Coculture Assays to Study Macrophage and Microglia Stimulation of Glioblastoma Invasion

Glioblastoma multiforme (grade IV glioma) is a very aggressive human cancer with a median survival of 1 year post diagnosis. Despite the increased ...

Kean University

Propofol and remifentanil without muscle relaxants in a patient with myasthenia gravis for emergency surgery.

Molekulare Mechanismen der Bildung invadopodium: die Rolle des N-WASP-Arp 2/3 Complex Pathway und Cofilin.

Invadopodia &#x662F;&#x7531;&#x521B;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x57FA;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E0E;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x5BCC;&#x819C;&#x7A81;&#x8D77;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86; invadopodium &#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (EGF) &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x963B;&#x6B62;&#x8840;&#x6E05;&#xFF0C;&#x5728;&#x573A;&#x7684; invadopodium &#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x997F;&#x8840;&#x6E05;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC; invadopodium &#x5F62;&#x6210;&#x3002;RNA &#x5E72;&#x6270;&#x6280;&#x672F;&#x548C;&#x663E;&#x6027;&#x8D1F;&#x7A81;&#x53D8;&#x8868;&#x8FBE;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x795E;&#x7ECF;&#x9EC4;&#x8702; (N-&#x9EC4;&#x8702;) Arp2/3 &#x590D;&#x6742;&#x548C;&#x5176;&#x4E0A;&#x6E38;&#x3001; Nck1&#x3001; Cdc42 &#x53CA;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784; WIP&#xFF0C;&#x662F; invadopodium &#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x5EF6;&#x65F6;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;invadopodia &#x662F;&#x5EFA;&#x5236;&#x7684; de novo &#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8FB9;&#x7F18;&#x548C;&#x5176;&#x751F;&#x5B58;&#x671F;&#x5F02;&#x5206;&#x949F;&#x5230;&#x51E0;&#x5C0F;&#x65F6;&#x3002;&#x800C;&#x957F;&#x5BFF; invadopodia &#x5F80;&#x5F80;&#x662F;&#x56FA;&#x5B9A;&#x7684;&#x80FD;&#x52A8;&#x6027;&#xFF0C;Invadopodia &#x751F;&#x5B58;&#x671F;&#x5F88;&#x77ED;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;cofilin &#x8868;&#x8FBE;&#x7684; RNA &#x5E72;&#x6270;&#x6280;&#x672F;&#x6291;&#x5236;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x957F;&#x5BFF; invadopodia&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F62;&#x6210;&#x4E0E;&#x77E9;&#x9635;&#x9000;&#x5316;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8F83;&#x5C11;&#x7684;&#x53EA;&#x6709;&#x77ED;&#x6682; invadopodia &#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x8C03;&#x8282; invadopodium &#x5F62;&#x6210; N-&#x9EC4;&#x8702;-Arp2/3 &#x9014;&#x5F84;&#x548C; cofilin &#x662F;&#x7A33;&#x5B9A;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x7684; invadopodia &#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3002;

Invadopodium &#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#xFF1A; N-&#x9EC4;&#x8702;-Arp2/3 &#x590D;&#x6742;&#x901A;&#x8DEF;&#x548C; cofilin &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Invadopodia are actin-rich membrane protrusions with a matrix degradation activity formed by invasive cancer cells. We have studied the molecular mechanisms of invadopodium formation in metastatic carcinoma cells. Epidermal growth factor (EGF) receptor kinase inhibitors blocked invadopodium formation in the presence of serum, and EGF stimulation of serum-starved cells induced invadopodium formation. RNA interference and dominant-negative mutant expression analyses revealed that neural WASP (N-WASP), Arp2/3 complex, and their upstream regulators, Nck1, Cdc42, and WIP, are necessary for invadopodium formation. Time-lapse analysis revealed that invadopodia are formed de novo at the cell periphery and their lifetime varies from minutes to several hours. Invadopodia with short lifetimes are motile, whereas long-lived invadopodia tend to be stationary. Interestingly, suppression of cofilin expression by RNA interference inhibited the formation of long-lived invadopodia, resulting in formation of only short-lived invadopodia with less matrix degradation activity. These results indicate that EGF receptor signaling regulates invadopodium formation through the N-WASP-Arp2/3 pathway and cofilin is necessary for the stabilization and maturation of invadopodia.

Molecular mechanisms of invadopodium formation: the role of the N-WASP-Arp2/3 complex pathway and cofilin.

Invadopodia sont saillies membrane riche en actine avec une activit&eacute; de d&eacute;gradation de matrice form&eacute;e par les cellules de cancer invasif. Nous avons &eacute;tudi&eacute; les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires de la formation d&#39;invadopodium dans les cellules de carcinome m&eacute;tastatique. Facteur de croissance &eacute;pidermique (EGF) inhibiteurs de kinase du r&eacute;cepteur bloqu&egrave;rent invadopodium formation en pr&eacute;sence de s&eacute;rum, et la stimulation des cellules priv&eacute;es de s&eacute;rum EGF induit la formation d&#39;invadopodium. L&#39;interf&eacute;rence d&#39;ARN et les analyses d&#39;expression mutant dominant n&eacute;gatif a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que neural WASP (N-WASP), complexe Arp2/3 et leurs organismes de r&eacute;glementation en amont, Nck1, Cdc42 et travaux en cours, sont n&eacute;cessaires pour la formation d&#39;invadopodium. Time-Lapse analyse a r&eacute;v&eacute;l&eacute; qu&#39;invadopodia sont constitu&eacute;es de novo &agrave; la p&eacute;riph&eacute;rie de la cellule et leur dur&eacute;e de vie varie de minutes &agrave; plusieurs heures. Invadopodia avec des dur&eacute;es de vie courtes sont motiles, tandis que la longue dur&eacute;e de vie invadopodia tendent &agrave; &ecirc;tre stationnaires. Fait int&eacute;ressant, suppression de l&#39;expression cofilin par interf&eacute;rence ARN inhibe la formation de longue dur&eacute;e de vie invadopodia, entra&icirc;nant la formation d&#39;invadopodia seulement de courte dur&eacute;e avec une activit&eacute; moindre d&eacute;gradation de matrice. Ces r&eacute;sultats indiquent que la signalisation de r&eacute;cepteur EGF r&eacute;gule la formation par la voie N-WASP-Arp2/3 invadopodium et cofilin est n&eacute;cessaire pour la stabilisation et la maturation des invadopodia.

M&eacute;canismes mol&eacute;culaires de la formation d&#39;invadopodium : le r&ocirc;le de la voie complexe N-WASP-Arp2/3 et cofilin.

Invadopodia sono protrusioni membrana ricchi di actina con un&#39;attivit&agrave; di degradazione matrice formata da cellule di carcinoma invasivo. Abbiamo studiato i meccanismi molecolari della formazione invadopodium in cellule di carcinoma metastatico. Fattore di crescita epidermico (EGF) inibitori della chinasi del recettore bloccato invadopodium formazione in presenza di siero e la stimolazione delle cellule con siero-fame EGF indotta invadopodium formazione. Analisi di espressione mutante dominante-negativo e interferenza del RNA ha rivelato che neurale WASP (N-WASP), complesso Arp2/3 e loro regolatori a monte, Nck1, Cdc42 e WIP, sono necessari per la formazione di invadopodium. Time-lapse analisi ha rivelato che invadopodia sono formate de novo alla periferia delle cellule e la loro durata varia da minuti a diverse ore. Invadopodia con brevi durate sono motili, mentre invadopodia longevo tendono ad essere stazionario. &Egrave; interessante notare che, soppressione dell&#39;espressione cofilin di interferenza del RNA ha inibito la formazione di invadopodia longevo, con conseguente formazione di invadopodia solo di breve durata con meno attivit&agrave; di degradazione della matrice. Questi risultati indicano che EGF receptor signaling regola la formazione di invadopodium attraverso il pathway N-WASP-Arp2/3 e cofilin &egrave; necessario per la stabilizzazione e la maturazione del invadopodia.

Meccanismi molecolari della formazione invadopodium: il ruolo della N-WASP-Arp2/3 complessi pathway e cofilin.

Invadopodia &#x306F;&#x3001;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F62;&#x4F5C;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x819C;&#x306E;&#x7A81;&#x8D77;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x672A;&#x3060;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; (EGF) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x672A;&#x3060;&#x5F62;&#x6210;&#x8840;&#x6E05;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x8840;&#x6E05;&#x98E2;&#x3048;&#x305F;&#x672A;&#x3060;&#x5F62;&#x6210; EGF &#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;RNA &#x5E72;&#x6E09;&#x3068;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8; &#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5909;&#x7570;&#x767A;&#x73FE;&#x89E3;&#x6790;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E9;&#x30EB; &#x30EF;&#x30B9;&#x30D7; &#xFF08;N WASP&#xFF09;&#x3001;Arp2/3 &#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;Nck1&#x3001;Cdc42&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED5;&#x639B;&#x54C1;&#x3001;&#x672A;&#x3060;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6642;&#x9593;&#x7D4C;&#x904E;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E; invadopodia &#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x5F62;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F; de novo &#x30BB;&#x30EB;&#x5468;&#x8FBA;&#x90E8;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x4E00;&#x751F;&#x5206;&#x304B;&#x3089;&#x6570;&#x6642;&#x9593;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Invadopodia &#x77ED;&#x3044;&#x6709;&#x52B9;&#x671F;&#x9593;&#x3067;&#x306F;&#x904B;&#x52D5;&#x3001;&#x9759;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x9577;&#x5BFF;&#x547D; invadopodia &#x304C;&#x3061;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x4E00;&#x65B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;RNA &#x5E72;&#x6E09;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B3;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x307F;&#x77ED;&#x547D; invadopodia &#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x9577;&#x547D;&#x306E; invadopodia &#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3089;&#x672A;&#x3060;&#x5F62;&#x6210; N-&#x30CF;&#x30C1;-Arp2/3 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; EGF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30B3;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x304C;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3068; invadopodia &#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x672A;&#x3060;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;: N-&#x30CF;&#x30C1;-Arp2/3 &#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x30B3;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

Invadopodia&#xB294; &#xCE68; &#xC724; &#xC131; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD615;&#xC131; &#xB41C; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC800;&#xD558; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB9D0;&#xB77C; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB9C9; &#xB3CC;&#xCD9C;. &#xC6B0;&#xB9AC; invadopodium &#xD615;&#xC131; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (EGF) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xC138;&#xB7FC;, &#xC874;&#xC7AC; invadopodium &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xD608; &#xCCAD; &#xACF5; &#xBCF5; &#xC140;&#xC758; EGF &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xBC1C; invadopodium &#xD615;&#xC131;. RNA &#xAC04;&#xC12D; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C0;&#xBC30; &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2DD; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E0;&#xACBD; Arp2/3 &#xBCF5;&#xD569;&#xCCB4;, &#xB9D0; &#xBC8C; (WASP N), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xADDC;&#xC81C;, Nck1, Cdc42, &#xBC0F; WIP, invadopodium &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xB294; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xAC04; &#xACBD;&#xACFC; &#xBD84;&#xC11D; &#xBC1D;&#xD600; &#xADF8; invadopodia &#xC140; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC5D0; &#xD615;&#xC131;&#xB41C; &#xB41C; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC77C;&#xC0DD; &#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA87; &#xC2DC;&#xAC04;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9E7;&#xC740; &#xC218;&#xBA85; &#xAC00;&#xC9C4; Invadopodia&#xB294; &#xC218;&#xBA85;&#xC774; &#xAE34; invadopodia &#xACE0;&#xC815; &#xACBD;&#xD5A5; &#xBC18;&#xBA74; &#xC6B4;&#xB3D9;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, RNA &#xAC04;&#xC12D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; cofilin &#xC2DD;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC800;&#xD558; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC801;&#xC740; &#xB2E8;&#xAE30; invadopodia&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xC624;&#xB798; invadopodia&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC800;&#xD574;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; EGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2E0;&#xD638; &#xC870;&#xC808; N-&#xB9D0; &#xBC8C;-Arp2/3 &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; invadopodium &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; cofilin&#xB294; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xBC0F; invadopodia&#xC758; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Invadopodium &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;: N-&#xB9D0; &#xBC8C;-Arp2/3 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD1B5;&#xB85C; cofilin&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

Invadopodios son protuberancias de la membrana de actina-ricos con una actividad de degradaci&oacute;n de la matriz formada por c&eacute;lulas de c&aacute;ncer invasor. Hemos estudiado los mecanismos moleculares de la formaci&oacute;n de invadopodium en las c&eacute;lulas del carcinoma metast&aacute;tico. Inhibidores de quinasa del receptor de factor de crecimiento epid&eacute;rmico (EGF) bloquearon la formaci&oacute;n de invadopodium en presencia de suero, y estimulaci&oacute;n de EGF de c&eacute;lulas escasez de suero inducida por formaci&oacute;n de invadopodium. ARN de interferencia y expresi&oacute;n mutante dominante negativo an&aacute;lisis revelaron que avispa neural (N-avispa), complejo Arp2/3 y sus reguladores aguas arriba, Nck1, Cdc42 y WIP, son necesarios para la formaci&oacute;n de invadopodium. Time-lapse an&aacute;lisis revel&oacute; que invadopodios son formados de novo en la periferia de la c&eacute;lula y su vida var&iacute;a de minutos a varias horas. Invadopodios con cursos corta de la vida son m&oacute;viles, mientras que invadopodios longevos tienden a ser estacionario. Curiosamente, supresi&oacute;n de la expresi&oacute;n de cofilin por ARN de interferencia inhibe la formaci&oacute;n de invadopodios de larga duraci&oacute;n, dando por resultado la formaci&oacute;n de invadopodios solamente de breve duraci&oacute;n con menos actividad de degradaci&oacute;n de la matriz. Estos resultados indican que la se&ntilde;alizaci&oacute;n del receptor de EGF regula la formaci&oacute;n de invadopodium a trav&eacute;s de la v&iacute;a N-avispa-Arp2/3 y cofilin es necesario para la estabilizaci&oacute;n y maduraci&oacute;n de los invadopodios.

Mecanismos moleculares de la formaci&oacute;n de invadopodium: el papel de la N-avispa-Arp2/3 camino complejo y cofilin.

Members of the Rho family of small GTPases have been shown to be involved in tumorigenesis and metastasis. Currently, most of the available information on the function of Rho proteins in malignant transformation is based on the use of dominant-negative mutants of these GTPases. The specificity of these dominant-negative mutants is limited however. In this study, we used small interfering RNA directed against either Rac1 or Rac3 to reduce their expression specifically. In line with observations using dominant-negative Rac1 in other cell types, we show that RNA interference-mediated depletion of Rac1 strongly inhibits lamellipodia formation, cell migration and invasion in SNB19 glioblastoma cells. Surprisingly however, Rac1 depletion has a much smaller inhibitory effect on SNB19 cell proliferation and survival. Interestingly, whereas depletion of Rac3 strongly inhibits SNB19 cell invasion, it does not affect lamellipodia formation and has only minor effects on cell migration and proliferation. Similar results were obtained in BT549 breast carcinoma cells. Thus, functional analysis of Rac1 and Rac3 using RNA interference reveals a critical role for these GTPases in the invasive behavior of glioma and breast carcinoma cells.

Roles of the Rac1 and Rac3 GTPases in human tumor cell invasion.

Wrch-1 (Wnt-regulated Cdc42 homolog) is a new member of the Rho family that was identified as a gene transcriptionally upregulated by Wnt-1. Wrch-1 has no detectable GTPase activity and displays very high intrinsic guanine nucleotide exchange, implying that it is constitutively GTP-bound. The biological functions of Wrch-1 largely remain to be characterized. Here, we report that Wrch-1 prominently localizes to focal adhesions. Depletion of Wrch-1 by small interfering RNA increases focal adhesion formation, whereas Wrch-1 overexpression disassembles focal adhesions. Wrch-1 depletion inhibits myosin-light-chain phosphorylation, which in turn leads to an increase in the number of focal adhesions and inhibits cell migration in response to wound healing. Depletion of Wrch-1 also inhibits Akt and JNK activation. Although pharmacological inhibitors of Akt and JNK inhibit cell migration, they do not affect focal adhesions. Thus, our data suggest that Wrch-1 regulates cell migration by multiple mechanisms: on the one hand Wrch-1 controls focal adhesions by regulating myosin light chain and on the other hand Wrch-1 stimulates the activation of Akt and JNK.

The atypical Rho family GTPase Wrch-1 regulates focal adhesion formation and cell migration.

Recurrent respiratory papillomas are epithelial tumors of the airway caused by human papillomaviruses. We previously reported that the epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in papilloma cells, that cyclooxygenase-2 (COX-2) is induced, and that COX-2 expression in primary papilloma cells requires activation of the EGFR but not Erk. Rac1, a member of the Rho family of GTPases, is a key signaling element that is known to control multiple pathways downstream of the EGFR. Here we report that Rac1 is overexpressed in papilloma cells compared with normal laryngeal epithelial cells and that the increased levels of Rac1 are mediated by EGFR activation. Transfecting cells with Rac1-specific siRNA suppressed COX-2 expression. Surprisingly, Rac1 mediated phosphorylation of p38 mitogen-activated kinase in papilloma cells but not normal cells, and inhibition of p38 with the specific inhibitor SB202190 suppressed COX-2 expression in papilloma cells but had no effect on low-level COX-2 expression in normal cells. Thus, the signaling cascades that regulate COX-2 expression are different in HPV-infected papilloma cells, with a significant contribution by the EGFR-- Rac1-->p38 pathway.

Up-regulation of Rac1 by epidermal growth factor mediates COX-2 expression in recurrent respiratory papillomas.

&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x6D89;&#x53CA;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x6269;&#x5C55;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x5BCC;&#x7A81;&#x8D77;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x4E00;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; 3-&#x6FC0;&#x9176; (PI 3-&#x6FC0;&#x9176;) &#x7C7B;&#x3002;Rac &#x548C; Ras &#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x8C03;&#x8282;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x5408;&#x5E76;&#x6FC0;&#x6D3B; PI 3-&#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Rac&#x3001; Ras &#x548C; PI 3-&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x5316;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x534F;&#x8C03;&#x56E0;&#x5B50; (EGF)-&#x4E0D;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x690E;&#x95F4;&#x76D8;&#x7A81;&#x51FA;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x5728; MTLn3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x817A;&#x764C; PI &#x4F9D;&#x8D56;&#x6FC0;&#x9176;-3 &#x7684;&#x690E;&#x95F4;&#x76D8;&#x7A81;&#x51FA;&#x3002;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; (3,4,5)-[PtdIns(3,4,5)P(3)] &#x5185;&#x6C34;&#x5E73;&#x663E;&#x793A;&#x5FEB;&#x901F;&#x548C;&#x6301;&#x7EED;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5982; PI 3-&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4ECD;&#x5411;&#x4E0A;&#x63D0;&#x5347;&#x81F3; 3 &#x5206;&#x949F;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7684; Ras&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; Rac&#xFF0C;&#x6B63;&#x503C;&#x90A3;&#x4E9B;&#x9886;&#x5148;&#x7684; PtdIns(3,4,5)P(3) &#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; RNA (siRNA) &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F; K Ras &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; Rac1 &#x7684;&#x5E9F;&#x9664; PtdIns(3,4,5)P(3) &#x751F;&#x4EA7;&#x524D;&#x6CBF;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x690E;&#x95F4;&#x76D8;&#x7A81;&#x51FA;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Rac1 &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x5E76;&#x672A;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; Rac1 siRNA &#x6CBB;&#x7597;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x7740;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0; MTLn3 &#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;Ras &#x662F;&#x751F;&#x4EA7; PtdIns(3,4,5)P(3) &#x548C; lamellipod &#x6269;&#x5C55;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x4F46;&#x5374; Rac1 &#x7684;&#x80F6;&#x7C98;&#x5242;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Ras &#x5728;&#x690E;&#x95F4;&#x76D8;&#x7A81;&#x51FA;&#xFF0C;&#x8D4F;&#x8BC6;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C; Rac &#x7A81;&#x8D77;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD0;&#x52A8;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Ras &#x548C; Rac PI &#x4F9D;&#x8D56;&#x6FC0;&#x9176;-3 &#x7684;&#x690E;&#x95F4;&#x76D8;&#x7A81;&#x51FA;&#x5728;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;

Cell migration involves the localized extension of actin-rich protrusions, a process that requires Class I phosphoinositide 3-kinases (PI 3-kinases). Both Rac and Ras have been shown to regulate actin polymerization and activate PI 3-kinase. However, the coordination of Rac, Ras and PI 3-kinase activation during epidermal growth factor (EGF)-stimulated protrusion has not been analyzed. We examined PI 3-kinase-dependent protrusion in MTLn3 rat adenocarcinoma cells. EGF-stimulated phosphatidyl-inositol (3,4,5)-trisphosphate [PtdIns(3,4,5)P(3)] levels showed a rapid and persistent response, as PI 3-kinase activity remained elevated up to 3 minutes. The activation kinetics of Ras, but not Rac, coincided with those of leading-edge PtdIns(3,4,5)P(3) production. Small interfering RNA (siRNA) knockdown of K-Ras but not Rac1 abolished PtdIns(3,4,5)P(3) production at the leading edge and inhibited EGF-stimulated protrusion. However, Rac1 knockdown did inhibit cell migration, because of the inhibition of focal adhesion formation in Rac1 siRNA-treated cells. Our data show that in EGF-stimulated MTLn3 carcinoma cells, Ras is required for both PtdIns(3,4,5)P(3) production and lamellipod extension, whereas Rac1 is required for formation of adhesive structures. These data suggest an unappreciated role for Ras during protrusion, and a crucial role for Rac in the stabilization of protrusions required for cell motility.

The distinct roles of Ras and Rac in PI 3-kinase-dependent protrusion during EGF-stimulated cell migration.

Migration cellulaire implique l&#39;extension localis&eacute; de protub&eacute;rances riches en actine, un processus qui exige de la classe I phosphoinositide 3-kinase (PI 3-kinase). Rac et Ras ont d&eacute;montr&eacute; que r&eacute;glementer la polym&eacute;risation de l&#39;actine et activer PI 3-kinase. Cependant, le facteur de la coordination de l&#39;activation de la Rac, Ras et PI 3-kinase durant la croissance &eacute;pidermique (EGF)-stimul&eacute;e saillie n&#39;a pas &eacute;t&eacute; analys&eacute;e. Nous avons examin&eacute; discale PI 3-kinase d&eacute;pendante MTLn3 cellules d&#39;ad&eacute;nocarcinome de rat. Stimul&eacute;e par l&#39;EGF phosphatidyl-inositol (3,4,5)-niveaux de trisphosphate [PtdIns(3,4,5)P(3)] a montr&eacute; une r&eacute;ponse rapide et persistante, comme PI 3-kinase activit&eacute; est demeur&eacute;e &eacute;lev&eacute;e vers le haut &agrave; 3 minutes. La cin&eacute;tique de l&#39;activation de Ras, mais pas de Rac, co&iuml;ncide avec celles de la production de PtdIns(3,4,5)P(3) de pointe. Petit parasite knockdown d&#39;ARN (siRNA) de K-Ras, mais pas de Rac1 aboli PtdIns(3,4,5)P(3) production &agrave; la fine pointe et inhibe la protrusion stimul&eacute;e par l&#39;EGF. Cependant, Rac1 knockdown n&#39;inhibe la migration cellulaire, en raison de l&#39;inhibition de la formation d&#39;adh&eacute;rences focales dans les cellules trait&eacute;es siARN Rac1. Nos donn&eacute;es montrent que dans les cellules de carcinome MTLn3 stimul&eacute;e par l&#39;EGF, Ras est requis pour la production de PtdIns(3,4,5)P(3) et lamellipod extension, alors que Rac1 est requis pour la formation des structures adh&eacute;sives. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent un r&ocirc;le m&eacute;connu pour Ras pendant la saillie et un r&ocirc;le crucial pour Rac dans la stabilisation des protub&eacute;rances requis pour la motilit&eacute; cellulaire.

Les r&ocirc;les distincts de Ras et Rac en saillie 3-kinase d&eacute;pendante PI au cours de la migration cellulaire stimul&eacute;e par l&#39;EGF.

Zellmigration beinhaltet die lokalisierte Erweiterung des Aktin-Reich Ausbuchtungen, ein Prozess, der Klasse I Phosphoinositid-3-Kinasen (PI 3-Kinasen). Rac und Ras nachweislich Aktin-Polymerisation zu regulieren und aktivieren PI 3-Kinase. Jedoch die Koordinierung der Rac, Ras und PI 3-Kinase-Aktivierung w&auml;hrend epidermaler Wachstums factor (EGF)-stimuliert K&ouml;rper hat nicht analysiert worden. Wir untersuchten PI 3-Kinase-abh&auml;ngigen Vorw&ouml;lbung in MTLn3 Ratte Adenokarzinom Zellen. EGF-stimuliert Phosphatidyl-Inositol (3,4,5)-Trisphosphate [PtdIns(3,4,5)P(3)] Ebenen zeigte eine rasche und anhaltende Reaktion, wie PI 3-Kinase-Aktivit&auml;t bis auf 3 Minuten erh&ouml;ht blieben. Die Kinetik der Aktivierung von Ras, aber nicht Rac, fiel zusammen mit denen der f&uuml;hrende PtdIns(3,4,5)P(3) Produktion. Kleine interferierender RNA (SiRNA) Niederschlag des K-Ras aber nicht Rac1 abgeschafft PtdIns(3,4,5)P(3) Produktion an der Spitze und EGF-stimuliert K&ouml;rper gehemmt. Jedoch Rac1 Niederschlag Zellmigration, wegen der Hemmung der fokale Adh&auml;sion-Formation in Rac1 SiRNA behandelten Zellen hemmen. Unsere Daten zeigen, dass in den EGF-stimuliert MTLn3 Karzinom-Zellen, Ras f&uuml;r PtdIns(3,4,5)P(3) Produktion und Lamellipod-Erweiterung, Rac1 ist erforderlich f&uuml;r die Bildung von Klebstoff-Strukturen. Diese Daten legen nahe, eine unbeachtet Rolle f&uuml;r Ras w&auml;hrend Vorw&ouml;lbung und eine entscheidende Rolle f&uuml;r Rac bei der Stabilisierung des Ausbuchtungen f&uuml;r Zelle Motilit&auml;t erforderlich.

Die unterschiedlichen Rollen von Ras und Rac in PI 3-Kinase-abh&auml;ngigen K&ouml;rper w&auml;hrend der EGF-stimuliert Zellmigration.

Migrazione cellulare comporta l&#39;estensione localizzata di protrusioni actina-ricco, un processo che richiede i classe fosfoinositide 3-chinasi (PI 3-chinasi). Ras e Rac hanno dimostrato di regolare la polimerizzazione dell&#39;actina e attivare PI 3-chinasi. Tuttavia, il coordinamento dell&#39;attivazione di Rac, Ras e PI 3-chinasi durante lo sviluppo epidermico factor (EGF)-stimolata protrusione non &egrave; stato analizzato. Abbiamo esaminato la protrusione di PI 3-chinasi-dipendente in cellule di adenocarcinoma del ratto MTLn3. EGF-stimolata fosfatidil-inositolo (3, 4,5)-trifosfato [PtdIns(3,4,5)P(3)] livelli ha mostrato una risposta rapida e persistente, come attivit&agrave; di PI 3-chinasi &egrave; rimasto elevato fino a 3 minuti. La cinetica di attivazione di Ras, ma non Rac, coincise con quelle della produzione di PtdIns(3,4,5)P(3) all&#39;avanguardia. Piccolo d&#39;interferenza RNA (siRNA) atterramento di K-Ras ma non Rac1 abolita PtdIns(3,4,5)P(3) produzione all&#39;avanguardia e inibito protrusione EGF-stimolata. Tuttavia, Rac1 atterramento inibire la migrazione delle cellule, a causa dell&#39;inibizione della formazione di aderenze focale nelle cellule trattate con siRNA Rac1. I nostri dati mostrano che in cellule di carcinoma MTLn3 EGF-stimolata, Ras &egrave; richiesto per produzione di PtdIns(3,4,5)P(3) e la lamellipod estensione, considerando Rac1 &egrave; richiesto per la formazione di strutture adesive. Questi dati suggeriscono un ruolo incompreso per Ras durante la protrusione e un ruolo cruciale per la Rac nella stabilizzazione delle protrusioni necessaria per motilit&agrave; cellulare.

I ruoli distinti di Ras e Rac in protrusione di PI 3-chinasi-dipendente durante la migrazione cellulare EGF-stimolata.

&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; &#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x62E1;&#x5F35;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9; I &#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9; 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;PI 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;) &#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3002;Rac &#x3068; Ras &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x91CD;&#x5408;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;PI 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;Rac&#x3001;Ras &#x304A;&#x3088;&#x3073; PI 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x4E2D;&#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;EGF&#xFF09;-&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x7A81;&#x8D77;&#x306F;&#x5206;&#x6790;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;MTLn3 &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PI 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7A81;&#x8D77;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;EGF &#x523A;&#x6FC0;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; (3,4,5)-&#x30C8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; [PtdIns(3,4,5)P(3)] &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;PI 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C; 3 &#x5206;&#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3092;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x8FC5;&#x901F;&#x304B;&#x3064;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Ras&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; Rac &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AB;&#x30A4;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30EA;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A8;&#x30C3;&#x30B8; PtdIns(3,4,5)P(3) &#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;K Ras &#x304C;&#x306A;&#x3044; Rac1 &#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5E72;&#x6E09; RNA (siRNA) &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; PtdIns(3,4,5)P(3) &#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A8;&#x30C3;&#x30B8;&#x3067;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x3001;EGF &#x523A;&#x6FC0;&#x7A81;&#x8D77;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;Rac1 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B; Rac1 siRNA &#x51E6;&#x7406;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Rac1 &#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x5F53;&#x793E;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; EGF &#x523A;&#x6FC0; MTLn3 &#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Ras PtdIns(3,4,5)P(3) &#x751F;&#x7523;&#x304A;&#x3088;&#x3073; lamellipod &#x62E1;&#x5F35;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Ras &#x306E;&#x529F;&#x7E3E;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x7A81;&#x8D77;, &#x4E2D;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x52D5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3067; Rac &#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Ras &#x3068; Rac &#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x5F79;&#x5272; PI 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7A81;&#x8D77; EGF &#x523A;&#x6FC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x4E2D;&#x306B;&#x3002;

&#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; I phosphoinositide 3 kinases (PI 3-kinases), &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xD3EC;&#xD568; &#xB9D0;&#xB77C; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB3CC;&#xCD9C;&#xC758; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xB41C; &#xD655;&#xC7A5;. Rac&#xC640; Ras &#xB9D0;&#xB77C; &#xD569;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xACE0; PI 3-&#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC911;&#xC5D0; Rac, Ras &#xBC0F; PI 3 &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC870;&#xC815; &#xC694;&#xC18C; (EGF)-&#xC790;&#xADF9;&#xB41C; &#xB3CC;&#xCD9C; &#xBD84;&#xC11D; &#xB418;&#xC9C0;. PI 3 &#xD0A4; &#xC885;&#xC18D; &#xB3CC;&#xCD9C; MTLn3 &#xC950; &#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0;. EGF &#xC790;&#xADF9; (3,4,5) phosphatidyl-inositol-trisphosphate [PtdIns(3,4,5)P(3)] &#xB808;&#xBCA8; &#xD30C;&#xC774; 3 &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; 3 &#xBD84;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xB192;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. Ras, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; Rac&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860;-&#xCCA8;&#xB2E8; PtdIns(3,4,5)P(3) &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xACB9; &#xCCE4; &#xB2E4;. K-Ras &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; Rac1 &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA (siRNA) &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xCCA8;&#xB2E8;&#xC758; PtdIns(3,4,5)P(3) &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; EGF &#xC790;&#xADF9; &#xB3CC;&#xCD9C;&#xC744; &#xC800;&#xD574;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; Rac1 &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; Rac1 siRNA &#xCDE8;&#xAE09; &#xC140;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xB825; &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Rac1 &#xC811;&#xCC29;&#xC81C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xBC18;&#xBA74; EGF &#xC790;&#xADF9; MTLn3 &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; Ras PtdIns(3,4,5)P(3) &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC0F; lamellipod &#xD655;&#xC7A5;&#xBA85;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xB3CC;&#xCD9C;, &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; Ras&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C4;&#xAC00; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB3CC;&#xCD9C;&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xD654;&#xC5D0; Rac &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

PI 3 &#xD0A4; &#xC885;&#xC18D; &#xB3CC;&#xCD9C; EGF &#xC790;&#xADF9; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC911;&#xC5D0; Ras&#xC640; Rac&#xC758; &#xACE0;&#xC720; &#xC5ED;&#xD560;.

Migraci&oacute;n celular implica la extensi&oacute;n localizada de protuberancias ricos en actina, un proceso que requiere clase I Fosfoinositol 3-quinasas (PI 3-quinasas). Han demostrado tanto Rac y Ras regulan la polimerizaci&oacute;n de la actina y activar PI 3-quinasa. Sin embargo, la coordinaci&oacute;n de la activaci&oacute;n de Rac, Ras y PI 3-quinasa durante crecimiento epid&eacute;rmico factor (EGF)-estimulada saliente no ha sido analizada. Examinamos la protrusi&oacute;n de PI 3-quinasa dependiente en c&eacute;lulas de adenocarcinoma de rata MTLn3. EGF-estimulado fosfatidil-inositol (3,4,5)-trifosfato [PtdIns(3,4,5)P(3)] niveles mostraron una respuesta r&aacute;pida y persistente, como actividad de PI 3-quinasa segu&iacute;a elevada hasta a 3 minutos. La cin&eacute;tica de la activaci&oacute;n de Ras, pero no Rac, coincidi&oacute; con los de producci&oacute;n de PtdIns(3,4,5)P(3) de vanguardia. Peque&ntilde;a ca&iacute;da de RNA (siRNA) interferencia de K-ras pero no Rac1 hab&iacute;a suprimido producci&oacute;n de PtdIns(3,4,5)p(3) a la vanguardia e inhibida saliente EGF-estimulado. Sin embargo, Rac1 ca&iacute;da inhibir la migraci&oacute;n celular, debido a la inhibici&oacute;n de la formaci&oacute;n de adherencias focales en c&eacute;lulas tratadas con siRNA Rac1. Nuestros datos muestran que en las c&eacute;lulas del carcinoma MTLn3 EGF-estimulado, Ras es necesaria para la producci&oacute;n de PtdIns(3,4,5)P(3) y la extensi&oacute;n lamellipod, Considerando que Rac1 es necesario para la formaci&oacute;n de estructuras adhesivas. Estos datos sugieren un papel poco apreciado por Ras durante la protrusi&oacute;n y un papel crucial para Rac en la estabilizaci&oacute;n de protuberancias para motilidad celular.

Los distintos roles de Ras y Rac de protrusi&oacute;n de PI 3-quinasa dependiente durante la migraci&oacute;n celular EGF-estimulado.

Pak kinases are thought to play critical roles in cell migration and invasion. Here, we analyze the roles of Pak1 and Pak2 in breast carcinoma cell invasion using the transient transfection of small interfering RNA. We find that although both Pak1 and Pak2 contribute to breast carcinoma invasion stimulated by heregulin, these roles are mediated by distinct signaling mechanisms. Thus, whereas the depletion of Pak1 interferes with the heregulin-mediated dephosphorylation of cofilin, the depletion of Pak2 does not. The depletion of Pak1 also has a stronger inhibitory effect on lamellipodial protrusion than does the depletion of Pak2. Interestingly, Pak1 and Pak2 play opposite roles in regulating the phosphorylation of the myosin light chain (MLC). Whereas the depletion of Pak1 decreases phospho-MLC levels in heregulin-stimulated cells, the depletion of Pak2 enhances MLC phosphorylation. Consistent with their opposite effects on MLC phosphorylation, Pak1 and Pak2 differentially modulate focal adhesions. Pak2-depleted cells display an increase in focal adhesion size, whereas in Pak1-depleted cells, focal adhesions fail to mature. We also found that the depletion of Pak2, but not Pak1, enhances RhoA activity and that the inhibition of RhoA signaling in Pak2-depleted cells decreases MLC phosphorylation and restores cell invasion. In summary, this work presents the first comprehensive analysis of functional differences between the Pak1 and Pak2 isoforms.

Pak1 and Pak2 mediate tumor cell invasion through distinct signaling mechanisms.

&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (ERBB1) &#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x5BB6;&#x65CF;&#x5F7C;&#x5973;-2/&#x30CE;&#x30A4; &#xFF08;ERBB2) &#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x653B;&#x6483;&#x7684;&#x306A;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;ERBB &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x81E8;&#x5E8A;&#x816B;&#x760D;&#x5897;&#x6B96;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;ERBBs &#x306F;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3068;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; in vivo intravasation ERBB &#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

ERBB1 &#x3068; ERBB2 &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068; intravasation &#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5728;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4E2D;&#x5F80;&#x5F80;&#x5916;&#x57DF;&#x7684;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; (ERBB1) &#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x8868;&#x76AE;-2/&#x7EBD; (ERBB2) &#x548C;&#x5176;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528; ERBB &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46; ERBBs &#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x72EC;&#x7ACB;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x88AB;&#x4E3A;&#x4E86;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD0;&#x52A8;&#x548C;&#x672F;&#x524D;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76F8;&#x5173;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4F53;&#x5185; ERBB &#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

ERBB1 &#x548C; ERBB2 &#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x548C;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

The epidermal growth factor receptor (ERBB1) and related family member HER-2/neu (ERBB2) are often overexpressed in aggressive breast cancers and their overexpression is correlated with poor prognosis. Clinical studies using ERBB inhibitors have focused on tumor growth effects, but ERBBs can contribute to malignancy independent of their effects on tumor growth. Our studies were designed to evaluate the effect of ERBB inhibition on tumor cell motility and intravasation in vivo using clinically relevant small-molecule inhibitors.

ERBB1 and ERBB2 have distinct functions in tumor cell invasion and intravasation.

Le r&eacute;cepteur du facteur de croissance &eacute;pidermique (ERBB1) et membre de la famille des HER-2/neu (ERBB2) sont souvent surexprim&eacute;s dans les cancers du sein agressifs et leur surexpression est corr&eacute;l&eacute;e au pronostic. Des &eacute;tudes cliniques utilisant des inhibiteurs de l&#39;ERBB ont mis l&#39;accent sur les effets sur la croissance tumorale, mais ERBBs peut contribuer &agrave; la malignit&eacute;, ind&eacute;pendamment de leurs effets sur la croissance tumorale. Nos &eacute;tudes visaient &agrave; &eacute;valuer l&#39;effet d&#39;inhibition de l&#39;ERBB sur la motilit&eacute; cellulaire tumorale et intravasation in vivo utilisant des inhibiteurs de petites mol&eacute;cules cliniquement pertinentes.

ERBB1 et ERBB2 ont des fonctions distinctes dans l&#39;invasion des cellules tumorales et intravasation.

Die epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (ERBB1) und verwandten Familienmitglied HER-2/Neu (ERBB2) sind oft in den aggressiven Brustkrebsen Pleuramesotheliom und ihre &Uuml;berexpression ist mit schlechter Prognose korreliert. Klinische Studien mit ERBB-Inhibitoren konzentrierten sich auf Tumor-Wachstum-Effekte, aber ERBBs kann zur B&ouml;sartigkeit unabh&auml;ngig von deren Auswirkungen auf Tumorwachstum. Unsere Studien wurden entwickelt, um die Wirkung der ERBB-Hemmung Tumor Zelle Motilit&auml;t und Intravasation in-vivo mit klinisch relevante klein-Molek&uuml;l Hemmnissen bewerten.

ERBB1 und ERBB2 haben unterschiedliche Funktionen in Invasion und Intravasation.

L&#39;epidermal growth factor receptor (ERBB1) e membro della famiglia correlato HER-2/neu (ERBB2) sono spesso overexpressed in tumori al seno aggressivo e loro sovraespressione &egrave; correlata con la prognosi. Studi clinici utilizzando inibitori ERBB si sono concentrati su effetti di crescita del tumore, ma ERBBs possono contribuire alla malignit&agrave; indipendente dei loro effetti sulla crescita del tumore. I nostri studi sono stati progettati per valutare l&#39;effetto di inibizione ERBB sulla motilit&agrave; delle cellule tumorali e intravasation in vivo usando inibitori della piccolo-molecola clinicamente rilevanti.

ERBB1 ed ERBB2 hanno funzioni distinte nell&#39;invasione delle cellule tumorali e intravasation.

&#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (ERBB1)&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; &#xADF8;&#xB140;&#xC758;-2/neu (ERBB2)&#xB294; &#xC885;&#xC885; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; overexpressed &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; overexpression &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC608; &#xD6C4;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00;. &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C; ERBB &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xB9DE;&#xCD98; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; ERBBs &#xC885;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xBC0F; intravasation &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xB828; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; in vivo ERBB &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

ERBB1 &#xBC0F; ERBB2 &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785;&#xACFC; intravasation&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xC720; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;.

El receptor del factor de crecimiento epid&eacute;rmico (ERBB1) y miembro de la familia relacionados con HER-2/neu (ERBB2) a menudo se sobreexpresa en c&aacute;ncer de mama agresivo y su sobreexpresi&oacute;n se relaciona con mal pron&oacute;stico. Estudios cl&iacute;nicos con inhibidores de ERBB se han centrado en los efectos de crecimiento del tumor, pero ERBBs pueden contribuir a la malignidad independiente de sus efectos sobre el crecimiento tumoral. Nuestros estudios fueron dise&ntilde;ados para evaluar el efecto de inhibici&oacute;n de ERBB en la motilidad de la c&eacute;lula del tumor e intravasaci&oacute;n in vivo con inhibidores de mol&eacute;culas peque&ntilde;as cl&iacute;nicamente relevantes.

ErbB1 y ERBB2 tienen distintas funciones en la invasi&oacute;n de la c&eacute;lula del tumor e intravasaci&oacute;n.

Medulloblastomas are the most common malignant brain tumors in children. These tumors are highly invasive, and patients harboring these lesions are frequently diagnosed with distant spread. In this study, the authors investigated the role of Rac1, a member of the Rho family of small guanosine triphosphatases, in medulloblastoma invasion.

Role of Rac1-regulated signaling in medulloblastoma invasion. Laboratory investigation.

Altered expression of Septin 9 (SEPT9), a septin coding for multiple isoform variants, has been observed in several carcinomas, including colorectal, head and neck, ovarian and breast, compared to normal tissues. The mechanisms regulating its expression during tumor initiation and progression in vivo and the oncogenic function of its different isoforms remain elusive.

Septin 9 isoform expression, localization and epigenetic changes during human and mouse breast cancer progression.

&#x6458;&#x8981;&#xFF1A; &#x7B80;&#x4ECB;&#xFF1A; CXCL12 CXCR4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x52A0;&#x5F3A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x3001; &#x89E6;&#x53D1;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x548C;&#x6307;&#x5BFC;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x7F51;&#x7AD9;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;CXCR7 &#x8FD8;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; CXCL12 &#x548C;&#x5DF2;&#x8FD1;&#x65E5;&#x53D1;&#x73B0;&#x63D0;&#x9AD8;&#x80BA;&#x764C;&#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x8981;&#x5256;&#x6790; CXCR4 &#x548C; CXCR7 &#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x5165;&#x4FB5;&#x3001; &#x672F;&#x524D;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x6B65;&#x9AA4;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: &#x6211;&#x4EEC;&#x5916;&#x57DF; CXCR4&#xFF0C;CXCR7 &#x6216;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EBF; MTLn3.&#x7A33;&#x5B9A; expressors &#x90FD;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x5F62;&#x6210;&#x4E25;&#x91CD;&#x8054;&#x5408;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677; (SCID) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4E86;&#x4F53;&#x5185;&#x4FB5;&#x88AD;&#x3001; &#x6D3B;&#x4F53;&#x52A8;&#x529B;&#x3001; &#x672F;&#x524D;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; &#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x5230; CXCR4 &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0; MTLn3 &#x7EC6;&#x80DE; CXCL12&#xFF0C;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x52A8;&#x529B;&#x548C;&#x672F;&#x524D;&#x7684;&#x8D8B;&#x5316;&#x548C;&#x521B;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;CXCR7 &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x5F3A;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210; &#xFF08;&#x5982;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x548C; VEGFA &#x8868;&#x8FBE;&#x6240;&#x793A;&#xFF09;&#xFF0C;&#x4F46;&#x51CF;&#x5C11;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3001; &#x672F;&#x524D;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;CXCR7 &#x4EC5;&#x4EC5;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E86;&#x5728;&#x8D8B;&#x5316;&#x6027;&#x6216;&#x5411; CXCL12 &#x5165;&#x4FB5;&#x4E0D;&#x8D77;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x589E;&#x52A0; CXCR4 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#xFF0C;CXCR7 &#x589E;&#x5F3A; CXCL12 &#x7684;&#x8D8B;&#x5316;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x51CF;&#x5C11;&#x54CD;&#x5E94; CXCL12 &#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x5165;&#x4FB5;&#x548C;&#x53D7;&#x635F;&#x7684; CXCL12 &#x523A;&#x6FC0;&#x77E9;&#x9635;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x77E9;&#x9635;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0E;&#x8868;&#x8FBE;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 12 &#xFF08;MMP12&#xFF09; &#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; CXCR4 &#x548C; CXCR7 &#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#xFF0C;&#x4E0E; CXCR4 &#x8C03;&#x89E3;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4FB5;&#x88AD;&#x548C; CXCR7 &#x635F;&#x5BB3;&#x5165;&#x4FB5;&#x4F46;&#x63D0;&#x9AD8;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x589E;&#x957F;&#x901A;&#x8FC7;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x626E;&#x6F14;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;

&#x53CD;&#x5BF9; CXCR4 &#x548C; CXCR7 &#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

ABSTRACT: INTRODUCTION: CXCL12-CXCR4 signaling has been shown to play a role in breast cancer progression by enhancing tumor growth, angiogenesis, triggering cancer cell invasion in vitro, and guiding cancer cells to their sites of metastasis. However, CXCR7 also binds to CXCL12 and has been recently found to enhance lung and breast primary tumor growth, as well as metastasis formation. Our goal was to dissect the contributions of CXCR4 and CXCR7 to the different steps of metastasis - in vivo invasion, intravasation and metastasis formation. METHODS: We overexpressed CXCR4, CXCR7 or both in the rat mammary adenocarcinoma cell line MTLn3. Stable expressors were used to form tumors in severe combined immunodeficiency (SCID) mice, and in vivo invasiveness, intravital motility, intravasation, and metastasis were measured. RESULTS: We found that CXCR4 overexpression increased the chemotactic and invasive behavior of MTLn3 cells to CXCL12, both in vitro and in vivo, as well as in vivo motility and intravasation. CXCR7 overexpression enhanced primary tumor growth and angiogenesis (as indicated by microvessel density and VEGFA expression), but decreased in vivo invasion, intravasation, and metastasis formation. In vitro, expression of CXCR7 alone had no effect in chemotaxis or invasion to CXCL12. However, in the context of increased CXCR4 expression, CXCR7 enhanced chemotaxis to CXCL12 but decreased invasion in response to CXCL12 in vitro and in vivo and impaired CXCL12 stimulated matrix degradation. The changes in matrix degradation correlated with expression of matrix metalloproteinase 12 (MMP12). CONCLUSIONS: We find that CXCR4 and CXCR7 play different roles in metastasis, with CXCR4 mediating breast cancer invasion and CXCR7 impairing invasion but enhancing primary tumor growth through angiogenesis.

Opposing roles of CXCR4 and CXCR7 in breast cancer metastasis.

R&eacute;sum&eacute; : INTRODUCTION : CXCL12-CXCR4 signalisation a &eacute;t&eacute; montr&eacute;e pour jouer un r&ocirc;le dans la progression du cancer du sein en am&eacute;liorant la croissance tumorale, l&#39;angiogen&egrave;se, d&eacute;clenchant l&#39;invasion des cellules du cancer in vitro et guider les cellules canc&eacute;reuses vers leurs sites de m&eacute;tastases. Cependant, CXCR7 lie &agrave; CXCL12 aussi et a &eacute;t&eacute; aper&ccedil;ue &agrave; renforcer le poumon et la croissance de la tumeur primaire du sein, ainsi que la formation de m&eacute;tastases. Notre objectif &eacute;tait de diss&eacute;quer les contributions de CXCR4 et CXCR7 pour les diff&eacute;rentes &eacute;tapes de la m&eacute;tastase - invasion in vivo, de la formation intravasation et la m&eacute;tastase. M&eacute;thodes : Nous avons surexprim&eacute; CXCR4, CXCR7 ou tous les deux dans les rat Ad&eacute;nocarcinome mammaire cell line MTLn3. Stable expressors ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour former des tumeurs chez les souris une immunod&eacute;ficience s&eacute;v&egrave;re combin&eacute;e (SCID) et in vivo effraction, motilit&eacute; intravitale, intravasation et m&eacute;tastases ont &eacute;t&eacute; mesur&eacute;s. R&Eacute;SULTATS : Nous avons constat&eacute; que la surexpression CXCR4 augment&eacute; le comportement chimiotactique et invasif des cellules MTLn3 de CXCL12, aussi bien in vitro et in vivo, ainsi qu&#39;in vivo de la motilit&eacute; et intravasation. CXCR7 surexpression am&eacute;lior&eacute; la croissance de la tumeur primitive et l&#39;angiogen&egrave;se (comme indiqu&eacute; par la densit&eacute; des microvaisseaux et expression VEGFA), mais a diminu&eacute; la formation in vivo, invasion, intravasation et la m&eacute;tastase. In vitro, expression de CXCR7 seul n&#39;a aucun effet dans le chimiotactisme ou invasion de CXCL12. Toutefois, dans le contexte de l&#39;augmentation de l&#39;expression CXCR4, CXCR7 am&eacute;lior&eacute; la chimiotaxie de CXCL12 mais diminu&eacute; invasion en r&eacute;ponse &agrave; CXCL12 in vitro et in vivo et alt&eacute;r&eacute;e CXCL12 stimul&eacute;e par la d&eacute;gradation de la matrice. Les changements dans la d&eacute;gradation de la matrice en corr&eacute;lation avec l&#39;expression de la m&eacute;talloprot&eacute;inase matricielle 12 (MMP12). CONCLUSIONS : Nous constatons que le CXCR4 et CXCR7 jouent des r&ocirc;les diff&eacute;rents dans les m&eacute;tastases, avec CXCR4 invasion du cancer du sein m&eacute;diatrice et CXCR7 invasion attentatoire mais am&eacute;liorer la croissance de la tumeur primaire par le biais de l&#39;angiogen&egrave;se.

S&#39;opposant &agrave; des r&ocirc;les de CXCR4 et CXCR7 dans les m&eacute;tastases du cancer du sein.

Zusammenfassung: Einleitung: CXCL12-CXCR4 Signalisierung nachweislich bei Fortschreiten Brustkrebs eine Rolle spielen, durch Wachstumsst&auml;rkung Tumor, Angiogenese, Triggerung Krebs Zelle Einmarsch in Vitro und F&uuml;hrung von Krebszellen auf ihren Websites von Metastasen. Jedoch CXCR7 auch bindet an CXCL12 und Verbesserung der Lungen- und Brustkrebs Prim&auml;rtumorwachstum sowie Metastasenbildung vor kurzem gefunden wurde. Unser Ziel war es, die Beitr&auml;ge von CXCR4 und CXCR7 zu den verschiedenen Schritten von Metastasen - in-vivo-Invasion, Intravasation und Metastasierung Bildung zu zergliedern. Methoden: Wir Pleuramesotheliom CXCR4, CXCR7 oder beide in der Ratte Mamma Adenokarzinom Zelle Zeile MTLn3. stabile Expressors wurden verwendet, um Tumoren in schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID) M&auml;use zu bilden und in-vivo Invasivit&auml;t, intravital Motilit&auml;t, Intravasation und Metastase gemessen wurden. Ergebnisse: Wir fanden, dass CXCR4 eine &Uuml;berexpression das chemotaktische und invasive Verhalten von MTLn3 Zellen zu CXCL12, in-vitro- und in-vivo, sowie in-vivo-Motilit&auml;t und Intravasation erh&ouml;ht. CXCR7 &Uuml;berexpression verbesserte Prim&auml;rtumorwachstum und Angiogenese (angegeben durch Microvessel Dichte und VEGFA Ausdruck), aber in-vivo-Invasion, Intravasation und Metastasen-Bildung verringert. In vitro Expression von CXCR7 allein hatte keine Auswirkung in Chemotaxis oder Invasion CXCL12. Jedoch im Rahmen der erh&ouml;hte Expression von CXCR4, CXCR7 verbesserten Chemotaxis, CXCL12 aber sank Invasion Reaktion auf CXCL12 in vitro und in-vivo und gest&ouml;rter CXCL12 stimuliert Matrix Abbau. Die Ver&auml;nderungen in der Matrix Abbau korreliert mit Expression von Matrix-Metalloproteasen 12 (MMP12). Fazit: Wir finden, dass CXCR4 und CXCR7 spielen verschiedene Rollen in Metastase mit CXCR4 vermittelnde Brust-Krebs-Einmarsch und CXCR7 bewegungseinschr&auml;nkenden Invasion aber Wachstumsst&auml;rkung Prim&auml;rtumor durch Angiogenese.

Gegens&auml;tzlichen Rollen von CXCR4 und CXCR7 in Brust Krebsmetastase.

ABSTRACT: Introduzione: segnalazione CXCL12-CXCR4 ha dimostrato di giocare un ruolo nella progressione del cancro al seno, incrementando la crescita tumorale, angiogenesi, innescando invasione delle cellule di cancro in vitro, e guidare le cellule tumorali ai loro siti di metastasi. Tuttavia, CXCR7 anche associa a CXCL12 ed &egrave; stato recentemente trovato per migliorare il polmone e crescita del tumore primario del seno, come pure la formazione di metastasi. Il nostro obiettivo era quello di sezionare i contributi di CXCR4 e CXCR7 per le diverse fasi di metastasi - invasione in vivo, la formazione di intravasation e metastasi. Metodi: Abbiamo overexpressed CXCR4, CXCR7 o entrambi nel ratto adenocarcinoma mammario cella linea MTLn3. stabile expressors sono stati utilizzati per formare i tumori nei topi di immunodeficienza combinata grave (SCID), e sono stati misurati in vivo invasivit&agrave;, motilit&agrave; intravital, intravasation e metastasi. RISULTATI: Abbiamo trovato che CXCR4 sovraespressione aumentato il comportamento chemiotattico e invasivo delle cellule MTLn3 di CXCL12, sia in vitro e in vivo, cos&igrave; come in vivo motilit&agrave; e intravasation. Sovraespressione di CXCR7 maggiore crescita del tumore primario e l&#39;angiogenesi (come indicato dall&#39;espressione di VEGFA e di densit&agrave; del microvessel), ma diminuito la formazione in vivo di invasione, intravasation e le metastasi. In vitro, espressione di CXCR7 da solo ha avuto alcun effetto nella chemiotassi o invasione di CXCL12. Tuttavia, nel contesto di maggiore espressione CXCR4, CXCR7 enhanced chemiotassi di CXCL12 ma diminuito invasione in risposta a CXCL12 in vitro e in vivo e ipovedenti CXCL12 stimolato degradazione della matrice. I cambiamenti nella degradazione della matrice correlato con espressione di matrix metalloproteinase 12 (MMP12). CONCLUSIONI: Troviamo che CXCR4 e CXCR7 giocare ruoli diversi in metastasi, con CXCR4 mediazione invasione di cancro al seno e CXCR7 malposizione invasione ma migliorare la crescita del tumore primario attraverso l&#39;angiogenesi.

Ruoli opposti di CXCR4 e CXCR7 in metastasi del cancro al seno.

&#x8981;&#x7D04;&#xFF1A; &#x5C0E;&#x5165;: cxcl 12 CXCR4 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;, &#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3001;&#x8A66;&#x9A13;&#x7BA1;&#x5185;&#x306E;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x5C0E;&#x304F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E73;&#x764C;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;CXCR7 &#x306F;&#x307E;&#x305F; cxcl 12 &#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x80BA;&#x764C;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x306B;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306F; CXCR4 &#x3068; CXCR7 &#x306E;&#x8EE2;&#x79FB; - &#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3001;intravasation &#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x3078;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x89E3;&#x5256;&#x3059;&#x308B;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: CXCR4 CXCR7 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x3001;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x4E73;&#x817A;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; MTLn3&#x3002; &#x5B89;&#x5B9A; expressors &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x75C7;&#x8907;&#x5408;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168; (SCID) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3001;in vivo &#x306E;&#x4FB5;&#x8972;, &#x751F;&#x4F53;&#x904B;&#x52D5;&#x3001;intravasation&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;: CXCR4 overexpression cxcl 12&#x3001;in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3068;&#x540C;&#x69D8; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x3068; intravasation &#x306E;&#x4E21;&#x65B9; MTLn3 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8D70;&#x5316;&#x6027;&#x3068;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x6319;&#x52D5;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;CXCR7 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x3068; (&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3068; VEGFA &#x5F0F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;) &#x306F;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3001;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;in vivo &#x3067;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3001;intravasation&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;In vitro &#x3060;&#x3051;&#x3067; CXCR7 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x52B9;&#x679C;&#x8D70;&#x5316;&#x6027;&#x307E;&#x305F;&#x306F; cxcl 12 &#x3078;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8; CXCR4 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x3067; CXCR7 cxcl 12 &#x3059;&#x308B;&#x8D70;&#x5316;&#x6027;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;&#x304C;&#x4FB5;&#x7565; cxcl 12 in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3; cxcl 12 &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5206;&#x89E3;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 12 &#x5F0F; &#xFF08;MMP12&#xFF09; &#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: CXCR4 &#x3068; CXCR7 &#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x8EE2;&#x79FB; CXCR4 &#x5A92;&#x4ECB;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068; CXCR7 &#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x4FB5;&#x653B;&#x304C;&#x3001;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x306B;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E73;&#x764C;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; CXCR4 &#x3068; CXCR7 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x53CD;&#x5BFE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAC1C;&#xC694;: &#xC18C;&#xAC1C;: CXCL12 CXCR4 &#xC2E0;&#xD638; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;, &#xC2E0;&#xC0DD; &#xAC15;&#xD654;, &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;, &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xACF5; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB9C1; &#xBC0F; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC548;&#xB0B4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC918; &#xC654;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, CXCR7 &#xB610;&#xD55C; CXCL12 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558; &#xACE0; &#xD3D0;&#xC640; &#xC720; &#xBC29; 1 &#xCC28; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;, &#xC804;&#xC774; &#xD615;&#xC131; &#xAC15;&#xD654;&#xB97C; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xCE68;&#xACF5;, intravasation &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; &#xD615;&#xC131; &#xC804;&#xC774;-&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; CXCR4 &#xBC0F; cxcr7&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xD574; &#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC29;&#xBC95;: &#xC6B0;&#xB9AC; overexpressed CXCR4, CXCR7 &#xB610;&#xB294; &#xBAA8;&#xB450;&#xB97C; &#xC950; &#xC720; &#xBC29; &#xC120; &#xC554; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; MTLn3. &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; expressors (SCID) &#xC2EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD55C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE68;&#xC785;, intravital &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;, intravasation, &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; &#xCE21;&#xC815; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC;: CXCR4 overexpression CXCL12, &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;,&#xC73C;&#xB85C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xBC0F; intravasation MTLn3 &#xC140;&#xC758; &#xD608; &#xD558; &#xACE0; &#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xD589;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CXCR7 overexpression &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xC0DD; (microvessel &#xBC00;&#xB3C4; VEGFA &#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640; &#xAC19;&#xC774;), &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE68;&#xACF5;, intravasation, &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD63C;&#xC790; cxcr7&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4; chemotaxis &#xB610;&#xB294; CXCL12 &#xCE68;&#xACF5;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC99D;&#xAC00; CXCR4 &#xC2DD; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; CXCR7 chemotaxis CXCL12 &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCE68;&#xACF5; CXCL12 &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; CXCL12 &#xC790;&#xADF9; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC800;&#xD558;. &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 12&#xC758; &#xD45C;&#xD604; (MMP12)&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; CXCR4 &#xBC0F; CXCR7 &#xC804;&#xC774; CXCR4 &#xC911;&#xC7AC; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xCE68;&#xACF5; &#xBC0F; CXCR7 &#xC800;&#xD558; &#xCE68;&#xACF5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD608;&#xAD00;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xAC15;&#xD654;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xB180;&#xC774;.

&#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC804;&#xC774; CXCR4 &#xBC0F; cxcr7&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xBC18;&#xB300;.

Resumen: Introducci&oacute;n: se&ntilde;alizaci&oacute;n CXCL12-CXCR4 se ha demostrado para desempe&ntilde;ar un papel en la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer de mama mejora el crecimiento del tumor, angiog&eacute;nesis, desencadenando la invasi&oacute;n de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer in vitro, y guiando a las c&eacute;lulas cancerosas a sus sitios de met&aacute;stasis. Sin embargo, el CXCR7 tambi&eacute;n se une a CXCL12 y se ha encontrado recientemente para mejorar el crecimiento del tumor primario de mama y pulm&oacute;n, as&iacute; como la formaci&oacute;n de met&aacute;stasis. Nuestro objetivo era diseccionar las contribuciones de CXCR4 y CXCR7 a los diferentes pasos de met&aacute;stasis - invasi&oacute;n in vivo, formaci&oacute;n intravasaci&oacute;n y met&aacute;stasis. M&Eacute;TODOS: Sobreexpresa CXCR4, CXCR7 o tanto en las rata adenocarcinoma mamario celular l&iacute;nea MTLn3. estable expressors fueron utilizados para formar tumores en ratones de inmunodeficiencia combinada severa (SCID), y se midieron en vivo invasi&oacute;n, motilidad intravital, intravasaci&oacute;n y met&aacute;stasis. Resultados: Se encontr&oacute; que la sobreexpresi&oacute;n de CXCR4 aument&oacute; el comportamiento de las c&eacute;lulas MTLn3 a CXCL12, motilidad in vitro y in vivo, as&iacute; como in vivo tanto intravasaci&oacute;n quimiot&aacute;ctico e invasivo. Sobreexpresi&oacute;n de CXCR7 mejora el crecimiento del tumor primario y la angiog&eacute;nesis (seg&uacute;n lo indicado por la densidad de microvessel y expresi&oacute;n VEGFA), pero disminuy&oacute; en vivo formaci&oacute;n intravasaci&oacute;n, invasi&oacute;n y met&aacute;stasis. In vitro, expresi&oacute;n de CXCR7 solo no tuvo efecto en la quimiotaxis o invasi&oacute;n a CXCL12. Sin embargo, en el contexto de mayor expresi&oacute;n de CXCR4, CXCR7 hab&iacute;a mejorado quimiotactismo a CXCL12 pero disminuy&oacute; la invasi&oacute;n en respuesta a CXCL12 in vitro e in vivo y deteriorada CXCL12 estimul&oacute; la degradaci&oacute;n de la matriz. Los cambios en la degradaci&oacute;n de la matriz se correlacionan con la expresi&oacute;n de la metaloproteinasa de la matriz 12 (MMP12). CONCLUSIONES: Encontramos que CXCR4 y CXCR7 juegan papeles diferentes en met&aacute;stasis, con invasi&oacute;n de c&aacute;ncer de mama mediador CXCR4 y CXCR7 perjudicial invasi&oacute;n pero mejora el crecimiento del tumor primario a trav&eacute;s de la angiog&eacute;nesis.

Papeles opuestos de CXCR4 y CXCR7 en la met&aacute;stasis del c&aacute;ncer de mama.

&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x5176;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6848;&#x53D7;&#x5230;&#x9650;&#x5236;&#x3002;&#x4F24;&#x52BF;&#x4E25;&#x91CD;&#x6E17;&#x900F;&#x5468;&#x56F4;&#x7684;&#x8111;&#x5B9E;&#x8D28;&#x5185;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x9650;&#x5236;&#x5F53;&#x524D;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6210;&#x6548;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x5982;&#x4F55;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&#x9A7B;&#x5730;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x523A;&#x6FC0;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x9996;&#x5148;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x523A;&#x6FC0; GL261 &#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5165;&#x4FB5;&#x4ECE; C57Bl/6J &#x5C0F;&#x9F20;&#x6B63;&#x5E38;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684; GL261 &#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5927;&#x7EA6; 8 &#x6298;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x4FB5;&#x88AD;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5F3A;&#x70C8;&#x6291;&#x5236;&#x523A;&#x6FC0;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5C01;&#x9501;&#x7684;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2; 1R &#x4FE1;&#x53F7;&#x5B8C;&#x5168;&#x4F7F;&#x7528; RNA &#x5E72;&#x6270;&#x6216;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;GL261 &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E00;&#x5206;&#x6CCC;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2;-1&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6C34;&#x5E73;&#x662F;&#x53D7;&#x523A;&#x6FC0;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x6216;&#x4E0E;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5171;&#x57F9;&#x517B;&#x3002;CSF 1 &#x53EA;&#x523A;&#x6FC0;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5165;&#x4FB5;&#xFF0C;&#x800C;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53EA;&#x523A;&#x6FC0;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x8BC1;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x589E;&#x6548;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528; PLX3397 &#xFF08;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7A7F;&#x8D8A;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C;&#x7684;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2; 1R &#x6291;&#x5236;&#xFF09; &#x5728;&#x6D3B;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5C01;&#x9501;&#x7684;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2; 1R &#x4FE1;&#x53F7;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x5165;&#x4FB5;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2;-1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x548C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x4EE5;&#x52A0;&#x5F3A;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x9488;&#x5BF9;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2;-1R &#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6291;&#x5236;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x5165;&#x4FB5;&#x6D89;&#x53CA;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2; 1R &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Glioblastoma multiforme is a deadly cancer whose current treatment options are limited. The ability of glioblastoma tumor cells to infiltrate the surrounding brain parenchyma critically limits the effectiveness of current treatments. We investigated how microglia, the resident macrophages of the brain, stimulate glioblastoma cell invasion. We first examined the ability of normal microglia from C57Bl/6J mice to stimulate GL261 glioblastoma cell invasion in vitro. We found that microglia stimulate the invasion of GL261 glioblastoma cells by approximately 8 fold in an in vitro invasion assay. Pharmacological inhibition of EGFR strongly inhibited microglia-stimulated invasion. Furthermore, blockade of CSF-1R signaling using RNA interference or pharmacological inhibitors, completely inhibited microglial enhancement of glioblastoma invasion. GL261 cells were found to constitutively secrete CSF-1, the levels of which were unaffected by EGF stimulation, EGFR inhibition or coculture with microglia. CSF-1 only stimulated microglia invasion, whereas EGF only stimulated glioblastoma cell migration demonstrating a synergistic interaction between these two cell types. Finally, using PLX3397 (a CSF-1R inhibitor which can cross the blood brain barrier) in live animals, we discovered that blockade of CSF-1R signaling in vivo reduced the number of tumor-associated microglia and glioblastoma invasion. These data indicate that glioblastoma and microglia interactions mediated by EGF and CSF-1 can enhance glioblastoma invasion, and demonstrate the possibility of inhibiting glioblastoma invasion by targeting glioblastoma-associated microglia via inhibition of the CSF-1R.

Microglial stimulation of glioblastoma invasion involves EGFR and CSF-1R signaling.

Glioblastome est un cancer mortel dont les options th&eacute;rapeutiques actuelles sont limit&eacute;es. La capacit&eacute; des cellules tumorales glioblastome de s&#39;infiltrer dans le parenchyme environnant de cerveau critique limite l&#39;efficacit&eacute; des traitements actuels. Nous avons &eacute;tudi&eacute; comment la microglie, les macrophages r&eacute;sidents du cerveau, stimuler l&#39;invasion de cellules de glioblastome. Tout d&#39;abord, nous avons examin&eacute; la capacit&eacute; des microglies normale de souris C57Bl/6J pour stimuler GL261 glioblastome invasion cellulaire in vitro. Nous avons trouv&eacute; que la microglie stimuler l&#39;invasion de GL261 cellules de glioblastome par environ 8 fois lors d&#39;un test in vitro d&#39;invasion. L&#39;inhibition pharmacologique de l&#39;EGFR inhibe fortement stimul&eacute;e par la microglie invasion. En outre, blocus de CSF-1R de signalisation &agrave; l&#39;aide de l&#39;interf&eacute;rence ARN ou inhibiteurs pharmacologiques, compl&egrave;tement inhib&eacute;e microgliales am&eacute;lioration de glioblastome invasion. GL261 cellules trouv&eacute;es &agrave; s&eacute;cr&eacute;ter constitutivement CSF-1, dont les teneurs ne sont pas affect&eacute;s par la stimulation de l&#39;EGF, inhibition de l&#39;EGFR ou coculture avec des cellules microgliales. CSF-1 stimule seulement la microglie invasion, alors que le EGF seulement stimule la migration cellulaire glioblastome d&eacute;montrant une interaction synergique entre ces deux types de cellules. Enfin, &agrave; l&#39;aide de PLX3397 (un inhibiteur de la CSF-1R qui peut traverser la barri&egrave;re h&eacute;mato-enc&eacute;phalique) animaux vivants, nous avons d&eacute;couvert que le blocage de la CSF-1R signalisation in vivo a r&eacute;duit le nombre d&#39;invasion de la microglie et glioblastome associ&eacute;es &agrave; la tumeur. Ces donn&eacute;es indiquent que les interactions glioblastome et la microglie m&eacute;di&eacute;es par l&#39;EGF et CSF-1 peuvent am&eacute;liorer le glioblastome invasion et d&eacute;montrer la possibilit&eacute; d&#39;inhiber le glioblastome invasion en ciblant les microglies associ&eacute;s &agrave; glioblastome via l&#39;inhibition de la CSF-1R.

Microgliales stimulation de glioblastome invasion implique l&#39;EGFR et CSF-1R de signalisation.

Glioblastoma Multiforme ist ein t&ouml;dlichen Krebs, deren aktuelle Behandlungsm&ouml;glichkeiten begrenzt sind. Die F&auml;higkeit von Tumorzellen Glioblastom, die umgebenden Parenchym Gehirn kritisch zu infiltrieren schr&auml;nkt die Wirksamkeit der aktuellen Behandlungen. Wir untersuchten, wie Mikroglia, die ans&auml;ssigen Makrophagen des Gehirns, Glioblastom Zelle Einmarsch stimulieren. Wir untersucht zun&auml;chst die F&auml;higkeit der normalen Mikroglia von den M&auml;usen C57Bl/6J GL261 Glioblastom Zelle Einmarsch in-vitro stimulieren. Wir fanden, dass Mikroglia stimulieren die Invasion des GL261 Glioblastom-Zellen durch ungef&auml;hr 8 in ein in-vitro-Invasion-Assay Falten. Pharmakologische Hemmung der EGFR gehemmt stark Einmarsch Mikroglia-stimuliert. Dar&uuml;ber hinaus gehemmt Blockade der CSF-1R Signalisierung &uuml;ber RNA-Interferenz oder pharmakologische Inhibitoren, v&ouml;llig Microglial Verbesserung der Glioblastom-Invasion. GL261 Zellen wurden zu konstitutiv CSF-1, sezernieren die Ebenen davon unber&uuml;hrt von EGF Stimulierung, EGFR Hemmung oder Coculture mit Mikroglia wurden gefunden. CSF-1 stimuliert nur Mikroglia Invasion, wohingegen EGF nur Glioblastom Zellmigration demonstrieren eine synergistische Interaktion zwischen diesen zwei Zelltypen stimuliert. Schlie&szlig;lich verwenden PLX3397 (ein CSF-1R-Hemmer die die Blut-Hirn-Schranke &uuml;berwinden kann) lebenden Tieren, entdeckten wir die Blockade der CSF-1R Signalisierung in-vivo verringerte die Zahl der Tumor-assoziierte Mikroglia und Glioblastom-Invasion. Diese Daten zeigen, dass Glioblastom und Mikroglia Interaktion vermittelt durch EGF und CSF-1 k&ouml;nnen Glioblastom Einmarsch verbessern und die M&ouml;glichkeit der Hemmung von Glioblastom-Invasion durch gezielte Glioblastom-assoziierte Mikroglia &uuml;ber Hemmung der CSF-1R zu demonstrieren.

Microglial Stimulierung der Glioblastom-Invasion umfasst EGFR und CSF-1R signalisieren.

Glioblastoma multiforme &egrave; un tumore mortale cui attuali opzioni di trattamento sono limitate. La capacit&agrave; delle cellule tumorali di glioblastoma di infiltrare il parenchima cerebrale circostante criticamente limita l&#39;efficacia di trattamenti attuali. Abbiamo studiato come le microglia, i macrofagi residenti del cervello, stimolano invasione delle cellule di glioblastoma. Abbiamo esaminato in primo luogo la capacit&agrave; dei normali microglia da topi C57Bl/6J per stimolare GL261 glioblastoma invasione delle cellule in vitro. Abbiamo trovato che le microglia stimolare l&#39;invasione delle GL261 glioblastoma a cellule di circa 8 volte in un test in vitro invasione. L&#39;inibizione farmacologica dell&#39;EGFR inibito fortemente stimolato microglia invasione. Inoltre, blocco di CSF-1R segnalazione tramite interferenza del RNA o inibitori farmacologici, completamente inibito microgliali valorizzazione dell&#39;invasione di glioblastoma. Le cellule GL261 sono state trovate a secernere costitutivamente CSF-1, i livelli di cui sono stati influenzati da stimolazione EGF, inibizione di EGFR o coculture con microglia. CSF-1 solo stimolato microglia invasione, considerando che EGF stimolata solo la migrazione delle cellule di glioblastoma dimostrando un&#39;interazione sinergica tra questi due tipi di cellule. Infine, utilizzando PLX3397 (un inibitore di CSF-1R che pu&ograve; attraversare la barriera emato-encefalica) animali vivi, abbiamo scoperto quel blocco di CSF-1R segnalazione in vivo ha ridotto il numero di invasione di microglia e glioblastoma tumore-associati. Questi dati indicano che le interazioni di glioblastoma e microglia mediate da EGF e CSF-1 possono aumentare glioblastoma invasione e dimostrare la possibilit&agrave; di inibire glioblastoma invasione designando le microglia glioblastoma associato tramite inibizione di CSF-1R.

Microglia stimolazione del glioblastoma invasione coinvolge EGFR e CSF-1R segnalazione.

&#x81A0;&#x305D;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x306F;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x764C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x8133;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x3092;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x6F5C;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306F;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3001;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x307E;&#x305A; GL261 &#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x751F;&#x4F53;&#x5916;&#x3067;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2; c57bl/6 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30D6;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D04; 8 &#x500D;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D3;&#x30C8;&#x30ED;&#x6D78;&#x6F64;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067; GL261 &#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;EGFR &#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x304F;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x523A;&#x6FC0;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;CSF-1R &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5C01;&#x9396; RNA &#x5E72;&#x6E09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x5F37;&#x5316;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3002;GL261 &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x6052;&#x5E38; CSF-1 &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F; EGF &#x523A;&#x6FC0;&#x3001;EGFR &#x963B;&#x5BB3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x306E;&#x5171;&#x751F;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3092;&#x5206;&#x6CCC;&#x3059;&#x308B;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;EGF &#x3060;&#x3051;&#x3053;&#x308C;&#x3089; 2 &#x3064;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30D6;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; CSF 1 &#x306E;&#x307F;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;PLX3397 &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x8840;&#x6DB2;&#x8133;&#x95A2;&#x9580;&#x3092;&#x901A;&#x904E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3001;(CSF 1R &#x963B;&#x5BB3;&#xFF09; &#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; CSF 1R &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x5C01;&#x9396;&#x5C0F;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x816B;&#x760D;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x6570;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;EGF &#x304A;&#x3088;&#x3073; CSF 1 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x3068;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3067;&#x304D;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2; CSF 1R &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x306E;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059; EGFR &#x304A;&#x3088;&#x3073; CSF 1R &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Glioblastoma &#xB2D8;&#xC740; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC554; &#xC778; &#xD604;&#xC7AC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC774; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC8FC;&#xBCC0; &#xB1CC; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE68;&#xD22C; glioblastoma &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825; &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC81C;&#xD55C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; microglia, &#xB450;&#xB1CC;, &#xC0C1;&#xC8FC; &#xB300; glioblastoma &#xC140; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBA3C;&#xC800; GL261 glioblastoma &#xC140; &#xCE68;&#xACF5; &#xCCB4; &#xC678; &#xC790;&#xADF9;&#xC744; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; microglia C57Bl/6J &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC740; &#xADF8; microglia GL261 glioblastoma &#xC140; &#xC57D; 8 &#xBC30; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE68;&#xC785; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC790;&#xADF9;. EGFR&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC800;&#xD574; &#xAC15;&#xD558;&#xAC8C; microglia &#xC790;&#xADF9; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC800;&#xD574;. &#xB610;&#xD55C;, CSF 1R &#xC2E0;&#xD638; &#xBD09;&#xC1C4; glioblastoma &#xCE68;&#xACF5;&#xC758; microglial &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC800;&#xD574; &#xC644;&#xC804;&#xD788; RNA &#xAC04;&#xC12D; &#xB610;&#xB294; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. GL261 &#xC140; constitutively &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC758; EGF &#xC790;&#xADF9;, EGFR &#xC800;&#xD574; &#xB610;&#xB294; microglia&#xC640; coculture&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4; CSF-1&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. EGF&#xB9CC; &#xC790;&#xADF9; glioblastoma &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xC140; &#xC720;&#xD615; &#xAC04;&#xC758; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; CSF 1&#xB9CC; microglia &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC790;&#xADF9;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, plx3397&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; (&#xD55C; CSF 1R &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB294; &#xD608;&#xC561; &#xB1CC; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xC744; &#xAD50;&#xCC28; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;) &#xC0B4;&#xC544;&#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; CSF 1R &#xC2E0;&#xD638; &#xADF8; &#xBD09;&#xC1C4; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; microglia &#xBC0F; glioblastoma &#xCE68;&#xACF5;&#xC758; &#xC218;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC911;&#xC7AC; EGF&#xC640; CSF 1 glioblastoma &#xBC0F; microglia &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD5A5;&#xC0C1; glioblastoma &#xCE68;&#xACF5; CSF 1 &#xB77C;&#xC6B4;&#xB4DC;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; microglia glioblastoma &#xAD00;&#xB828; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; glioblastoma &#xCE68;&#xB7B5; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC218; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Glioblastoma &#xCE68;&#xACF5;&#xC758; Microglial &#xC790;&#xADF9; &#xD3EC;&#xD568; EGFR CSF 1R &#xC2E0;&#xD638;.

Glioblastoma multiforme es un c&aacute;ncer mortal cuyas actuales opciones de tratamiento son limitadas. La capacidad de las c&eacute;lulas del tumor glioblastoma para infiltrarse en el tejido cerebral circundante cr&iacute;ticamente limita la eficacia de los tratamientos actuales. Investigamos c&oacute;mo microglia, los macr&oacute;fagos residentes del cerebro, estimular la invasi&oacute;n de c&eacute;lulas de glioblastoma. Primero examinamos la capacidad de estimular la invasi&oacute;n de c&eacute;lulas de glioblastoma GL261 in vitro de microglia normal de ratones C57Bl/6J. Encontramos que microglia estimular la invasi&oacute;n de c&eacute;lulas de glioblastoma por aproximadamente 8 veces en un ensayo in vitro de la invasi&oacute;n de GL261. Inhibici&oacute;n farmacol&oacute;gica de EGFR hab&iacute;a inhibido fuertemente estimulada microglia invasi&oacute;n. Adem&aacute;s, bloqueo de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de la CSF-1R completamente utilizando ARN de interferencia o farmacol&oacute;gicos inhibidores, hab&iacute;a inhibido microglial mejora de invasi&oacute;n de glioblastoma. GL261 c&eacute;lulas fueron encontradas para secretar constitutivamente CSF-1, los niveles de los cuales eran inafectados por estimulaci&oacute;n de EGF, inhibici&oacute;n del EGFR o cocultivo con microglia. CSF-1 s&oacute;lo hab&iacute;a estimulado microglia invasi&oacute;n, mientras que el EGF s&oacute;lo estimula la migraci&oacute;n de c&eacute;lulas de glioblastoma demostrando una interacci&oacute;n sin&eacute;rgica entre estos dos tipos celulares. Finalmente, usando PLX3397 (un inhibidor de la CSF-1R que puede cruzar la barrera hematoencef&aacute;lica) en animales vivos, descubrimos que bloqueo de CSF-1R se&ntilde;alizaci&oacute;n in vivo redujo el n&uacute;mero de invasi&oacute;n asociada a tumor de la microgl&iacute;a y glioblastoma. Estos datos indican que glioblastoma y microglia interacciones mediadas por EGF y CSF-1 pueden mejorar la invasi&oacute;n de glioblastoma y demostrar la posibilidad de inhibir la invasi&oacute;n de glioblastoma apuntando a la microgl&iacute;a glioblastoma-asociados mediante la inhibici&oacute;n de la CSF-1R.

Estimulaci&oacute;n microglial de glioblastoma invasi&oacute;n implica EGFR y CSF-1R se&ntilde;alizaci&oacute;n.

&#xAC1C;&#xC694;: &#xC18C;&#xAC1C;: Neu (HER2/ErbB2)&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; 25-30%&#xC5D0;&#xC11C; over-expressed &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC608; &#xD6C4;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; Neu &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; (MMTV-Neu) &#xC2DC;&#xC5F0; Neu &#xC57C;&#xB4DC; &#xB77C;&#xC778; &#xC804;&#xC774; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xB3D9;&#xC548; Neu YB &#xB77C;&#xC778; CXCL12 &#xC99D;&#xAC00; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785; &#xBC0F; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; cxcl12&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC99D;&#xAC00;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC29;&#xBC95;: &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACF5;&#xBD80; multiphoton intravital &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC885;&#xC591; microenvironment&#xC5D0; &#xCE68;&#xACF5;, vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE68;&#xC785; &#xBC0F; intravasation &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;. CXCL12 &#xC2E0;&#xD638; CXCL12 &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00; &#xB610;&#xB294; CXCR4 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; amd3100&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xC790;-1 (CSF-1) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACB0;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC;: Neu &#xC57C;&#xB4DC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xCE68;&#xACF5;, intravasation, &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; Neu YB&#xC640; Neu NDL &#xC885;&#xC790;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, Neu YB &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;&#xB97C; in vivo &#xCE68;&#xACF5;&#xC740; CXCL12/CXCR4 &#xBC0F; CSF1/CSF1R &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874;. Neu YB &#xC885;&#xC591; macrophage&#xC640; microvessel &#xBC00;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. MTLn3 &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; CXCL12 over-expression in vivo &#xCE68;&#xACF5;&#xC73C;&#xB85C; microvessel&#xC640; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC00;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: &#xD45C;&#xD604;&#xC758; CXCL12 &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; microvessel &#xBC00;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xCE68;&#xC785; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCE68;&#xACF5; CXCL12 &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;.

&#x6458;&#x8981;&#xFF1A; &#x4ECB;&#x7ECD;&#xFF1A; &#x7EBD; &#xFF08;HER2/ErbB2) &#x662F; over-expressed &#x5728; 25-30%&#x7684;&#x4EBA;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x4F7F;&#x7528;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E1C;&#x5317;&#x5927;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B; (&#x516C;&#x4EA4;-&#x7EBD;&#xFF09; &#x8868;&#x660E;&#x65B0;&#x751F; YB &#x7EBF;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x751F;&#x4EA7; CXCL12 &#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#xFF0C;&#x800C;&#x7EBD; YD &#x884C;&#x4E86;&#x51CF;&#x5C11;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86; CXCL12 &#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x548C;&#x6076;&#x6027;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x4EA7;&#x91CF;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF1A; &#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4F7F;&#x7528;&#x591A;&#x5149;&#x5B50;&#x6D3B;&#x4F53;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3001; &#x4F53;&#x5185;&#x5165;&#x4FB5;&#x548C;&#x5165;&#x4FB5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F7F;&#x7528; CXCR4 AMD3100 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6216;&#x589E;&#x52A0; CXCL12 &#x8868;&#x8FBE;&#x6539;&#x53D8; CXCL12 &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E86;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4F5C;&#x7528;&#x786E;&#x5B9A;&#x4F7F;&#x7528;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x96C6;&#x843D;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;-1 (&#x8111;&#x810A;&#x6DB2;-1&#xFF09; &#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x65AD;&#x6297;&#x4F53;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; &#x5728;&#x5165;&#x4FB5;&#x3001; &#x672F;&#x524D;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7EBD; YB &#x548C;&#x7EBD; NDL &#x83CC;&#x682A;&#x76F8;&#x6BD4;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EBD; YD &#x5E94;&#x53D8;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7EBD; YB &#x5E94;&#x53D8;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x5165;&#x4FB5;&#x5230;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56; CXCL12/CXCR4 &#x548C; CSF1/CSF1R &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x7EBD; YB &#x80BF;&#x7624;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3002;MTLn3 &#x7EC6;&#x80DE; CXCL12 &#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;: &#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE; CXCL12 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x589E;&#x52A0;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4FB5;&#x88AD;&#x3002;

&#x5BF9;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE; CXCL12 &#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

ABSTRACT: INTRODUCTION: Neu (HER2/ErbB2) is over-expressed in 25-30% of human breast cancer, correlating with a poor prognosis. Previous studies using the Neu transgenic mouse model (MMTV-Neu) demonstrated that the Neu-YB line had increased production of CXCL12 and increased metastasis, while the Neu-YD line had decreased metastasis. This study examines the role of increased production of CXCL12 in tumor cell invasion and malignancy. METHODS: We studied invasion in the tumor microenvironment using multiphoton intravital imaging, in vivo invasion, and intravasation assays. CXCL12 signaling was altered by using the CXCR4 inhibitor AMD3100 or increasing CXCL12 expression. The role of macrophage signaling in vivo was determined using a colony stimulating factor-1 (CSF-1) receptor blocking antibody. RESULTS: The Neu-YD strain was reduced in invasion, intravasation, and metastasis compared to the Neu-YB and Neu-NDL strains. Remarkably, for the Neu-YB strain, in vivo invasion to epidermal growth factor was dependent on both CXCL12/CXCR4 and CSF1/CSF1R signaling. Neu-YB tumors had increased macrophage and microvessel density. Over-expression of CXCL12 in MTLn3 cells increased in vivo invasion, as well as microvessel and macrophage densities. CONCLUSIONS: Expression of CXCL12 by tumor cells results in increased macrophage and microvessel density and in vivo invasiveness.

Contribution of CXCL12 secretion to invasion of breast cancer cells.

R&eacute;sum&eacute; : INTRODUCTION : Neu (HER2/ErbB2) est surexprim&eacute;e dans 25-30 % de cancer du sein humain, en corr&eacute;lation avec un mauvais pronostic. Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures &agrave; l&#39;aide de la Neu transg&eacute;nique mod&egrave;le murin (MMTV-Neu) a d&eacute;montr&eacute; que la ligne de Neu-YB avait augment&eacute; de production de CXCL12 et m&eacute;tastase accrue, tandis que la ligne de Neu-YD avait diminu&eacute; de m&eacute;tastase. Cette &eacute;tude examine le r&ocirc;le de l&#39;augmentation de la production de CXCL12 dans l&#39;invasion des cellules tumorales et de malignit&eacute;. M&eacute;thodes : Nous avons &eacute;tudi&eacute; l&#39;invasion dans le microenvironnement de la tumeur &agrave; l&#39;aide de l&#39;imagerie multiphoton intravitale invasion in vivo et dosages intravasation. CXCL12 signalisation a &eacute;t&eacute; modifi&eacute;e en utilisant l&#39;inhibiteur CXCR4 AMD3100 ou en augmentant l&#39;expression de CXCL12. Le r&ocirc;le des macrophages signaling in vivo a &eacute;t&eacute; d&eacute;termin&eacute; &agrave; l&#39;aide d&#39;une colonie stimulating factor-1 (CSF-1) anticorps r&eacute;cepteurs. R&Eacute;SULTATS : La souche Neu-YD a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite en invasion et m&eacute;tastase compar&eacute;e aux souches de Neu-NDL et Neu-YB intravasation. Fait remarquable, pour la souche de Neu-YB, invasion in vivo au facteur de croissance &eacute;pidermique d&eacute;pendait CXCL12/CXCR4 et de signalisation CSF1/CSF1R. Tumeurs de Neu-YB avaient augmente la densit&eacute; des macrophages et des microvaisseaux. La surexpression de CXCL12 dans les cellules MTLn3 ont augment&eacute; invasion in vivo, ainsi que les densit&eacute;s microvaisseaux et macrophages. CONCLUSIONS : Expression de CXCL12 par les cellules tumorales aboutit &agrave; la densit&eacute; accrue de macrophage et microvaisseaux et son caract&egrave;re invasif in vivo.

Contribution de CXCL12 s&eacute;cr&eacute;tion d&#39;invasion des cellules canc&eacute;reuses du sein.

Zusammenfassung: Einleitung: Neu (HER2/ErbB2) ist in 25-30 % der menschlichen Brustkrebs, over-expressed, mit einer schlechten Prognose korreliert. Fr&uuml;here Studien mit das transgenen Neu gezeigt Mausmodell (MMTV-Neu), dass die Neu-YB-Linie Produktion von CXCL12 und erh&ouml;hte Metastase gestiegen war, w&auml;hrend die Neu-YD-Linie Metastasierung abgenommen hatte. Diese Studie untersucht die Rolle der erh&ouml;hten Produktion von CXCL12 in Invasion und B&ouml;sartigkeit. Methoden: Wir studierten Invasion der Tumor Mikromilieu mit multiphoton intravital Bildgebung, in-vivo Invasion und Intravasation Proben. CXCL12 Signalisierung wurde mithilfe der CXCR4-Inhibitors AMD3100 oder zunehmende CXCL12 Ausdruck ge&auml;ndert. Die Rolle der Makrophagen Signalisierung in-vivo wurde mit eine Kolonie anregende Faktor-1 (CSF-1)-Rezeptor blockieren Antik&ouml;rper ermittelt. Ergebnisse: Die Neu-YD-Belastung reduzierte sich in Invasion, Intravasation und Metastasen im Vergleich zu den Neu-YB und Neu-NDL-St&auml;mme. Erstaunlicherweise f&uuml;r die Neu-YB-Stamm, in-vivo Invasion epidermalen Wachstumsfaktor abh&auml;ngig von CXCL12/CXCR4 und CSF1/CSF1R zu signalisieren. Neu-YB Tumoren stieg die Makrophagen und Microvessel Dichte. &Uuml;berexpression von CXCL12 in MTLn3 Zellen erh&ouml;ht in-vivo-Invasion, sowie Microvessel und Makrophagen dichten. Schlussfolgerungen: Ausdruck von CXCL12 von Tumorzellen f&uuml;hrt zu erh&ouml;hte Makrophagen und Microvessel Dichte und in-vivo Invasivit&auml;t.

Beitrag von CXCL12 Sekretion Invasion von Brustkrebszellen.

ABSTRACT: Introduzione: Neu (HER2/ErbB2) &egrave; sovraespresso nel 25-30% di cancro al seno umano, correlazione con una prognosi infausta. Studi precedenti utilizzando il Neu transgenici modello murino (MMTV-Neu) ha dimostrato che la linea di Neu-YB ha avuto aumento della produzione di CXCL12 e metastasi maggiore, mentre la linea di Neu-YD era diminuita metastasi. Questo studio esamina il ruolo dell&#39;accresciuta produzione di CXCL12 in invasione delle cellule tumorali e malignit&agrave;. Metodi: Abbiamo studiato invasione nel microambiente tumorale mediante multiphoton imaging intravital, invasione in vivo e dosaggi di intravasation. CXCL12 segnalazione &egrave; stato modificato utilizzando l&#39;inibitore di CXCR4 AMD3100 o aumentando l&#39;espressione di CXCL12. Il ruolo del macrofago di segnalazione in vivo &egrave; stato determinato utilizzando un colony stimulating factor-1 (CSF-1) recettore blocco dell&#39;anticorpo. RISULTATI: Il ceppo di Neu-YD &egrave; stato ridotto in invasione, intravasation e metastasi rispetto al Neu-YB e ceppi di Neu-NDL. Notevolmente, per il ceppo di Neu-YB, invasione in vivo al fattore di crescita epidermico era dipendente CXCL12/CXCR4 e per la segnalazione di CSF1/CSF1R. I tumori Neu-YB erano aumentata densit&agrave; dei macrofagi e microvessel. Sovraespressione di CXCL12 nelle cellule MTLn3 aumentato invasione in vivo, come pure la densit&agrave; del microvessel e dei macrofagi. CONCLUSIONI: Espressione di CXCL12 dalle cellule del tumore si traduce in maggiore densit&agrave; di macrofagi e di microvessel e invasivit&agrave; in vivo.

Contributo di CXCL12 secrezione all&#39;invasione delle cellule di cancro al seno.

&#x8981;&#x7D04;&#xFF1A; &#x5C0E;&#x5165;: &#x30CE;&#x30A4; &#xFF08;HER2/ErbB2) &#x306F;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x306E; 25-30 &#xFF05; &#x3067; over-expressed &#x3068;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x30CE;&#x30A4;&#x3092;&#x4F7F;&#x3063;&#x305F;&#x904E;&#x53BB;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#xFF08;MMTV-&#x30CE;&#x30A4;&#xFF09; &#x30CE;&#x30A4; &#x30E4;&#x30FC;&#x30C9; &#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x30CE;&#x30A4; YB &#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; cxcl 12 &#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Cxcl 12 &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: &#x591A;&#x5149;&#x5B50;&#x751F;&#x4F53;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3001;in vivo &#x3067;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565; intravasation &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x5B66;&#x3076;&#x3002;Cxcl 12 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; CXCR4 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; AMD3100 &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x307E;&#x305F;&#x306F; cxcl 12 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;In vivo &#x5927;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x8981;&#x56E0; 1 (CSF-1) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;: &#x30CE;&#x30A4; YD &#x3072;&#x305A;&#x307F;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3001;intravasation&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3001;&#x30CE;&#x30A4; YB &#x3068;&#x30CE;&#x30A4; NDL &#x83CC;&#x682A;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x3001;&#x30CE;&#x30A4; YB &#x3072;&#x305A;&#x307F;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565; cxcl 12/CXCR4 &#x3068; CSF1/CSF1R &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30CE;&#x30A4; YB &#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x5927;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;Cxcl 12 MTLn3 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x306F;&#x3001;in vivo &#x3067;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x306F;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x3068;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: cxcl 12 &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x5927;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3068; in vivo &#x306E;&#x4FB5;&#x8972;&#x3067;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Cxcl 12 &#x5206;&#x6CCC;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;

Resumen: Introducci&oacute;n: Neu (HER2/ErbB2) es sobreexpresado en 25-30% de c&aacute;ncer de mama humano, correlacionando con un pron&oacute;stico pobre. Estudios anteriores utilizando el Neu transg&eacute;nico modelo murino (MMTV-Neu) demostr&oacute; que la l&iacute;nea Neu-YB hab&iacute;a aumentado producci&oacute;n de CXCL12 y aumentada de met&aacute;stasis, mientras que la l&iacute;nea de Neu-YD hab&iacute;a disminuido met&aacute;stasis. Este estudio examina el papel de mayor producci&oacute;n de CXCL12 en invasi&oacute;n de la c&eacute;lula del tumor y la malignidad. M&Eacute;TODOS: Estudiamos la invasi&oacute;n en el microentorno del tumor usando proyecci&oacute;n de imagen intravital multifot&oacute;n, invasi&oacute;n en vivo y ensayos de intravasaci&oacute;n. CXCL12 se&ntilde;alizaci&oacute;n fue alterado con el inhibidor CXCR4 AMD3100 o aumentando la expresi&oacute;n CXCL12. El papel de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de macr&oacute;fagos in vivo se determin&oacute; usando una factor-1 (CSF-1) del receptor del anticuerpo de bloqueo el estimular de Colonia. Resultados: La cepa de Neu-YD se redujo en intravasaci&oacute;n, invasi&oacute;n y met&aacute;stasis, en comparaci&oacute;n con el Neu-YB y cepas de Neu-NDL. Sorprendentemente, para la cepa de Neu-YB, invasi&oacute;n en vivo al factor de crecimiento epid&eacute;rmico depend&iacute;a CXCL12/CXCR4 y se&ntilde;alizaci&oacute;n de CSF1/CSF1R. Tumores Neu-YB hab&iacute;an aumentado macr&oacute;fago y microvasos densidad. Sobreexpresi&oacute;n de CXCL12 en c&eacute;lulas MTLn3 creciente invasi&oacute;n in vivo, as&iacute; como densidad de microvessel y macr&oacute;fagos. CONCLUSIONES: Expresi&oacute;n de CXCL12 por las c&eacute;lulas tumorales da lugar a mayor densidad de macr&oacute;fagos y microvasos e invasividad in vivo.

Contribuci&oacute;n de CXCL12 secreci&oacute;n a la invasi&oacute;n de las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama.

Glioblastoma multiforme is one of the deadliest human cancers and is characterized by a high degree of microglia and macrophage infiltration. The role of these glioma infiltrating macrophages (GIMs) in disease progression has been the subject of recent investigation. While initially thought to reflect an immune response to the tumor, the balance of evidence clearly suggests GIMs can have potent tumor-tropic functions and assist in glioma cell growth and infiltration into normal brain. In this review, we focus on the evidence for GIMs aiding mediating glioblastoma motility and invasion. We survey the literature for molecular pathways that are involved in paracrine interaction between glioma cells and GIMs and assess which of these might serve as attractive targets for therapeutic intervention.

Salvatore Coniglio

New Jersey Center for Science,
Technology and Mathematics,
New Jersey Center for Science, Technology and Mathematics

Kean University

Coculture Assays to Study Macrophage and Microglia Stimulation of Glioblastoma Invasion

Salvatore Coniglio

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}New Jersey Center for Science,Technology and Mathematics,New Jersey Center for Science, Technology and Mathematics

Kean University

Coculture Assays to Study Macrophage and Microglia Stimulation of Glioblastoma Invasion

New Jersey Center for Science,
Technology and Mathematics,
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