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Generation of Stable Human Cell Lines with Tetracycline-inducible (Tet-on) shRNA or cDNA Expression

A major approach in  the field of mammalian cell biology is the manipulation of the expression of  genes of interest in selected cell lines, with the aim ...

Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research 

NDR &#x7684;&#x6210;&#x5458; &#xFF08;&#x6838; Dbf2 &#x76F8;&#x5173;&#xFF09; &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x5BB6;&#x65CF;&#x662F;&#x63A7;&#x5236;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x53D8;&#x5316;&#x3001; &#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x9000;&#x51FA;&#x3001; &#x80DE;&#x8D28;&#x5206;&#x88C2;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x89C4;&#x4F8B;&#x548C; NDR &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x6700;&#x65B0;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x7EC4;&#x5408;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x4ECE;&#x9175;&#x6BCD;&#x3001; &#x8815;&#x866B;&#x3001; &#x82CD;&#x8747;&#x3001; &#x8001;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x73B0;&#x5728;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684; NDR &#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x5B88;&#x6052;&#x548C;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

NDR &#x6FC0;&#x9176;&#x8C03;&#x8282;&#x57FA;&#x672C;&#x5355;&#x5143;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4ECE;&#x9175;&#x6BCD;&#x5230;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x3002;

Members of the NDR (nuclear Dbf2-related) protein-kinase family are essential components of pathways that control important cellular processes, such as morphological changes, mitotic exit, cytokinesis, cell proliferation and apoptosis. Recent progress has shed light on the mechanisms that underlie the regulation and function of the NDR family members. Combined data from yeast, worms, flies, mice and human cells now highlight the conserved and important roles of the different NDR kinases in distinct cellular processes.

NDR kinases regulate essential cell processes from yeast to humans.

Membres de la NDR (nucl&eacute;aires li&eacute;s Dbf2) famille de prot&eacute;ine-kinase sont des composantes essentielles des voies qui contr&ocirc;lent les processus cellulaires importants, tels que les changements morphologiques, sortie mitotique, cytocin&egrave;se, prolif&eacute;ration cellulaire et l&#39;apoptose. Les progr&egrave;s r&eacute;cents a mis en lumi&egrave;re les m&eacute;canismes qui sous-tendent le r&egrave;glement et la fonction des membres de la famille de NDR. Les donn&eacute;es combin&eacute;es de la levure, les vers, les mouches, les souris et les cellules humaines maintenant mettre en &eacute;vidence les r&ocirc;les conserv&eacute;s et le montant importants des diff&eacute;rentes kinases NDR dans les processus cellulaires distincts.

Kinases NDR r&eacute;glementent les processus cellulaires essentiels de la levure &agrave; l&#39;homme.

Mitglieder des NDR (nukleare Dbf2-bezogenen) Protein-Kinase-Familie sind wesentliche Bestandteile der Bahnen, die wichtige zellul&auml;re Prozesse wie morphologische Ver&auml;nderungen, mitotische Ausfahrt, Zellteilung, Zellproliferation und Apoptose zu steuern. J&uuml;ngste Fortschritte hat Aufschluss &uuml;ber die Mechanismen, die die Verordnung und die Funktion der NDR Familienangeh&ouml;rigen zugrunde liegen. Zusammengefassten Daten aus Hefe, W&uuml;rmer, fliegen, M&auml;usen und menschlichen Zellen markieren Sie nun die konservierten und wichtigen Rollen der verschiedenen NDR-Kinasen in unterschiedliche zellul&auml;re Prozesse.

NDR-Kinasen Regeln wesentliche Zelle Prozesse von der Hefe auf den Menschen.

Membri di NDR (nucleare Dbf2-correlati) famiglia di chinasi di proteina sono componenti essenziali delle vie che controllano i processi cellulari importanti, quali cambiamenti morfologici, uscita mitotica, Citocinesi in, proliferazione cellulare e apoptosi. Recenti progressi ha fatto luce sui meccanismi che sottendono la regolazione e la funzione dei membri della famiglia NDR. Dati combinati da lieviti, vermi, mosche, topi e cellule umane ora evidenziano i ruoli importanti e conservati la chinasi diverse NDR in distinti processi cellulari.

Chinasi NDR regolano processi essenziali delle cellule dal lievito all&#39;uomo.

NDR &#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC; &#xFF08;&#x6838; Dbf2 &#x95A2;&#x9023;) &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x5BB6;&#x65CF;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x5206;&#x88C2;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x7D42;&#x4E86;&#x5F62;&#x614B;&#x5909;&#x5316;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x306F;&#x5236;&#x5FA1;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD; NDR &#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x5149;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x308B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8907;&#x5408;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; &#x30A4;&#x30FC;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;&#x30EF;&#x30FC;&#x30E0;&#x304B;&#x3089;&#x98DB;&#x3093;&#x3067;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x4ECA;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B; NDR &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NDR &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x9175;&#x6BCD;&#x4EBA;&#x9593;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NDR&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; (&#xD575; Dbf2 &#xAD00;&#xB828;) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xD328;&#xBC00;&#xB9AC;&#xB294; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBCC0;&#xD654;, mitotic &#xCD9C;&#xAD6C;, cytokinesis, &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;, apoptosis &#xB4F1; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD544;&#xC218; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xAC00; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC9C4;&#xD589; &#xADDC;&#xC815; &#xBC0F; NDR &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAE30;&#xCD08; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xBE5B;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0B0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xAC00; &#xD568;&#xAED8; &#xD6A8; &#xBAA8;, &#xBC8C;&#xB808;, &#xD30C;&#xB9AC;, &#xC0DD;&#xC950;&#xC640; &#xC778;&#xAC04; &#xC138;&#xD3EC; &#xC9C0;&#xAE08; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xB978; NDR kinases&#xC758; &#xBCF4;&#xC874; &#xBC0F; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NDR kinases &#xADDC;&#xC81C; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xB204; &#xB8E9;&#xC758; &#xD544;&#xC218; &#xC140; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;.

Miembros del NDR (nucleares relacionadas con Dbf2) familia de la prote&iacute;na-cinasa son componentes esenciales de las v&iacute;as que controlan los procesos celulares importantes, tales como cambios morfol&oacute;gicos, salida mit&oacute;tica, citocinesis, proliferaci&oacute;n celular y apoptosis. Recientes avances ha arrojado luz sobre los mecanismos que subyacen a la regulaci&oacute;n y funci&oacute;n de los miembros de la familia de NDR. Datos combinados de levaduras, gusanos, moscas, ratones y c&eacute;lulas humanas ahora destacan los papeles importantes y conservados de las quinasas diferentes de NDR en distintos procesos celulares.

Quinasas NDR regulan procesos esenciales de la c&eacute;lula de levadura a los seres humanos.

LATS1 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x4E0B;&#x8C03;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x82CD;&#x8747;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x764C;&#x6D3B;&#x6027;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5728;&#x9ED1;&#x8179;&#x679C;&#x8747;&#x4E0E; Dmob (&#x679C;&#x8747; Mps1 &#x4E00;&#x4E2A;&#x8054;&#x7F16;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF09; &#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x7C7B; LATS1 &#x636E;&#x62A5;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B; MOB1 &#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92; &#xFF08;hMOB1&#xFF09;&#xFF0C;&#x4F46; LATS1 &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5F97;&#x4E0D;&#x5230;&#x89E3;&#x51B3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; LATS1 &#x7684;&#x4E3B;&#x7ED3;&#x6784;&#x5185;&#x7684;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684; hMOB1 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E3B;&#x9898;&#x3002;&#x867D;&#x7136; LATS1 &#x4E0E; hMOB1 &#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0D;&#x6CA1;&#x6709;&#x63D0;&#x5347; LATS1 &#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x819C;&#x9488;&#x5BF9; hMOB1 &#x7684; LATS1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x523A;&#x6FC0;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6BB5;&#x548C;&#x758F;&#x6C34;&#x6027;&#x6BCD;&#x9898;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7F51;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x53D1;&#x73B0;&#x53D1;&#x751F;&#x51E0;&#x5206;&#x949F;&#x540E;&#x819C;&#x534F;&#x4F1A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x901A;&#x8FC7;&#x5FEB;&#x901F;&#x62DB;&#x8058;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x819C;&#x7684; hMOB1 LATS1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6F5C;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x673A;&#x5236;&#x8DDF;&#x591A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D1E;&#x5BDF; LATS &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

&#x5728;&#x819C;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; MOB1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236; LATS1&#x3002;

Downregulation of the LATS1 tumour suppressor protein kinase contributes to tumour formation in mammals and flies. Strikingly, the tumour suppressor activity depends on the interaction with Dmob (Drosphila Mps1-One binder) in Drosophila melanogaster. Recently, human LATS1 was reported to interact with human MOB1 (hMOB1), but the activation of LATS1 was not addressed. Here, we identified a highly conserved hMOB1-binding motif within LATS1's primary structure. While co-expression of LATS1 with hMOB1 did not elevate LATS1 kinase activity in mammalian cells, membrane-targeting of hMOB1 resulted in a significant increase of LATS1 activity. This stimulation was dependent on intact activation segment and hydrophobic motif phosphorylation sites, and was further found to occur a few minutes after membrane association. Therefore, we suggest a potential in vivo mechanism of LATS1 activation through rapid recruitment to the plasma membrane by hMOB1 followed by multi-site phosphorylation, thereby providing insight into the molecular regulation of the LATS tumour suppressor.

The human tumour suppressor LATS1 is activated by human MOB1 at the membrane.

Diminution de l&#39;expression de la kinase de prot&eacute;ine suppresseur LATS1 tumeur contribue &agrave; la formation de tumeurs chez les mammif&egrave;res et les mouches. &Eacute;tonnamment, l&#39;activit&eacute; de suppresseur de tumeur d&eacute;pend de l&#39;interaction avec les Dmob (Drosphila Mps1-un cartable) chez Drosophila melanogaster. R&eacute;cemment, il a &eacute;t&eacute; signal&eacute; LATS1 humain d&#39;interagir avec les humains MOB1 (hMOB1), mais l&#39;activation de LATS1 n&#39;a pas &eacute;t&eacute; abord&eacute;e. Ici, nous avons identifi&eacute; un motif de liaison hMOB1 hautement conserv&eacute; au sein de la structure primaire de LATS1. Alors que la co-expression de LATS1 avec hMOB1 ne pas &eacute;lever l&#39;activit&eacute; kinase LATS1 dans les cellules de mammif&egrave;res, ciblage de membrane de hMOB1 a entra&icirc;n&eacute; une augmentation significative de l&#39;activit&eacute; LATS1. Cette stimulation d&eacute;pend du segment activation intact et sites de phosphorylation motif hydrophobe et s&#39;est av&eacute;r&eacute;e plus pour se produire quelques minutes apr&egrave;s la liaison de la membrane. Par cons&eacute;quent, nous sugg&eacute;rons un m&eacute;canisme potentiel in vivo de LATS1 activation par le biais de recrutement rapide vers la membrane plasmique par hMOB1 suivie par phosphorylation multi-sites, permettant ainsi de mieux comprendre la r&eacute;gulation mol&eacute;culaire de la suppresseur de tumeur LATS.

Le suppresseur de tumeur humaine LATS1 est activ&eacute; par MOB1 humaine au niveau de la membrane.

Heraufregulation des LATS1 Tumorsuppressor-Proteinkinase tr&auml;gt zur Tumorbildung bei S&auml;ugern und fliegen. Auff&auml;llig ist, h&auml;ngt die Tumor-Suppressor-Aktivit&auml;t die Interaktion mit Dmob (Drosphila Mps1-One Binder) in Drosophila Melanogaster. Vor kurzem berichteten menschlichen LATS1 Interaktion mit menschlichen MOB1 (hMOB1), aber die Aktivierung des LATS1 wurde nicht behandelt. Hier haben wir ein stark konservierten hMOB1-Bindung-Motiv innerhalb LATS1s prim&auml;re Struktur identifiziert. W&auml;hrend Koexpression von LATS1 mit hMOB1 LATS1-Kinase-Aktivit&auml;t in den S&auml;ugetier-Zellen nicht erh&ouml;ht, f&uuml;hrte Membran-Ausrichtung der hMOB1 eine deutliche Steigerung der LATS1-Aktivit&auml;t. Diese Stimulation war intakt Aktivierung Segment und hydrophobe Motiv Phosphorylierung Websites abh&auml;ngig und wurde weiter festgestellt, dass ein paar Minuten nach Membran Verein auftreten. Daher empfehlen wir ein m&ouml;glicher in-vivo Mechanismus der LATS1 Aktivierung durch schnelle Rekrutierung durch die Plasmamembran von hMOB1 gefolgt von Multisite Phosphorylierung und damit einen Einblick in die molekulare Regulierung der LATS-Tumor-Suppressor.

Die menschlichen Tumorsuppressor LATS1 wird durch menschliche MOB1 an der Membran aktiviert.

Downregulation della chinasi di proteina soppressore tumorale LATS1 contribuisce alla formazione di tumore nei mammiferi e mosche. Sorprendentemente, l&#39;attivit&agrave; di soppressore tumorale dipende dall&#39;interazione con Dmob (raccoglitore di Drosphila Mps1-One) in Drosophila melanogaster. Recentemente, &egrave; stato segnalato LATS1 umano per interagire con MOB1 umano (hMOB1), ma l&#39;attivazione di LATS1 non &egrave; stato affrontato. Qui, abbiamo individuato un motivo hMOB1-associazione altamente conservato all&#39;interno della struttura primaria di LATS1. Mentre co-expression di LATS1 con hMOB1 non ha fatto elevare LATS1 l&#39;attivit&agrave; della chinasi in cellule di mammifero, membrana-targeting di hMOB1 ha provocato un significativo aumento dell&#39;attivit&agrave; LATS1. Questa stimolazione era dipendente sul segmento di attivazione intatto e siti di fosforilazione motivo idrofobo e ulteriormente &egrave; stata trovata a verificarsi pochi minuti dopo l&#39;associazione di membrana. Pertanto, consigliamo un potenziale meccanismo in vivo di LATS1 di attivazione attraverso il rapido reclutamento alla membrana del plasma di hMOB1 seguito da fosforilazione multisita, fornendo in tal modo spaccato il regolamento molecolare del soppressore tumorale lettoni.

Il soppressore del tumore umano LATS1 &egrave; attivato da MOB1 umano alla membrana.

LATS1 &#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x3068;&#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306F;&#x3001;Dmob &#xFF08;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x7C9F;&#x5D0E; Mps1 1 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#xFF09; &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; LATS1 &#x4EBA;&#x9593;&#x306E; MOB1 &#x3068;&#x306E;&#x5BFE;&#x8A71;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x305F; (hMOB1) &#x304C;&#x3001;LATS1 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7BC0;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F; hMOB1 &#x7D50;&#x5408;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; LATS1 &#x306E;&#x4E00;&#x6B21;&#x69CB;&#x9020;&#x5185;&#x3092;&#x7279;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;LATS1 &#x306E;&#x5171; hMOB1 &#x3067;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; LATS1 &#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;&#x819C;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; hMOB1 &#x306E; LATS1 &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x30BB;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x758E;&#x6C34;&#x6027;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5206;&#x5F8C;&#x819C;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A; in vivo &#x6D3B;&#x6027;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E; LATS1 hMOB1 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x819C;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x52DF;&#x96C6;&#x3092;&#x30DE;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C4;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x5206;&#x5B50;&#x5236;&#x5FA1;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; MOB1 &#x819C;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50; LATS1 &#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

LATS1 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; Downregulation &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC640; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xAE30; &#xB9C9;&#xD788;&#xAC8C;, &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xD65C;&#xB3D9; Drosophila melanogaster&#xC758; Dmob (Drosphila Mps1 1 &#xBC14;&#xC778;&#xB354;)&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; LATS1 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; MOB1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC84C;&#xB2E4; (hMOB1) &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; LATS1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xD574;&#xACB0; &#xB418;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, lats1&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xAD6C;&#xC870; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; hMOB1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC8FC;&#xC81C; &#xD30C;&#xC545;. Lats1&#xC758; Hmob1&#xC640; co-expression &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; LATS1 &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;, &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; Hmob1&#xC758; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; LATS1 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC774; &#xC790;&#xADF9; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC138;&#xADF8;&#xBA3C;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xC18C;&#xC218; &#xC131; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xB294; &#xACE0; &#xCD94;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB9C9; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD6C4; &#xBA87; &#xBD84; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; Hmob1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778;&#xC744; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; LATS1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC911; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB77C;&#xD2B8; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBD84;&#xC790; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; LATS1 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; MOB1 &#xB9C9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Regulaci&oacute;n a la baja de la cinasa de prote&iacute;na LATS1 tumor supresor contribuye a la formaci&oacute;n de tumores en mam&iacute;feros y moscas. Sorprendentemente, la actividad supresora de tumor depende de la interacci&oacute;n con Dmob (drosofila Mps1-una carpeta) en Drosophila melanogaster. LATS1 humano fue divulgado recientemente, interactuar con humanos MOB1 (hMOB1), pero no se abord&oacute; la activaci&oacute;n de LATS1. Aqu&iacute;, hemos identificado un motivo de Uni&oacute;n hMOB1 altamente conservado dentro de la estructura primaria de LATS1. Mientras que la coexpresi&oacute;n de LATS1 con hMOB1 no elevar LATS1 quinasa en c&eacute;lulas de mam&iacute;feros, metas de membrana de hMOB1 dio lugar a un aumento significativo de la actividad LATS1. Esta estimulaci&oacute;n era dependiente en el segmento de activaci&oacute;n intacto y sitios de fosforilaci&oacute;n motivo hidrof&oacute;bico y encontraron m&aacute;s para ocurrir unos minutos despu&eacute;s la Asociaci&oacute;n de la membrana. Por lo tanto, sugerimos un mecanismo potencial in vivo de LATS1 activaci&oacute;n a trav&eacute;s de reclutamiento r&aacute;pido a la membrana plasm&aacute;tica por hMOB1 seguido por fosforilaci&oacute;n en m&uacute;ltiples sitios, proporcionando informaci&oacute;n sobre la regulaci&oacute;n molecular del supresor del tumor de LATS.

El supresor de tumores humanos LATS1 se activa por MOB1 humano en la membrana.

&#x6FC0;&#x6D3B;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x4E25;&#x683C;&#x63A7;&#x5236;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x6709;&#x5BB3; hyperactivation&#x3002;&#x6B64;&#x76D1;&#x7BA1;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5206;&#x5B50;&#x7684; C &#x578B;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x6837;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x53D1;&#x6325;&#x6838;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5927;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x91CC;&#xFF0C;CLEC12B &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x6210;&#x5458;&#x3002;CLEC12B &#x80DE;&#x663E;&#x793A;&#x76F8;&#x5F53;&#x540C;&#x6E90;&#x5230;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x81EA;&#x7136;&#x6740;&#x4F24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53; NKG2D&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E; NKG2D&#xFF0C;CLEC12B &#x5305;&#x542B;&#x5728;&#x5176;&#x80DE;&#x5185;&#x57DF; immunoreceptor &#x57FA;&#x4E8E;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x6BCD;&#x9898;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x540C;&#x6E90;&#xFF0C;CLEC12B &#x4F3C;&#x4E4E;&#x4E0D;&#x7ED1;&#x5B9A; NKG2D &#x914D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x5E76;&#x4E0D;&#x4EE3;&#x8868;&#x6240;&#x6291;&#x5236;&#x5BF9;&#x5E94;&#x7684; NKG2D&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;CLEC12B &#x6709;&#x80FD;&#x529B;&#x5BF9;&#x4ED8; NKG2D &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#xFF0C;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x6B64;&#x51FD;&#x6570;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; immunoreceptor &#x57FA;&#x4E8E;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x6BCD;&#x9898;&#x548C;&#x62DB;&#x52DF;&#x5C0F;&#x6C34;&#x7535;-1 &#x548C;&#x5C0F;&#x6C34;&#x7535; 2 &#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297; CLEC12B &#x6297;&#x4F53;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; de novo &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x5BF9;&#x4F53;&#x5916;&#x751F;&#x6210;&#x4EBA;&#x4F53;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x884C; U937 &#x7ECF;&#x4F5B;&#x6CE2; 12-&#x8089;&#x8C46;&#x853B;&#x9178;&#x916F; 13 &#x918B;&#x9178;&#x5904;&#x7406;&#x540E;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x9AD3;&#x7CFB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

CLEC12B&#xFF0C;&#x9AD3;&#x7CFB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6291;&#x5236;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6807;&#x8BC6;&#x3002;

Activation of immune cells has to be tightly controlled to prevent detrimental hyperactivation. In this regulatory process molecules of the C-type lectin-like family play a central role. Here we describe a new member of this family, CLEC12B. The extracellular domain of CLEC12B shows considerable homology to the activating natural killer cell receptor NKG2D, but unlike NKG2D, CLEC12B contains an immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif in its intracellular domain. Despite the homology, CLEC12B does not appear to bind NKG2D ligands and therefore does not represent the inhibitory counterpart of NKG2D. However, CLEC12B has the ability to counteract NKG2D-mediated signaling, and we show that this function is dependent on the immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif and the recruitment of the phosphatases SHP-1 and SHP-2. Using monoclonal anti-CLEC12B antibodies we found de novo expression of this receptor on in vitro generated human macrophages and on the human myelo-monocytic cell line U937 upon phorbol 12-myristate 13-acetate treatment, suggesting that this receptor plays a role in myeloid cell function.

Identification of CLEC12B, an inhibitory receptor on myeloid cells.

Activation de cellules immunitaires doit &ecirc;tre &eacute;troitement contr&ocirc;l&eacute;e afin d&#39;&eacute;viter une hyperactivation pr&eacute;judiciable. Dans les mol&eacute;cules de ce processus de r&eacute;glementation de type C type lectine famille jouent un r&ocirc;le central. Nous d&eacute;crivons ici un nouveau membre de cette famille, CLEC12B. Le domaine extracellulaire de CLEC12B montre une forte homologie avec le r&eacute;cepteur activation de cellule tueuse naturelle NKG2D, mais contrairement &agrave; NKG2D, CLEC12B contient un motif d&#39;inhibition ax&eacute;e sur la tyrosine immunoreceptor dans son domaine intracellulaire. Malgr&eacute; l&#39;homologie, CLEC12B n&#39;appara&icirc;t pas pour lier des ligands NKG2D et donc ne repr&eacute;sente pas la contrepartie inhibitrice de NKG2D. Cependant, CLEC12B a la capacit&eacute; de combattre la signalisation m&eacute;di&eacute;e par NKG2D, et nous montrons que cette fonction d&eacute;pend du motif de l&#39;inhibition ax&eacute;e sur la tyrosine immunoreceptor et le recrutement des phosphatases SHP-1 et SHP-2. &Agrave; l&#39;aide d&#39;anticorps monoclonaux anti-CLEC12B, nous avons trouv&eacute; de novo expression de ce r&eacute;cepteur sur les macrophages humains g&eacute;n&eacute;r&eacute;s in vitro et sur la lign&eacute;e my&eacute;lo-monocytaire humaine U937 par traitement de phorbol 12-myristate 13-ac&eacute;tate, sugg&eacute;rant que ce r&eacute;cepteur joue un r&ocirc;le dans la fonction des cellules my&eacute;lo&iuml;des.

Identification de CLEC12B, un r&eacute;cepteur inhibiteur sur les cellules my&eacute;lo&iuml;des.

Aktivierung von Immunzellen muss streng kontrolliert werden, um sch&auml;dliche Hyperactivation zu verhindern. In dieser Regulierungsprozess Molek&uuml;le des C-Typs Lektin-&auml;hnlichen Familie eine zentrale Rolle. Hier beschreiben wir ein neues Mitglied dieser Familie, CLEC12B. Die extrazellul&auml;re Dom&auml;ne des CLEC12B zeigt betr&auml;chtliche Homologie zu den aktivierenden Natural Killer Cell-Rezeptor NKG2D, aber im Gegensatz zu NKG2D, CLEC12B enth&auml;lt ein Aramburuzabala Tyrosin-basierte Hemmung Motiv in seiner intrazellul&auml;ren Dom&auml;ne. Trotz der Homologie CLEC12B scheint nicht NKG2D-Liganden gebunden und daher vertritt nicht das hemmende Gegenst&uuml;ck zu NKG2D. Jedoch CLEC12B hat die F&auml;higkeit, entgegenzuwirken, NKG2D-vermittelte signalisieren, und wir zeigen, dass diese Funktion das Aramburuzabala Tyrosin-basierte Hemmung Motiv und die Rekrutierung der Substratspezifit&auml;t SHP-1 und SHP-2 abh&auml;ngig ist. Monoklonale Anti-CLEC12B-Antik&ouml;rper, die wir fanden de Novo Ausdruck dieser Rezeptor auf in-vitro generierten menschlichen Makrophagen und die menschlichen Myelo-monozyt&auml;ren Zellform U937 auf Phorbol 12-Isopropylmyristat 13-Acetat Behandlung, darauf hindeutet, dass dieser Rezeptor eine Rolle im myeloid Zellfunktion spielt verwenden.

Ermittlung von CLEC12B, einem hemmenden Rezeptor myeloid Zellen.

Attivazione di cellule del sistema immunitario deve essere strettamente controllato per evitare dannosi hyperactivation. In questo molecole processo normativo di C-type lectin-like famiglia svolgono un ruolo centrale. Qui descriviamo un nuovo membro di questa famiglia, CLEC12B. Il dominio extracellulare di CLEC12B dimostra una notevole omologia di cellule &#39; natural killer&#39;attivazione recettore NKG2D, ma a differenza di NKG2D, CLEC12B contiene un motivo di inibizione basate su tirosina immunoreceptor nel suo dominio intracellulare. Nonostante l&#39;omologia, CLEC12B non sembra legare NKG2D ligands e pertanto non rappresentano la controparte inibitoria del NKG2D. Tuttavia, CLEC12B ha la capacit&agrave; di contrastare NKG2D-mediata di segnalazione, e ci mostra che questa funzione &egrave; dipendente il motivo di inibizione basate su tirosina immunoreceptor e il reclutamento di fosfatasi SHP-1 e SHP-2. Utilizzando anticorpi monoclonali anti-CLEC12B abbiamo trovato de novo espressione di questo recettore sui macrofagi umani generati in vitro e sulla linea di cellule mielo-monocitica umane U937 previo trattamento di forbolo miristato 12 13-acetato, suggerendo che questo recettore svolge un ruolo nella funzione delle cellule mieloidi.

Identificazione di CLEC12B, un recettore inibitorio sulle cellule mieloidi.

&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;&#x3068;&#x6709;&#x5BB3;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E; C &#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5BB6;&#x65CF;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067; CLEC12B &#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CLEC12B &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x76F8;&#x540C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; nk &#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC; NKG2D &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;NKG2D &#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;CLEC12B &#x306B;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6291;&#x5236;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x306F;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x76F8;&#x540C;&#x6027;&#x3001;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A; CLEC12B NKG2D &#x3068;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066; NKG2D &#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;CLEC12B NKG2D &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5BFE;&#x6297;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6291;&#x5236;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; SHP 1 &#x3068; SHP 2 &#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x30C7; novo &#x5F0F;&#x3053;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E; in vitro &#x3067;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3072;&#x3068;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x5358;&#x7403;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE; u937 &#x30DB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30FC;&#x30EB; 12-&#x30DF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x9178; 13 &#x9162;&#x9178;&#x51E6;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x6642;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x306B;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297; CLEC12B &#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;

CLEC12B&#x3001;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;

&#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC800;&#xD574; hyperactivation&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xAE34;&#xBC00; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xC5B4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. C &#xD0C0;&#xC785;&#xC758;&#xC774; &#xADDC;&#xC81C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xBD84;&#xC790;&#xC5D0; lectin &#xAC19;&#xC740; &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0;&#xB294; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; clec12b&#xC774;&#xC774; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC744; &#xC124;&#xBA85;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Clec12b&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC790;&#xC5F0; &#xD0AC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; NKG2D, &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; homology&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; NKG2D, &#xB2EC;&#xB9AC; CLEC12B &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; immunoreceptor &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xAE30;&#xBC18; &#xC800;&#xD574; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568;. Homology&#xC5D0; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; CLEC12B NKG2D ligands &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; nkg2d&#xC758; &#xAE08;&#xC9C0; &#xAD6D;&#xAC00; &#xB300;&#xD45C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, clec12b&#xC740; &#xC2E0;&#xD638; NKG2D &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC911;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xD568;&#xC218;&#xB294; immunoreceptor &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xAE30;&#xBC18; &#xC800;&#xD574; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC640; SHP 1&#xACFC; SHP-2 &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xC758; &#xCC44;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF4;&#xC5EC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04; myelo monocytic &#xC140; &#xB77C;&#xC778; U937 phorbol 12-myristate 13-&#xCD08; &#xC0B0; &#xCC98;&#xB9AC; &#xC2DC; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB85C; &#xB110; &#xC548;&#xD2F0;-CLEC12B &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;.

CLEC12B, &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;.

Activaci&oacute;n de c&eacute;lulas inmunes tiene que ser controlado firmemente para prevenir hyperactivation perjudicial. En este mol&eacute;culas reguladoras del proceso del C-tipo lectina-como la familia desempe&ntilde;an un papel central. Aqu&iacute; describimos a un nuevo miembro de esta familia, CLEC12B. El dominio extracelular de CLEC12B muestra considerable homolog&iacute;a con el receptor de la c&eacute;lula de asesino natural activa NKG2D, pero a diferencia de NKG2D, CLEC12B contiene un motivo de inhibici&oacute;n de la tirosina-base de immunoreceptor en su dominio intracelular. A pesar de la homolog&iacute;a, CLEC12B no parece NKG2D ligandos se unen y por lo tanto no representa a la contraparte inhibitoria de NKG2D. Sin embargo, CLEC12B tiene la capacidad para contrarrestar la se&ntilde;alizaci&oacute;n mediada por NKG2D, y demostramos que esta funci&oacute;n es dependiente en el motivo de la inhibici&oacute;n de la tirosina-base de immunoreceptor y el reclutamiento de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2. Utilizando anticuerpos monoclonales anti-CLEC12B encontramos de novo expresi&oacute;n de este receptor en macr&oacute;fagos humanos generados in vitro y en la l&iacute;nea celular mielo-monoc&iacute;tica humana U937 sobre el tratamiento de forbol miristato 12 13-acetato, sugiriendo que este receptor juega un papel en funci&oacute;n de las c&eacute;lulas mieloides.

Identificaci&oacute;n de CLEC12B, un receptor inhibitorio en c&eacute;lulas mieloides.

&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;-&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; AGC &#x6FC0;&#x9176;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5206;&#x7EC4;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; NDR1 &#x548C; 2 &#xFF08;NDR1/2&#xFF09;&#x3002;&#x751F;&#x7406; NDR1/2 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x7684; Fas &#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x53D7;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5728;&#x758F;&#x6C34;&#x6027;&#x4E3B;&#x9898; &#xFF08;Thr444/442) &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EBA;&#x7C7B; NDR1/2&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;NDR1/2 &#x662F;&#x5982;&#x56FE;&#x6240;&#x793A;&#x7684; NDR &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x800C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; NDR1 &#x6FC0;&#x9176;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5F3A;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x662F; Fas &#x53D7;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;NDR1/2 &#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6291;&#x764C; RASSF1A&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;RASSF1A &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; NDR1/2 &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;Fas &#x53D7;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x76F4;&#x63A5;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C; NDR1/2 &#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269; STE20 &#x6837;&#x6FC0;&#x9176; 1 (MST1) RASSF1A &#x4E0B;&#x6E38;&#x6548;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x540C;&#x65F6;&#xFF0C;MOB1 NDR1/2 &#x5171;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC; MST1-NDR-MOB1 &#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#xFF0C;&#x662F; MST1 &#x8BF1;&#x5BFC; NDR1/2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x540E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x786E;&#x5B9A; NDR1/2 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6FC0;&#x9176;&#x548C; RASSF1A/MST1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x6210;&#x5458;&#x3002;

NDR &#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5219;&#x7531; RASSF1A/MST1 &#x5728; Fas &#x53D7;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x5E76;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Human NDR1 and 2 (NDR1/2) are serine-threonine protein kinases in a subgroup of the AGC kinase family. The mechanisms of physiological NDR1/2 activation and their function remain largely unknown. Here we report that Fas and TNF-alpha receptor stimulation activates human NDR1/2 by promoting phosphorylation at the hydrophobic motif (Thr444/442). Moreover, NDR1/2 are essential for Fas receptor-induced apoptosis as shown by the fact that NDR knockdown significantly reduced cell death whereas overexpression of the NDR1 kinase further potentiated apoptosis. Activation of NDR1/2 by death receptor stimulation is mediated by the tumor suppressor RASSF1A. Furthermore, RASSF1A-induced apoptosis largely depends on the presence of NDR1/2. Fas receptor stimulation promoted direct phosphorylation and activation of NDR1/2 by the mammalian STE20-like kinase 1 (MST1), a downstream effector of RASSF1A. Concurrently, the NDR1/2 coactivator MOB1 induced MST1-NDR-MOB1 complex formation, which is crucial for MST1-induced NDR1/2 phosphorylation upon induction of apoptosis. Our findings identify NDR1/2 as novel proapoptotic kinases and key members of the RASSF1A/MST1 signaling cascade.

NDR kinase is activated by RASSF1A/MST1 in response to Fas receptor stimulation and promotes apoptosis.

Humain NDR1 et 2 (NDR1/2) sont des s&eacute;rine-thr&eacute;onine prot&eacute;ines kinases dans un sous-groupe de la famille des kinases AGC. Les m&eacute;canismes d&#39;activation physiologique de NDR1/2 et leur fonction restent largement m&eacute;connues. Nous rapportons ici que Fas et TNF-alpha une stimulation des r&eacute;cepteurs active NDR1/2 humain en encourageant la phosphorylation au motif hydrophobe (Thr444/442). En outre, NDR1/2 sont essentiels pour Fas l&#39;apoptose induite par le r&eacute;cepteur comme en t&eacute;moigne le fait que le knockdown NDR a consid&eacute;rablement r&eacute;duit la mort cellulaire alors que la surexpression de la kinase de NDR1 plus loin a potentialis&eacute; l&#39;apoptose. Activation de NDR1/2 par stimulation des r&eacute;cepteurs mort est m&eacute;di&eacute;e par le suppresseur de tumeur RASSF1A. De plus, l&#39;apoptose induite par le RASSF1A d&eacute;pend largement de la pr&eacute;sence de NDR1/2. Stimulation des r&eacute;cepteurs FAS promu la phosphorylation directe et l&#39;activation de NDR1/2 par la mammif&egrave;res STE20-like kinase 1 (MST1), un effecteur de RASSF1A. Simultan&eacute;ment, la NDR1/2 coactivateur MOB1 induite la formation de complexe MST1-NDR-MOB1, qui est cruciale pour la phosphorylation sur l&#39;induction de l&#39;apoptose induite par le MST1 NDR1/2. Nos r&eacute;sultats identifient NDR1/2 nouveaux pro-apoptotique kinases et des membres cl&eacute;s de la cascade de signalisation RASSF1A/MST1.

Kinase de rapport de non-remise est activ&eacute;e par RASSF1A/MST1 en r&eacute;ponse &agrave; une stimulation des r&eacute;cepteurs Fas et favorise l&#39;apoptose.

Menschliche NDR1 und 2 (NDR1/2) sind Serin-Threonin-Proteinkinasen in einer Untergruppe der AGC-Kinase-Familie. Die Mechanismen der physiologischen NDR1/2 Aktivierung und Funktion bleiben weitgehend unbekannt. Hier berichten wir, die Fas und TNF-Alpha-Rezeptor-Stimulation aktiviert Mensch NDR1/2 durch F&ouml;rderung der Phosphorylierung an der hydrophoben Motiv (Thr444/442). Dar&uuml;ber hinaus sind NDR1/2 f&uuml;r Fas-Rezeptor-induzierte Apoptose wie die Tatsache, dass NDR Niederschlag Zelltod deutlich reduziert, w&auml;hrend eine &Uuml;berexpression von der NDR1-Kinase weiter Apoptosis potenzierte unerl&auml;sslich. Aktivierung des NDR1/2 durch Tod Rezeptor-Stimulation ist durch die Tumorsuppressor RASSF1A vermittelt. Dar&uuml;ber hinaus h&auml;ngt RASSF1A-induzierten Apoptose weitgehend von der Anwesenheit von NDR1/2. FAS-Rezeptor-Stimulation direkte Phosphorylierung und Aktivierung von NDR1/2 durch das S&auml;ugetier-STE20-wie Kinase 1 (MST1), eine nachgeschaltete Effektor des RASSF1A gef&ouml;rdert. Gleichzeitig induziert die NDR1/2 Coaktivator MOB1 MST1-NDR-MOB1 Komplexbildung, welche f&uuml;r NDR1/2 MST1-induzierte Phosphorylierung bei der Induktion von Apoptose. Unsere Erkenntnisse identifizieren NDR1/2 als neuartige Proapoptotischen Kinasen und wichtigen Mitgliedern der signalisierende Kaskade RASSF1A/MST1.

NDR-Kinase wird durch RASSF1A/MST1 in Reaktion auf Fas-Rezeptor-Stimulation aktiviert und f&ouml;rdert die Apoptose.

Umano NDR1 e 2 (NDR1/2) sono serina-treonina chinasi di proteina in un sottogruppo della famiglia della chinasi AGC. I meccanismi di attivazione fisiologica di NDR1/2 e la loro funzione rimangano in gran parte sconosciuti. Qui riportiamo che Fas e TNF-alfa stimolazione del recettore attiva umana NDR1/2 promuovendo la fosforilazione presso il motivo idrofobo (Thr444/442). Inoltre, NDR1/2 sono essenziali per Fas recettore-induced apoptosis come dimostrato dal fatto che atterramento NDR ridotto significativamente la morte cellulare considerando che la sovraespressione della chinasi NDR1 ulteriormente potenziate apoptosi. Attivazione di NDR1/2 dalla stimolazione dei recettori di morte &egrave; mediata dal soppressore del tumore di RASSF1A. Inoltre, RASSF1A-induced apoptosis in gran parte dipende dalla presenza di NDR1/2. La stimolazione del recettore FAS promosso fosforilazione diretta e l&#39;attivazione di NDR1/2 da mammiferi STE20-like chinasi 1 (MST1), un effettore a valle di RASSF1A. Contemporaneamente, il coactivator NDR1/2 MOB1 indotta da MST1-NDR-MOB1 formazione complessa, che &egrave; cruciale per la fosforilazione indotta da MST1 NDR1/2 all&#39;induzione di apoptosi. I nostri risultati identificano NDR1/2 come romanzo Miselli chinasi e membri chiave della cascata di segnalazione RASSF1A/MST1.

Chinasi NDR &egrave; attivata da RASSF1A/MST1 in risposta alla stimolazione del recettore Fas e promuove l&#39;apoptosi.

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; NDR1 &#x3068; 2 (NDR1/2) &#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;-&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E; AGC &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x751F;&#x7406;&#x306E; NDR1/2 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5831;&#x544A; Fa &#x3068; TNF-&alpha; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x306F;&#x758E;&#x6C34;&#x6027;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; (Thr444/442&#xFF09; &#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593; NDR1/2 &#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;NDR1/2 &#x304C; Fa &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; NDR &#x306E;&#x6253;&#x6483;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B; NDR1 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5897;&#x5F37;&#x3057;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x524A;&#x6E1B;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;NDR1/2 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50; RASSF1A &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;RASSF1A &#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x4E3B; NDR1/2 &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Fas &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068; NDR1/2 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E; STE20 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 1 &#xFF08;MST1) &#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; RASSF1A &#x306E;&#x63A8;&#x9032;&#x3002;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x3001;NDR1/2 &#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; MOB1 &#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B; MST1 &#x8A98;&#x8D77; NDR1/2 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059; MST1 NDR MOB1 &#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C; NDR1/2 &#x65B0;&#x898F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068; RASSF1A/MST1 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NDR &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F; RASSF1A/MST1 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; Fas &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x3067;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NDR1 &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; 2 (NDR1/2) AGC &#xB2C8; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases&#xB294;. &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; NDR1/2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; Fas&#xC640; TNF-&#xC54C;&#xD30C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xAC04; NDR1/2 &#xC18C;&#xC218; &#xC131; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; (Thr444/442)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xC5EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, NDR1/2 NDR1 &#xB2C8; &#xCD94;&#xAC00; overexpression potentiated apoptosis &#xBC18;&#xBA74; NDR &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC19;&#xC774; Fas &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. NDR1/2&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; RASSF1A &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, RASSF1A &#xC720;&#xB3C4; apoptosis &#xD06C;&#xAC8C; NDR1/2&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xC5EC;&#xBD80;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. Fas &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC790;&#xADF9; &#xC9C1;&#xC811; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; STE20 &#xAC19;&#xC740; &#xD0A4; 1 (MST1) rassf1a&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; NDR1/2&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xCD94;&#xC9C4;. &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0;, NDR1/2 coactivator MOB1 apoptosis&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xB530;&#xB77C; mst1&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; NDR1/2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; MST1 NDR MOB1 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC18C;&#xC124; proapoptotic kinases&#xC640; RASSF1A/MST1 &#xC2E0;&#xD638; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; NDR1/2&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NDR &#xB2C8; Fas &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; RASSF1A/mst1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Humanos NDR1 y 2 (NDR1/2) son kinases de prote&iacute;na serina-treonina en un subgrupo de la familia de quinasas de la AGC. Los mecanismos de activaci&oacute;n fisiol&oacute;gica de NDR1/2 y su funci&oacute;n todav&iacute;a siguen sin conocerse. Aqu&iacute; divulgamos que Fas y TNF-alfa receptor estimulaci&oacute;n activa NDR1/2 humano promoviendo la fosforilaci&oacute;n en el motivo hidrof&oacute;bico (Thr444/442). Por otra parte, NDR1/2 son esenciales para la apoptosis inducida por receptores de Fas como se muestra por el hecho de que ca&iacute;da NDR redujo significativamente la muerte celular mientras que la sobreexpresi&oacute;n de la quinasa NDR1 m&aacute;s hab&iacute;a potenciada apoptosis. Activaci&oacute;n de NDR1/2 por el est&iacute;mulo del receptor de muerte est&aacute; mediada por el supresor de tumores RASSF1A. Adem&aacute;s, la apoptosis inducida por RASSF1A depende en gran medida de la presencia de NDR1/2. Estimulaci&oacute;n de receptor FAS hab&iacute;a promovido directa fosforilaci&oacute;n y activaci&oacute;n de NDR1/2 por la quinasa STE20-como mam&iacute;fera 1 (MST1), un efector descendente de RASSF1A. Al mismo tiempo, el coactivator NDR1/2 MOB1 inducida por formaci&oacute;n de complejos de MST1-NDR-MOB1, que es crucial para la fosforilaci&oacute;n inducida por MST1 NDR1/2 sobre la inducci&oacute;n de apoptosis. Nuestros hallazgos identifican NDR1/2 como novela proapopt&oacute;ticas quinasas y miembros clave de la cascada de se&ntilde;alizaci&oacute;n de RASSF1A/MST1.

NDR quinasa se activa con RASSF1A/MST1 en respuesta a la estimulaci&oacute;n del receptor Fas y promueve la apoptosis.

Umane cascate di soppressore di tumore di MST/hSAV/hMOB/lettoni sono regolatori della morte cellulare e la proliferazione; Tuttavia, poco &egrave; noto riguardo altre funzioni di segnalazione MST/hMOB. Mob1p, uno dei due proteine MOB in lievito, sembra giocare un ruolo nella duplicazione di mandrino palo corpo (l&#39;equivalente della duplicazione dei mammiferi Centrosoma). Abbiamo quindi studiato il ruolo delle proteine umane MOB in duplicazione Centrosoma. Abbiamo anche affrontato il regolamento della duplicazione centrosoma umano mammiferi serina/treonina chinasi Ste20-like (MST), considerando che le proteine MOB possono funzionare insieme Ste20-like chinasi negli eucarioti.

I soppressori tumorali MST1 e hMOB1 di controllo duplicazione umano centrosoma regolando la fosforilazione della chinasi NDR.

Human MST/hSAV/LATS/hMOB tumor suppressor cascades are regulators of cell death and proliferation; however, little is known about other functions of MST/hMOB signaling. Mob1p, one of two MOB proteins in yeast, appears to play a role in spindle pole body duplication (the equivalent of mammalian centrosome duplication). We therefore investigated the role of human MOB proteins in centrosome duplication. We also addressed the regulation of human centrosome duplication by mammalian serine/threonine Ste20-like (MST) kinases, considering that MOB proteins can function together with Ste20-like kinases in eukaryotes.

The MST1 and hMOB1 tumor suppressors control human centrosome duplication by regulating NDR kinase phosphorylation.

Humaines cascades de suppresseur de tumeur MST/hSAV/lat/hMOB sont des r&eacute;gulateurs de la mort cellulaire et la prolif&eacute;ration ; Cependant, on conna&icirc;t d&#39;autres fonctions de signalisation des MST/hMOB. Mob1p, une des deux prot&eacute;ines MOB chez la levure, semble jouer un r&ocirc;le dans la duplication de corps p&ocirc;le du fuseau (l&#39;&eacute;quivalent de la duplication du centrosome mammif&egrave;res). Nous avons donc &eacute;tudi&eacute; le r&ocirc;le des prot&eacute;ines humaines de MOB dans la duplication du centrosome. Nous avons &eacute;galement pris le r&egrave;glement de la duplication du centrosome humaine mammif&egrave;res s&eacute;rine/thr&eacute;onine kinases de Ste20-like (MST), consid&eacute;rant que les prot&eacute;ines MOB peuvent fonctionner avec Ste20-like kinases chez les eucaryotes.

Les suppresseurs de tumeur MST1 et hMOB1 contr&ocirc;lent la duplication du centrosome humaine en r&eacute;gulant la phosphorylation de la kinase NDR.

Menschliche MST/hSAV/LATS/hMOB-Tumor-Suppressor-Kaskaden sind Regulatoren der Zelltod und Vermehrung; jedoch ist wenig bekannt &uuml;ber andere Funktionen MST/hMOB zu signalisieren. Mob1p, eine der beiden MOB-Proteine in der Hefe, scheint in Spindel Pol K&ouml;rper Vervielf&auml;ltigung (das &Auml;quivalent der S&auml;ugetier-Zentrosom Vervielf&auml;ltigung) eine Rolle spielen. Wir untersuchten daher die Rolle der MOB-Peptidase Zentrosom Doppelarbeit. Wir haben ebenfalls die Regulierung des menschlichen Zentrosom Vervielf&auml;ltigung von S&auml;ugetier-Serin/Threonin-Ste20-wie (MST)-Kinasen, man bedenkt, dass MOB Proteine, zusammen mit Ste20-wie Kinasen in den Eukaryotes funktionieren k&ouml;nnen.

Die MST1 und hMOB1 Tumor Suppressors Steuern menschlichen Zentrosom Vervielf&auml;ltigung durch die Regelung des NDR Kinase Phosphorylierung.

&#x4EBA;&#x7C7B; MST &#x9F99;&#x73E0; LATS/hMOB &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x6805;&#x662F;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x548C;&#x6269;&#x6563; &#xFF1B;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x7684; MST/hMOB &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x804C;&#x80FD;&#x3002;Mob1p&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x66B4;&#x5F92;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF0C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x5728;&#x4E3B;&#x8F74;&#x6746;&#x673A;&#x6784;&#x91CD;&#x53E0; &#xFF08;&#x76F8;&#x5F53;&#x4E8E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x91CD;&#x53E0;&#xFF09; &#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x56E0;&#x6B64;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x91CD;&#x590D;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x66B4;&#x5F92;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x91CD;&#x53E0;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176; Ste20 &#x6837; (MST)&#xFF0C;&#x8003;&#x8651;&#x5230;&#x66B4;&#x6C11;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x53EF;&#x4EE5;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0E; Ste20 &#x7C7B;&#x4F3C;&#x6FC0;&#x9176;&#x5728;&#x771F;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;

MST1 &#x548C; hMOB1 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x5668;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282; NDR &#x6FC0;&#x9176;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x63A7;&#x5236;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x91CD;&#x53E0;&#x3002;

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; MST&#x3001;hSAV&#x3001;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C4;&#x3001;hMOB &#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x5C11;&#x3057; MST/hMOB &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Mob1p &#x9175;&#x6BCD;&#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x66B4;&#x5F92;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30D4;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x6975;&#x4F53;&#x91CD;&#x8907; &#xFF08;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x76F8;&#x5F53;&#xFF09; &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x66B4;&#x5F92;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3082;&#x4EBA;&#x9593;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; Ste20 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; (MST) &#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x66B4;&#x5F92;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; Ste20 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3057;&#x3066;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3002;

MST1 &#x3068; hMOB1 &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F; NDR &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; MST/hSAV/&#xB77C;&#xD2B8;/hMOB &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0;; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC791;&#xC740; &#xC0B0;&#xC545; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC;/hMOB &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD6A8; &#xBAA8;, &#xB450; &#xB9C8;&#xD53C;&#xC544; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC911; &#xD558;&#xB098; Mob1p &#xC2A4;&#xD540; &#xB4E4; &#xADF9; &#xBCF8;&#xBB38; &#xC911;&#xBCF5; (&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; centrosome &#xC911;&#xBCF5; &#xD574;&#xB2F9;)&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xB4EF;&#xD558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; centrosome &#xBCF5;&#xC81C; &#xC778;&#xAC04; &#xBAB9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; centrosome &#xC911;&#xBCF5; &#xADDC;&#xC81C; &#xC5EC; &#xD574;&#xACB0; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; Ste20 &#xAC19;&#xC740; (MST) kinases &#xACE0;&#xB824; &#xD3ED;&#xB3C4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Ste20 &#xAC19;&#xC740; kinases &#xC9C4;&#xD575;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD568;&#xAED8; &#xC791;&#xB3D9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

MST1 &#xBC0F; hMOB1 &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xC555; NDR &#xB2C8; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; centrosome &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Cascadas de supresor de tumor de MST/hSAV/lat/hMOB humanos son reguladores de la muerte celular y la proliferaci&oacute;n; sin embargo, poco se sabe sobre otras funciones de se&ntilde;alizaci&oacute;n de MST/hMOB. Mob1p, una de dos prote&iacute;nas de turba en la levadura, parece desempe&ntilde;ar un papel en la duplicaci&oacute;n de cuerpo de polo del huso (el equivalente de la duplicaci&oacute;n del centrosoma mam&iacute;feros). Por lo tanto investigamos el papel de prote&iacute;nas humanas de la mafia en la duplicaci&oacute;n del centrosoma. Tambi&eacute;n abordamos la regulaci&oacute;n de la duplicaci&oacute;n del centrosoma humana por cinasas de serina/treonina mam&iacute;feros como Ste20 (MST), teniendo en cuenta que las prote&iacute;nas de la multitud pueden funcionar junto con Ste20-como quinasas en eucariotas.

Los supresores tumorales MST1 y hMOB1 controlan de duplicaci&oacute;n del centrosoma humano mediante la regulaci&oacute;n de la fosforilaci&oacute;n de la cinasa NDR.

&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x5C55;&#x505A;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x6FC0;&#x9176;&#x6838;&#x76F8;&#x5173; Dbf2 1 (NDR1) &#x548C; NDR2 &#x8C03;&#x89E3;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28; RASSF1A (Ras &#x5173;&#x8054;&#x57DF;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458; 1A) &#x548C; MST1 (&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269; Ste20 &#x6837;&#x6FC0;&#x9176; 1&#xFF09;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5206;&#x6790;&#x7684; NDR1 &#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210; NDR1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;NDR1 &#x7531;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5185;&#x5728;&#x548C;&#x5916;&#x5728;&#x7684;&#x6D46;&#x6DB2;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5B83;&#x5728;&#x8C03;&#x63A7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E3A; NDR1 &#x6307;&#x793A;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; NDR1 &#x7F3A; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x672F;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x4E0D;&#x540C;&#x6D46;&#x6DB2;&#x523A;&#x6FC0;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;NDR1 &#x548C; NDR2 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E30;&#x5EA6;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x635F;&#x5931; NDR1 &#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x62B5;&#x6D88;&#x4E86;&#x6240;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; NDR2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E30;&#x5BCC;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8865;&#x507F;&#xFF0C;NDR1(-/-) &#x548C; NDR1(+/-) &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5747;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x66F4;&#x5BB9;&#x6613;&#x4EA7;&#x751F;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x3002;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x8001;&#x9F20;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x5C55;&#x966A;&#x540C; NDR T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x6837;&#x54C1;&#x4E2D;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x603B;&#x6B3E;&#x989D;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5927;&#x91CF;&#x7684; NDR1 &#x89E6;&#x53D1;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x603B;&#x91CF;&#x5728;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5728; NDR &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E30;&#x5EA6;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6D46;&#x6DB2;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x7B54;&#x590D;&#x4E2D;&#x3002;

NDR1 &#x6FC0;&#x9176;&#x6D88;&#x878D;&#x7F6A;&#x9B41;&#x7978;&#x9996;&#x5C0F;&#x9F20; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

Defective apoptosis contributes to the development of various human malignancies. The kinases nuclear Dbf2-related 1 (NDR1) and NDR2 mediate apoptosis downstream of the tumor suppressor proteins RASSF1A (Ras association domain family member 1A) and MST1 (mammalian Ste20-like kinase 1). To further analyze the role of NDR1 in apoptosis, we generated NDR1-deficient mice. Although NDR1 is activated by both intrinsic and extrinsic proapoptotic stimuli, which indicates a role for NDR1 in regulating apoptosis, NDR1-deficient T cells underwent apoptosis in a manner similar to that of wild-type cells in response to different proapoptotic stimuli. Analysis of the abundances of NDR1 and NDR2 proteins revealed that loss of NDR1 was functionally compensated for by an increase in the abundance of NDR2 protein. Despite this compensation, NDR1(-/-) and NDR1(+/-) mice were more prone to the development of T cell lymphomas than were wild-type mice. Tumor development in mice and humans was accompanied by a decrease in the overall amounts of NDR proteins in T cell lymphoma samples. Thus, reduction in the abundance of NDR1 triggered a decrease in the total amount of both isoforms. Together, our data suggest that a reduction in the abundances of the NDR proteins results in defective responses to proapoptotic stimuli, thereby facilitating the development of tumors.

Ablation of the kinase NDR1 predisposes mice to the development of T cell lymphoma.

L&#39;apoptose d&eacute;fectueux contribue au d&eacute;veloppement de divers cancers humains. Les kinases nucl&eacute;aires li&eacute;e au Dbf2 1 (NDR1) et ADR2 m&eacute;dier l&#39;apoptose en aval des prot&eacute;ines suppresseur tumeur RASSF1A (Ras association domaine membre de la famille 1 a) et MST1 (mammif&egrave;res Ste20-like kinase 1). Pour analyser le r&ocirc;le de NDR1 dans l&#39;apoptose, nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; des souris d&eacute;ficientes en NDR1. M&ecirc;me si NDR1 est activ&eacute; par les deux stimuli pro-apoptotique intrins&egrave;que et extrins&egrave;que, qui indique un r&ocirc;le de NDR1 dans la r&eacute;gulation de l&#39;apoptose, des cellules d&eacute;ficientes en NDR1 T a subi l&#39;apoptose d&#39;une mani&egrave;re similaire &agrave; celle des cellules de type sauvage en r&eacute;ponse &agrave; des stimuli diff&eacute;rents pro-apoptotique. Analyse de l&#39;abondance des prot&eacute;ines NDR1 et ADR2 a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que perte de NDR1 &eacute;tait fonctionnellement compens&eacute;e par une augmentation de l&#39;abondance de la prot&eacute;ine ADR2. Malgr&eacute; cette indemnisation, NDR1(-/-) et NDR1(+/-) de souris &eacute;taient plus sujettes au d&eacute;veloppement de lymphomes T cell qu&#39;&eacute;taient les souris de type sauvage. Le d&eacute;veloppement de tumeurs chez les souris et les humains &eacute;tait accompagn&eacute; d&#39;une diminution des montants globaux des prot&eacute;ines NDR dans les &eacute;chantillons de lymphome de lymphocyte T. Ainsi, la r&eacute;duction de l&#39;abondance des NDR1 a d&eacute;clench&eacute; une diminution de la quantit&eacute; totale des deux isoformes. Ensemble, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent qu&#39;une r&eacute;duction de l&#39;abondance des prot&eacute;ines NDR entra&icirc;ne d&eacute;fectueuses r&eacute;ponses aux stimuli proapoptotique, facilitant ainsi le d&eacute;veloppement des tumeurs.

Ablation de la kinase NDR1 pr&eacute;dispose les souris au d&eacute;veloppement d&#39;un lymphome &agrave; cellules T.

Mangelhafte Apoptose tr&auml;gt zur Entwicklung der verschiedenen menschlichen Krebserkrankungen. Die Kinasen nukleare Dbf2-bezogenen 1 (NDR1) und NDR2 vermitteln Apoptosis stromabw&auml;rts der Tumor-Suppressor-Proteine RASSF1A (Ras Verband Dom&auml;ne Familienmitglied 1A) und MST1 (S&auml;ugetier-Ste20-wie Kinase 1). Um die Rolle der NDR1 in Apoptosis weiter zu analysieren, erzielten wir im NDR1-defizienten M&auml;usen. Obwohl NDR1 durch beide intrinsische und extrinsische Proapoptotischen Stimuli, was eine Rolle f&uuml;r NDR1 angibt aktiviert wird, bei der Regulierung von Apoptosis, unterzog NDR1-defizienten T Zellen Apoptose in gewissem Sinne &auml;hnlich der Wildtyp Zellen in Reaktion auf verschiedene Proapoptotischen Reize. Analyse von H&auml;ufigkeiten von NDR1 und NDR2 Proteine ergab, dass der Verlust von NDR1 funktionell durch eine Steigerung in der F&uuml;lle von NDR2 Protein kompensiert wurde. Trotz dieser Ausgleich waren NDR1(-/-) und NDR1(+/-) M&auml;use anf&auml;lliger f&uuml;r die Entwicklung der T-Zell-Lymphome als Wildtyp M&auml;usen waren. Tumor-Entwicklung bei M&auml;usen und Menschen wurde durch einen R&uuml;ckgang der Gesamtbetr&auml;ge der NDR Proteine in T-Zell-Lymphom-Proben begleitet. Verringerung der F&uuml;lle von NDR1 ausgel&ouml;st so einen R&uuml;ckgang der Gesamtbetrag der beiden Isoformen. Unsere Daten zufolge zusammen, eine Verringerung der H&auml;ufigkeiten der NDR-Proteine fehlerhafte Antworten auf Proapoptotischen Reize, und erleichtert so die Entwicklung von Tumoren f&uuml;hrt.

Ablation der Kinase NDR1 pr&auml;disponiert M&auml;use zur Entwicklung der T-Zell-Lymphom.

Apoptosis difettoso contribuisce allo sviluppo di diversi tumori maligni umani. La chinasi 1 nucleare Dbf2-correlati (NDR1) e NDR2 mediare apoptosi a valle delle proteine soppressore tumorale RASSF1A (Ras associazione dominio membro della famiglia 1A) e MST1 (mammiferi Ste20-like chinasi 1). Per analizzare ulteriormente il ruolo di NDR1 nell&#39;apoptosi, abbiamo generato mouse NDR1-carenti. Sebbene NDR1 &egrave; attivato da stimoli sia Miselli intrinseche ed estrinseche, che indica un ruolo per NDR1 nel regolare l&#39;apoptosi, le cellule T NDR1-carenti sub&igrave; apoptosis in maniera simile a quella del selvaggio-tipo celle in risposta a stimoli differenti Miselli. Analisi dell&#39;abbondanza delle proteine NDR1 e NDR2 hanno rivelato che perdita di NDR1 era funzionalmente compensata da un aumento nell&#39;abbondanza di proteine NDR2. Nonostante questa compensazione, topi NDR1(-/-) e NDR1(+/-) erano pi&ugrave; inclini allo sviluppo di linfomi delle cellule T, che erano topi wild-type. Lo sviluppo del tumore in topi ed esseri umani &egrave; stato accompagnato da una diminuzione degli importi complessivi delle proteine NDR in campioni di linfoma delle cellule T. Cos&igrave;, riduzione nell&#39;abbondanza di NDR1 innescato una diminuzione nella quantit&agrave; totale di entrambe le isoforme. Insieme, i nostri dati suggeriscono che una riduzione dell&#39;abbondanza delle proteine NDR risultati difettosi risposte agli stimoli Miselli, facilitando cos&igrave; lo sviluppo di tumori.

Ablazione della chinasi NDR1 predispone topi per lo sviluppo di linfoma a cellule T.

&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6838;&#x95A2;&#x9023;&#x306E; Dbf2 1 (NDR1) &#x3068;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; RASSF1A (Ras &#x5354;&#x4F1A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5BB6;&#x65CF; 1 a) &#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B; NDR2 &#x3068; MST1 (&#x54FA;&#x4E73;&#x985E; Ste20 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 1)&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; NDR1 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;NDR1 &#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NDR1 &#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307F;&#x3068;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F79;&#x5272;&#x306E; NDR1 &#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C; NDR1 &#x6B20;&#x640D; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x65BD;&#x884C;&#x3057;&#x305F;.NDR1 &#x3068; NDR2 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x5EA6;&#x306E;&#x89E3;&#x6790; NDR1 &#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; NDR2 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x3067;&#x88DC;&#x511F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x88DC;&#x511F;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A; NDR1(-/-) &#x3068; NDR1(+/-) &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306A;&#x308A;&#x3084;&#x3059;&#x3044; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x306F; NDR &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306E;&#x5168;&#x4F53;&#x91CF;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x4F34;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;NDR1 &#x306E;&#x8C4A;&#x304B;&#x3055;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5408;&#x8A08;&#x91CF;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x4E0D;&#x826F;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x308A; NDR &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x542B;&#x6709;&#x91CF;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; NDR1 &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306B;&#x7D20;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; apoptosis &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBC1C;&#xC804;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. Kinases &#xD575; Dbf2 &#xAD00;&#xB828; 1 (NDR1)&#xC640; NDR2 &#xC911;&#xC7AC; apoptosis &#xD558;&#xB958; rassf1a&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Ras &#xC5F0;&#xACB0; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; 1A) &#xBC0F; MST1 (&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; Ste20 &#xAC19;&#xC740; &#xD0A4; 1). &#xB354; apoptosis&#xC5D0; ndr1&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xBD84;&#xC11D;, NDR1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Apoptosis &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; ndr1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;, &#xB458; &#xB2E4; &#xB0B4;&#xBD80; &#xBC0F; &#xC678;&#xBD80; proapoptotic &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; NDR1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; NDR1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC; apoptosis&#xB97C; &#xB2E4;&#xB978; proapoptotic &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. Ndr1&#xC640; NDR2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB294;&#xB370; &#xBD84;&#xC11D; ndr1&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC740; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC0C1;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; NDR2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xAC8C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; NDR1(-/-) &#xBC0F; NDR1(+/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; T &#xC140; lymphomas &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xC950;&#xC640; &#xC778;&#xAC04; &#xC885;&#xC591; &#xAC1C;&#xBC1C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; NDR &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE08;&#xC561;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB3D9;&#xD589; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, NDR1 &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xAC8C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB450; isoforms &#xCD1D;&#xC561; &#xAC10;&#xC18C; &#xC720;&#xBC1C;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; proapoptotic &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xC751;&#xB2F5; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; NDR &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB294;&#xB370; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC808;&#xC81C; &#xB2C8; ndr1&#xC758; T &#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC950; &#xACBD;&#xD5A5;.

Apoptosis defectuoso contribuye al desarrollo de varios tumores malignos humanos. Las quinasas nucleares basadas en Dbf2 1 (NDR1) y NDR2 mediar apoptosis aguas abajo de las prote&iacute;nas supresoras de tumor RASSF1A (Ras Asociaci&oacute;n dominio familiar 1A) y MST1 (mam&iacute;fero como Ste20 quinasa 1). Para analizar el papel de NDR1 en apoptosis, hemos generado ratones NDR1-deficientes. Aunque NDR1 es activado por ambos est&iacute;mulos proapopt&oacute;ticas intr&iacute;nsecas y extr&iacute;nsecas, que indica un papel para NDR1 en la regulaci&oacute;n de la apoptosis, las c&eacute;lulas T NDR1 deficientes experimentaron apoptosis de una manera similar a la de las c&eacute;lulas de tipo salvaje en respuesta a est&iacute;mulos diferentes proapopt&oacute;ticas. An&aacute;lisis de la abundancia de prote&iacute;nas NDR1 y NDR2 revel&oacute; que p&eacute;rdida de NDR1 vio funcionalmente compensada por un incremento en la abundancia de prote&iacute;na NDR2. A pesar de esta compensaci&oacute;n, ratones NDR1(-/-) y NDR1(+/-) eran m&aacute;s propensas al desarrollo de linfomas de c&eacute;lulas T que fueron ratones de tipo salvaje. Desarrollo de tumores en ratones y humanos fue acompa&ntilde;ado por una disminuci&oacute;n de los importes totales de prote&iacute;nas NDR en muestras de linfoma de c&eacute;lulas T. As&iacute;, la reducci&oacute;n en la abundancia de NDR1 provoc&oacute; una disminuci&oacute;n en la cantidad total de ambas isoformas. Juntos, nuestros datos sugieren que una reducci&oacute;n en la abundancia de las prote&iacute;nas NDR resultado defectuosas respuestas a est&iacute;mulos proapopt&oacute;ticas, facilitando el desarrollo de tumores.

Ablaci&oacute;n de la quinasa NDR1 predispone a los ratones para el desarrollo de linfoma de c&eacute;lulas T.

&#x66B4;&#x6C11;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x63A7;&#x5236;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5982;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x9000;&#x51FA;&#x3001; &#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x91CD;&#x53E0;&#x3001; &#x51CB;&#x4EA1;&#x53CA;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x66B4;&#x6C11;&#x86CB;&#x767D;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7531;&#x516D;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x7EC4;&#x6210; &#xFF08;&#x4EBA;&#x7C7B; MOB1A [hMOB1A]-1B&#xFF0C;-2&#xFF0C;-3A&#x3001;-3B&#xFF0C;&#x548C;-3C&#xFF09;&#xFF0C;&#x4E0E; hMOB1A/B &#x6700;&#x4F73;&#x7814;&#x7A76;&#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x6307;&#x8BA4;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x529F;&#x80FD;&#x901A;&#x8FC7; NDR/LATS &#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;&#x90A3;&#x4E48;&#x5B9A;&#x4E49;&#x5176;&#x4ED6;&#x66B4;&#x5F92;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x6240;&#x6709;&#x516D;&#x4EBA;&#x66B4;&#x6C11;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E2D;&#x7684; NDR/LATS &#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B; NDR/LATS &#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;hMOB3A B-C &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x65E2;&#x4E0D;&#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x4E0D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EFB;&#x4F55;&#x56DB;&#x4EBA;&#x7C7B; NDR/LATS &#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; hMOB2 &#x548C; hMOB1A &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; NDR1 N &#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x6A21;&#x5F0F;&#x5927;&#x4E0D;&#x76F8;&#x540C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x8868;&#x660E; NDR &#x7ED1;&#x5B9A; hMOB1A&#xFF0C;hMOB2 &#x4E0E;&#x4E4B;&#x7ADE;&#x4E89;&#x3002;hMOB2&#xFF0C;hMOB1A/B&#xFF0C;&#x4E0E;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; unphosphorylated &#x7684; NDR&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;hMOB2 RNA &#x5E72;&#x6270; (RNAi) &#x67AF;&#x7AED;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0; NDR &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6309;&#x7167;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;hMOB2 &#x8868;&#x8FBE;&#x5E72;&#x6270; NDR &#x4E2D;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53; overduplication &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;hMOB2 &#x662F;&#x4EBA;&#x7C7B; NDR &#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x751F;&#x5316;&#x548C;&#x751F;&#x7269;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;

&#x5FAE;&#x5206; NDR/LATS &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x66B4;&#x6C11;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4E3A;&#x4EBA;&#x7C7B; MOB2 &#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; NDR &#x6FC0;&#x9176;&#x8C03;&#x63A7;&#x5C55;&#x73B0;&#x4E86;&#x8D1F;&#x9762;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

MOB proteins are integral components of signaling pathways controlling important cellular processes, such as mitotic exit, centrosome duplication, apoptosis, and cell proliferation in eukaryotes. The human MOB protein family consists of six distinct members (human MOB1A [hMOB1A], -1B, -2, -3A, -3B, and -3C), with hMOB1A/B the best studied due to their putative tumor-suppressive functions through the regulation of NDR/LATS kinases. The roles of the other MOB proteins are less well defined. Accordingly, we characterized all six human MOB proteins in the context of NDR/LATS binding and their abilities to activate NDR/LATS kinases. hMOB3A/B/C proteins neither bind nor activate any of the four human NDR/LATS kinases. We found that both hMOB2 and hMOB1A bound to the N-terminal region of NDR1. However, our data suggest that the binding modes differ significantly. Our work revealed that hMOB2 competes with hMOB1A for NDR binding. hMOB2, in contrast to hMOB1A/B, is bound to unphosphorylated NDR. Moreover, RNA interference (RNAi) depletion of hMOB2 resulted in increased NDR kinase activity. Consistent with these findings, hMOB2 overexpression interfered with the functional roles of NDR in death receptor signaling and centrosome overduplication. In summary, our data indicate that hMOB2 is a negative regulator of human NDR kinases in biochemical and biological settings.

Differential NDR/LATS interactions with the human MOB family reveal a negative role for human MOB2 in the regulation of human NDR kinases.

MOB prot&eacute;ines font partie int&eacute;grante de la signalisation des voies contr&ocirc;lant les processus cellulaires importants, tels que la sortie mitotique, duplication du centrosome, l&#39;apoptose et la prolif&eacute;ration cellulaire chez les eucaryotes. La famille de prot&eacute;ine humaine MOB se compose de six membres distincts (MOB1A humaine [hMOB1A],-1 b, -2,-3 a,-3 b et-3C), avec hMOB1A/B le plus &eacute;tudi&eacute; en raison de leurs fonctions de tumeurs-suppressives putatives par le biais de la r&eacute;glementation des kinases NDR/LATS. Les r&ocirc;les des autres prot&eacute;ines MOB sont moins bien d&eacute;finis. En cons&eacute;quence, nous avons caract&eacute;ris&eacute; tous les six prot&eacute;ines humaines MOB dans le contexte de liaison de rapport de NON-REMISE/LATS et leur capacit&eacute; &agrave; activer les kinases NDR/LATS. hMOB3A/B/C prot&eacute;ines lient ni activer un des quatre kinases humaines NDR/LATS. Nous avons trouv&eacute; que les hMOB2 et les hMOB1A li&eacute; &agrave; la r&eacute;gion N-terminale de NDR1. Cependant, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les modes de liaison diff&egrave;rent sensiblement. Notre travail a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que hMOB2 est en concurrence avec hMOB1A pour la liaison de rapport de non-remise. hMOB2, &agrave; la diff&eacute;rence de hMOB1A/B, est li&eacute; au lieu NDR. En outre, l&#39;appauvrissement de la RNA interf&eacute;rence (ARNi) de hMOB2 a abouti &agrave; une activit&eacute; accrue de kinase NDR. Conform&eacute;ment &agrave; ces conclusions, hMOB2 surexpression interf&eacute;r&eacute; avec les r&ocirc;les fonctionnels de rapport de non-remise dans la mort du r&eacute;cepteur de signalisation et de centrosomes overduplication. En r&eacute;sum&eacute;, nos donn&eacute;es indiquent que hMOB2 est un r&eacute;gulateur n&eacute;gatif de kinases NDR humaines dans les param&egrave;tres biochimiques et biologiques.

Les interactions de NDR/LATS diff&eacute;rentielles avec la famille humaine de MOB r&eacute;v&egrave;lent un r&ocirc;le n&eacute;gatif pour MOB2 humaine dans la r&eacute;gulation des kinases humaines de NDR.

MOB-Proteine sind integrale Bestandteile der Signalisierung Wege Steuern wichtige zellul&auml;re Prozesse wie mitotische Ausfahrt Zentrosom Vervielf&auml;ltigung, Apoptosis und Zellvermehrung in den Eukaryotes. Die menschliche MOB-Protein-Familie besteht aus sechs unterschiedlichen Mitgliedern (menschlichen MOB1A [hMOB1A],-1, 2, b-3A,-3B, und Tempertur), mit hMOB1A/B am besten aufgrund ihrer vermeintlichen Tumor unterdr&uuml;ckende Funktionen durch die Regulierung des NDR/LATS Kinasen studierte. Die Rollen der anderen MOB-Proteine sind weniger gut definiert. Dementsprechend gekennzeichnet wir alle sechs MOB Peptidase im Zusammenhang mit der NDR/LATS-Bindung und ihre F&auml;higkeiten, NDR/LATS Kinasen zu aktivieren. hMOB3A/B/C-Proteine binden weder eines der vier menschlichen NDR/LATS-Kinasen zu aktivieren. Wir fanden, dass sowohl die hMOB2 als auch die hMOB1A an der N-terminalen Region NDR1 gebunden. Jedoch schlagen unsere Daten, dass die Bindungsmodi deutlich unterscheiden. Unsere Arbeit ergab, dass hMOB2 mit hMOB1A f&uuml;r NDR Bindung konkurriert. hMOB2, im Gegensatz zu hMOB1A/B, ist an unphosphorylated NDR gebunden. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrte RNA-Interferenz (RNAi) Ersch&ouml;pfung der hMOB2 erh&ouml;hte NDR-Kinase-Aktivit&auml;t. Im Einklang mit diesen Erkenntnissen, wurden hMOB2 eine &Uuml;berexpression der funktionalen Rollen des NDR in Todes-Rezeptor Signalgebung und Zentrosom Overduplication behindert. Zusammenfassend l&auml;sst sich sagen zeigen unsere Daten, dass dieser hMOB2 ist ein negativer Regulator der menschlichen NDR-Kinasen in biochemischer und biologischer Einstellungen.

Differenzielle NDR/LATS Interaktionen mit der Menschheitsfamilie MOB zeigen eine negative Rolle f&uuml;r menschliche MOB2 bei der Regelung der menschlichen NDR-Kinasen.

MOB proteine sono parti integranti della segnalazione percorsi controlla importanti processi cellulari, come uscita mitotica, duplicazione centrosoma, apoptosi e proliferazione cellulare negli eucarioti. La famiglia di proteina umana MOB &egrave; costituito da sei membri distinti (umano MOB1A [hMOB1A],-1B, il -2,-3A,-3B e-3C), con hMOB1A/B il meglio studiato a causa della loro putativi tumore-soppressive funzioni attraverso la regolazione della chinasi NDR/lettoni. I ruoli delle altre proteine MOB sono meno ben definiti. Di conseguenza, abbiamo caratterizzato tutte le proteine MOB sei umane nel contesto di associazione NDR/lettoni e le loro capacit&agrave; per attivare le chinasi NDR/lettoni. hMOB3A/B/C proteine legano n&eacute; attivare qualsiasi i quattro chinasi NDR/lettoni umana. Abbiamo trovato che sia hMOB2 che hMOB1A legata alla regione N-terminale della NDR1. Tuttavia, i nostri dati suggeriscono che la modalit&agrave; di associazione differiscono in modo significativo. Il nostro lavoro ha rivelato che hMOB2 compete con hMOB1A per l&#39;associazione NDR. hMOB2, in contrasto con hMOB1A/B, &egrave; associato a unphosphorylated NDR. Inoltre, deplezione di interferenza (RNAi) RNA di hMOB2 ha portato in aumento dell&#39;attivit&agrave; della chinasi NDR. Coerentemente con questi risultati, hMOB2 sovraespressione interferito con i ruoli funzionali di NDR in death receptor signaling e centrosoma overduplication. In sintesi, i nostri dati indicano che hMOB2 &egrave; un regolatore negativo di chinasi NDR umane nelle impostazioni biochimiche e biologiche.

Interazioni NDR/lettoni differenziale con la famiglia umana MOB rivelano un ruolo negativo per MOB2 umano nella regolazione della chinasi NDR umane.

&#x66B4;&#x5F92;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x7D42;&#x4E86;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x69CB;&#x6210;&#x8981;&#x7D20;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x66B4;&#x5F92;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x516D;&#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059; (&#x4EBA;&#x9593; MOB1A [hMOB1A]-1 b&#x3001;-2&#x3001;-3 a&#x3001;-3 b &#x3068;-3)&#x3001;hMOB1A/B &#x306E;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;&#x691C;&#x8A0E;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x6A5F;&#x80FD; NDR/&#x30E9;&#x30C3;&#x30C4; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x66B4;&#x5F92;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x3088;&#x304F;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x516D;&#x3064;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x66B4;&#x5F92;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E; NDR/&#x30E9;&#x30C3;&#x30C4; &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3068; NDR/&#x30E9;&#x30C3;&#x30C4; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3002;hMOB3A/B/C &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3082;&#x3001;4 &#x3064;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; NDR/&#x30E9;&#x30C3;&#x30C4; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;hMOB2 &#x3068; hMOB1A NDR1 &#x306E; N &#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30E2;&#x30FC;&#x30C9;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F; hMOB2 hMOB1A &#x306E; NDR &#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x7AF6;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;hMOB2 hMOB1A/B &#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E; NDR &#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;RNA &#x5E72;&#x6E09; &#xFF08;RNAi&#xFF09; &#x67AF;&#x6E07; hMOB2 &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; NDR &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;hMOB2 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE; NDR &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53; overduplication &#x306E;&#x5E72;&#x6E09;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;hMOB2 &#x4EBA;&#x9593;&#x306E; NDR &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x306E;&#x8CA0;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x66B4;&#x5F92;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x3068;&#x306E;&#x5DEE;&#x5206;&#x306E; NDR/&#x30E9;&#x30C3;&#x30C4;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; NDR &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593; MOB2 &#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3002;

&#xBAB9;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; mitotic &#xCD9C;&#xAD6C;, centrosome &#xC774;&#xC911;, apoptosis, &#xC9C4;&#xD575;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xB4F1; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC758; &#xD544;&#xC218; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;. &#xC778;&#xAC04; &#xBAB9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC00;&#xC871; 6 &#xBCC4;&#xAC1C; &#xD68C;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC838; (&#xC778;&#xAC04; MOB1A [hMOB1A]-1B,-2,-3A,-3B, &#xBC0F;-3C), hMOB1A/b NDR/&#xB77C;&#xD2B8; kinases &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0C1; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xC555; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; &#xACF5;&#xBD80;. &#xB2E4;&#xB978; &#xBAB9;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xB35C; &#xC798; &#xC815;&#xC758; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C; &#xC6B0;&#xB9AC; NDR/&#xB77C;&#xD2B8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC0F; NDR/&#xB77C;&#xD2B8; kinases &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB4E0; 6 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBAB9;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. hMOB3A/B/C &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB3C4; 4 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; NDR/&#xB77C;&#xD2B8; kinases&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. HMOB2 &#xBC0F; hMOB1A ndr1&#xC758; N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBAA8;&#xB4DC; &#xD06C;&#xAC8C; &#xB2E4;&#xB978; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC77C; &#xBC1D;&#xD600; &#xADF8; hMOB2 NDR &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; Hmob1a&#xC640; &#xACBD;&#xC7C1;. hMOB2 hMOB1A/B&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; unphosphorylated NDR&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Hmob2&#xC758; RNA &#xAC04;&#xC12D; (RNAi) &#xACE0;&#xAC08; &#xACB0;&#xACFC; NDR &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, hMOB2 overexpression &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; centrosome overduplication&#xC5D0;&#xC11C; NDR&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC29;&#xD574;. &#xC694;&#xC57D; &#xD558;&#xC790;&#xBA74;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; hMOB2 &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; NDR kinases&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCC28;&#xB3D9; NDR/&#xB77C;&#xD2B8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC778;&#xAC04; &#xB9C8;&#xD53C;&#xC544; &#xAC00;&#xC871; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; NDR kinases &#xADDC;&#xC81C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; mob2&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C;.

MOB prote&iacute;nas son componentes integrales de control de procesos celulares importantes, como la salida mit&oacute;tica, duplicaci&oacute;n del centrosoma, apoptosis y proliferaci&oacute;n celular en eucariotas de v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n. La familia de prote&iacute;nas humana de MOB consta de seis miembros distintos (MOB1A humano [hMOB1A],-1B, -2,-3A,-3B y-3C), con hMOB1A/B el mejor estudiado debido a sus supuestas funciones supresores de tumorales a trav&eacute;s de la regulaci&oacute;n de las quinasas NDR/LATS. Los papeles de las otras prote&iacute;nas de la mafia est&aacute;n menos bien definidos. Por consiguiente, caracterizamos todos seis prote&iacute;nas humanas de turba en el contexto de enlace de NDR/LATS y sus habilidades para activar quinasas NDR/LATS. hMOB3A/B/C prote&iacute;nas unen ni activan cualquiera de las cuatro quinasas NDR/LATS humanas. Encontramos que tanto hMOB2 como hMOB1A vinculadas a la regi&oacute;n N-terminal de NDR1. Sin embargo, nuestros datos sugieren que los modos de enlace difieren significativamente. Nuestro trabajo revel&oacute; que hmob2 compite con hMOB1A para el enlace de NDR. hMOB2, en contraste con hMOB1A/B, est&aacute; obligado a unphosphorylated NDR. Por otra parte, agotamiento de RNA de interferencia (ARNi) de hMOB2 dio lugar a la mayor actividad de la cinasa NDR. De acuerdo con estos resultados, hMOB2 sobreexpresi&oacute;n interfiri&oacute; con los roles funcionales de NDR de overduplication de se&ntilde;alizaci&oacute;n y centrosoma de receptores de muerte. En Resumen, nuestros datos indican que hmob2 es un regulador negativo de humanos quinasas NDR en par&aacute;metros bioqu&iacute;micos y biol&oacute;gicos.

Interacciones de NDR/LATS diferenciales con la familia humana de la multitud revelan un papel negativo para MOB2 humano en la regulaci&oacute;n de las quinasas NDR humanas.

Debora Schmitz

Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research

Generation of Stable Human Cell Lines with Tetracycline-inducible (Tet-on) shRNA or cDNA Expression