeziehung Assay und Ex Vivo Ki67 wurden F&auml;rbe- und Caspase 3 Kennzeichnung durchgef&uuml;hrt, um die Proliferation und Apoptose von HSCs Pim TKO M&auml;usen zu bewerten. Ergebnisse: Im Vergleich zu altersbezogenen WT Steuerelemente, Pim TKO M&auml;use hatten niedrigere peripheren Blut Thrombozytenzahl und Erythrozyten hypochrome Microcytosis ausgestellt. Die Knochenmarkzellen von Pim TKO-M&auml;usen gezeigt verringert h&auml;matopoetischen Vorl&auml;uferzellen kolonienbildende F&auml;higkeit. Wichtigsten Pim TKO Knochenmarkzellen hatte Kapazit&auml;t Rettung lethally bestrahlten M&auml;usen erheblich beeintr&auml;chtigt und Rekonstituierung der Blutbildung in prim&auml;r-, Sekund&auml;r- und wettbewerbsf&auml;hige Modelle zu verpflanzen. In-vivo BrdU-Aufnahme in langfristige HSCs wurde Pim TKO M&auml;usen reduziert. Schlie&szlig;lich ergab kultivierten HSCs Pim TKO M&auml;use geringere Verbreitung von Ki67 F&auml;rbe- und h&ouml;here Rate der Apoptose durch die Aktivierung der Caspase 3 ausgewertet. Schlussfolgerungen: Pim-Kinasen sind nicht nur in der h&auml;matopoetischen Linie Zelle Entwicklung wesentlich, aber auch wichtig im HSC Ausbau, Selbsterneuerung und langfristige Wiederbelegung.

Abnormale h&auml;matopoetische Ph&auml;notypen im Pim-Kinase verdreifachen Knock-out-M&auml;use: Pim-Kinase regelt die Blutbildung.

ABSTRACT: BACKGROUND: Pim (proviral inserimento nel linfoma murino) chinasi sono una piccola famiglia di costitutivamente attivo, altamente conservativa serina/treonina chinasi oncogenica e hanno 3 membri: Pim1, Pim2 e Pim3. PIM chinasi sono anche implicate nella regolazione delle risposte delle cellule B e T a citochine e fattori di crescita ematopoietici. I ruoli di Pim chinasi nella regolazione delle primitive cellule staminali ematopoietiche (HSCs) sono in gran parte sconosciuti. Metodi: In questo studio, sono stati utilizzati topi knockout triple (TKO) Pim1-/-2-/-3-/-per determinare il ruolo della chinasi Pim in ematopoiesi. Parametri ematologici del sangue periferico sono stati misurati nei topi Pim TKO e controlli age-matched wild-type (WT). Primari, secondari e competitivi i trapianti sono stati eseguiti per dosaggio le HSCs ripopolante a lungo termine in topi Pim TKO. In vivo BrdU incorporazione dosaggio ed ex vivo Ki67 colorazione e caspase 3 etichettatura sono state eseguite per valutare la proliferazione e l&#39;apoptosi di HSCs in topi Pim TKO. RISULTATI: Rispetto ai controlli WT age-matched, Pim TKO topi avevano il conteggio delle piastrine sangue periferico inferiore ed esposto microcitosi ipocromica degli eritrociti. Le cellule di midollo osseo da Pim TKO topi ha dimostrati diminuita capacit&agrave; formanti progenitrici ematopoietiche. Importante, cellule del midollo osseo Pim TKO avevano significativamente ridotta capacit&agrave; nel salvataggio topi lethally irradiati e ricostitutivo ematopoiesi in primari, secondari e competitivo trapiantare modelli. Incorporazione di BrdU in vivo nel lungo termine HSCs &egrave; stata ridotta nei topi Pim TKO. Infine, HSCs colta da topi TKO Pim ha mostrato ridotta proliferazione valutato dalla colorazione Ki67 e alto tasso di apoptosi mediante attivazione di caspase 3. CONCLUSIONI: Pim chinasi sono non solo essenziale per lo sviluppo delle cellule ematopoietiche lignaggio, ma anche importanti in HSC espansione, auto-rinnovamento e a lungo termine ripopolamento.

Fenotipi ematopoietici anomali nel Pim chinasi tripla topi knockout: Pim chinasi regola ematopoiesi.

&#x8981;&#x65E8;&#xFF1A; &#x80CC;&#x666F;&#xFF1A; Pim &#xFF08;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x633F;&#x5165;&#xFF09; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x306A;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x304C;&#x3057;&#x3066; 3 &#x4EBA;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#xFF1A; Pim1&#x3001;Pim2&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Pim3&#x3002;Pim &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3084;&#x9020;&#x8840;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; B &#x304A;&#x3088;&#x3073; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x539F;&#x59CB;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE; (HSCs) &#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Pim &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4E3B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: &#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, Pim1-/-2-/-3-/-&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EB; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; (TKO) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9020;&#x8840; Pim &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x8840;&#x6DB2;&#x5B66;&#x7684;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;Pim TKO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5E74;&#x9F62;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;WT&#xFF09; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x3001;&#x30BB;&#x30AB;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7AF6;&#x4E89;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x79FB;&#x690D;&#x306F; Pim TKO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9577;&#x671F;&#x518D; HSCs &#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x305F;.&#x751F;&#x4F53;&#x5185; BrdU &#x8A2D;&#x7ACB;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3068; ex vivo &#x3067;&#x30AD;67 &#x67D3;&#x8272;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 3 &#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4ED8;&#x3051;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068; Pim TKO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E; HSCs &#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;: &#x5E74;&#x9F62;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3055;&#x305B;&#x305F; WT &#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;Pim TKO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E0B;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x6DB2;&#x306E;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x6570;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x4F4E;&#x5C0F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x75C7;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F; Pim TKO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;Pim TKO &#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x6551;&#x51FA;&#x81F4;&#x6B7B;&#x7167;&#x5C04;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5BB9;&#x91CF;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x518D;&#x69CB;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E00;&#x6B21;&#x3001;&#x4E8C;&#x6B21;&#x3068;&#x7AF6;&#x4E89;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x9020;&#x8840;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3002;In vivo &#x3067;&#x306E; BrdU &#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A; Pim TKO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;Pim TKO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x57F9;&#x990A; HSCs &#x30AD;67 &#x67D3;&#x8272;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 3 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x7387;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: Pim &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F; HSC &#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x518D;&#x4F5C;&#x6210;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Pim &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x7570;&#x5E38;&#x9020;&#x8840;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EB; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;: Pim &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x9020;&#x8840;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAC1C;&#xC694;: &#xBC30;&#xACBD;: Pim (murine &#xB9BC;&#xD504; &#xC885;&#xC5D0; proviral &#xC0BD;&#xC785;) kinases&#xB294; constitutively &#xD65C;&#xC131;, &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xAC00;&#xC871; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; kinases &#xC788;&#xACE0; 3 &#xD68C;&#xC6D0;: Pim1, Pim2, &#xBC0F; Pim3. Pim kinases&#xB294; cytokines &#xBC0F; &#xC870; &#xD608; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;&#xB97C; B &#xBC0F; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB41C;&#xB2E4;. Pim kinases &#xC6D0;&#xC2DC; &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (HSCs)&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0;. &#xBC29;&#xBC95;: &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C; Pim1-/-2-/-3-/-&#xD2B8;&#xB9AC;&#xD50C; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; (&#xB9DD;&#xAC00;) &#xC950; &#xC870;&#xC5D0; Pim kinases &#xC5ED;&#xD560; &#xACB0;&#xC815; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xD608;&#xC561; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xB098;&#xC774; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; (WT)&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8;, &#xBCF4;&#xC870;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xACBD;&#xC7C1;&#xB825; &#xC788;&#xB294; &#xAC04;&#xC774;&#xC2DD; Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04; repopulating HSCs &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC744; &#xC218;&#xD589; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xBCF4; BrdU &#xD569;&#xB3D9; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; ex vivo Ki67 &#xC5BC;&#xB8E9; &#xBC0F; caspase 3 &#xB77C;&#xBCA8;&#xB9C1; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; apoptosis Hscs&#xC758; &#xD3C9;&#xAC00;&#xB97C; &#xC218;&#xD589; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC;: WT &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;, Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xC950; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xD608;&#xC561; &#xD608;&#xC18C;&#xD310; &#xC218;&#xAC00; &#xB354; &#xC801;&#xC740; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC84C;&#xACE0; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; hypochromic microcytosis &#xC804;&#xC2DC;. &#xC2DC;&#xC5F0; Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8; &#xC218; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC10;&#xC18C; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC870; &#xD608; &#xC2DC; &#xC870;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xACE8; &#xC218; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD6C;&#xCD9C; lethally &#xC870;&#xC0AC; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xBAA8;&#xB378; &#xC774;&#xC2DD; &#xC870; &#xAE30;&#xBCF8;, &#xBCF4;&#xC870; &#xBC0F; &#xACBD;&#xC7C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xAD6C;&#xC131;. &#xC7A5;&#xAE30; Hscs&#xC5D0;&#xC11C; in vivo BrdU &#xBC95;&#xC778; Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, Pim &#xB9DD;&#xAC00; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; HSCs &#xAC10;&#xC18C; &#xD655;&#xC0B0; Ki67 &#xC5BC;&#xB8E9; caspase 3 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; apoptosis&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xBE44;&#xC728;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: Pim kinases&#xB294; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC870; &#xD608; &#xD608;&#xD1B5; &#xC140; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; HSC &#xD655;&#xC7A5;, &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0; &#xBC0F; &#xC7A5;&#xAE30; repopulation&#xC5D0;&#xC11C; &#xB610;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;.

&#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC870; &#xD608; &#xACE0;&#xAE30; Pim &#xB2C8; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xD50C; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950;: Pim &#xD0A4; &#xC870;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

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Yubin Kang

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