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Morris Water Maze Test for Learning and Memory Deficits in Alzheimer&#39;s Disease Model Mice

The Morris Water Maze (MWM) was first established by neuroscientist Richard G. Morris in 1981 in order to test hippocampal-dependent learning, including ...

University of British Columbia

&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; intramembranous &#x5288;&#x88C2;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5373; &gamma;-secretase &#x548C; epsilon secretase &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&Gamma;-secretase &#x590D;&#x6742;&#x4E3A;&#x5176;&#x6D3B;&#x52A8;&#x9700;&#x8981;&#x56DB;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#xFF1A; &#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x524D;, &#x54BD;&#x90E8;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677; 1&#xFF0C;nicastrin 1 &#x548C;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;&#x5242; 2&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x90FD;&#x901A;&#x8FC7;&#x6CDB;&#x7D20;-&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;TMP21&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7C7B;&#x578B;&#x6211;&#x8DE8;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;/&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x8FD0;&#x8F93;&#xFF0C;&#x7684;&#x88AB;&#x8BA4;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x3002;TMP21 &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x8C03;&#x8282;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; &gamma;-secretase &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x589E;&#x52A0;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; 40 &#x548C; 42&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x69FD;&#x53E3; epsilon-&#x5288;&#x88C2;&#x3002;TMP21 &#x9000;&#x5316;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7406;&#x89E3;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x68C0;&#x67E5;&#x751F;&#x7269; TMP21 &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x7578;&#x53D8;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5728;&#x836F;&#x7269;&#x5F00;&#x53D1;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x4EBA;&#x7C7B; TMP21 &#x6709;&#x77ED;&#x7684;&#x534A;&#x8870;&#x671F;&#x4E3A;&#x5927;&#x7EA6; 3 h.&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x53EF;&#x589E;&#x52A0; TMP21 &#x65E2;&#x65F6;&#x95F4;&#x548C;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14; co &#x6C89;&#x6DC0;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x67D3;&#x8272;&#x663E;&#x793A; TMP21 &#x662F;&#x6CDB;&#x7D20;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;TMP21 &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x663E;&#x793A;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x589E;&#x52A0;&#x5931;&#x8D25;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x9000;&#x5316;&#x7684; TMP21&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x5173;&#x8054;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; &gamma;-secretase &#x590D;&#x6742;&#x6210;&#x5458;&#xFF0C;&#x4E00;&#x6837;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6CDB;&#x7D20;-&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

TMP21 &#x9000;&#x5316;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x9014;&#x5F84;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x3002;

The presenilin-associated complex regulates two independent intramembranous cleavage activities, i.e. gamma-secretase and epsilon-secretase activity. The gamma-secretase complex requires four critical components for its activity: presenilin 1, anterior pharynx-defective 1, nicastrin 1 and presenilin enhancer 2, all of which are degraded through the ubiquitin-proteasome pathway. Recently, TMP21, a type I transmembrane protein involved in endoplasmic reticulum/Golgi transport, was identified as a member of the presenilin complex. Knockdown of TMP21 selectively regulated pathogenic gamma-secretase activity, resulting in increased amyloid beta protein 40 and 42, without affecting the epsilon-cleavage of Notch. A further understanding of TMP21 degradation is required to examine the biological consequences of TMP21 protein level aberrations and their potential role in the pathogenesis of Alzheimer's disease and drug development. Here we show that human TMP21 has a short half-life of approximately 3 h. Treatment with proteasomal inhibitors can increase TMP21 protein levels in both a time- and dose-dependent manner, and both co-immunoprecipitation and immunofluorescent staining show that TMP21 is ubiquitinated. Inhibition of the lysosomal pathway failed to show a dose-dependent increase in TMP21 protein levels. Taken together, these results indicate that the degradation of TMP21, as with the other presenilin-associated gamma-secretase complex members, is mediated by the ubiquitin-proteasome pathway.

TMP21 degradation is mediated by the ubiquitin-proteasome pathway.

Le complexe de la pr&#xE9;s&#xE9;niline-associ&#xE9; r&#xE9;glemente deux activit&#xE9;s ind&#xE9;pendantes de clivage intramembranaires, c&#x26;#39;est &#xE0; dire gamma-s&#xE9;cr&#xE9;tase et epsilon-s&#xE9;cr&#xE9;tase activit&#xE9;. Le complexe gamma-s&#xE9;cr&#xE9;tase n&#xE9;cessite quatre &#xE9;l&#xE9;ments essentiels pour son activit&#xE9;: la pr&#xE9;s&#xE9;niline 1, ant&#xE9;rieure du pharynx d&#xE9;fectueux 1, nicastrine 1 et la pr&#xE9;s&#xE9;niline Enhancer 2, qui sont tous d&#xE9;grad&#xE9;s par la voie ubiquitine-prot&#xE9;asome. R&#xE9;cemment, TMP21, une prot&#xE9;ine transmembranaire de type I impliqu&#xE9;e dans r&#xE9;ticulum endoplasmique / appareil de Golgi de transport, a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9; comme un membre du complexe pr&#xE9;s&#xE9;niline. Knockdown de TMP21 s&#xE9;lectivement r&#xE9;gul&#xE9;e pathog&#xE8;ne gamma-s&#xE9;cr&#xE9;tase activit&#xE9;, r&#xE9;sultant en prot&#xE9;ine b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de a augment&#xE9; de 40 et 42, sans affecter l&#x26;#39;epsilon-clivage de Notch. Une meilleure compr&#xE9;hension de la d&#xE9;gradation TMP21 est n&#xE9;cessaire d&#x26;#39;examiner les cons&#xE9;quences biologiques de TMP21 aberrations au niveau des prot&#xE9;ines et leur r&#xF4;le potentiel dans la pathogen&#xE8;se de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer et le d&#xE9;veloppement de m&#xE9;dicaments. Nous montrons ici que l&#x26;#39;homme TMP21 a une courte demi-vie d&#x26;#39;environ 3 h. Le traitement par inhibiteurs de prot&#xE9;asome peut augmenter la teneur en prot&#xE9;ines dans TMP21 la fois un temps-et dose-d&#xE9;pendante, et les deux co-immunopr&#xE9;cipitation et immunofluorescence montrent que TMP21 est ubiquitin&#xE9;es. L&#x26;#39;inhibition de la voie lysosomale pas r&#xE9;ussi &#xE0; d&#xE9;montrer une augmentation dose-d&#xE9;pendante TMP21 taux de prot&#xE9;ines. Pris ensemble, ces r&#xE9;sultats indiquent que la d&#xE9;gradation de TMP21, comme avec les autres associ&#xE9;s pr&#xE9;s&#xE9;niline-gamma-s&#xE9;cr&#xE9;tase membres complexes, est m&#xE9;di&#xE9;e par la voie ubiquitine-prot&#xE9;asome.

TMP21 d&#xE9;gradation est m&#xE9;di&#xE9;e par la voie ubiquitine-prot&#xE9;asome

Der Presenilin-assoziierte Komplex regelt zwei unabh&auml;ngige intramembranous Spaltung Aktivit&auml;ten, also Gamma-Sekretase und Epsilon-Sekretase T&auml;tigkeit. Der Gamma-Sekretase Komplex erfordert vier wichtige Komponenten f&uuml;r ihre T&auml;tigkeit: Pr&auml;senilin 1, anterior Rachen-Genen 1, Nicastrin 1 und Presenilin Enhancer 2, die durch das Ubiquitin-Proteasom-Pathway abgebaut werden. Vor kurzem, TMP21, eine Art ich transmembrane Protein im endoplasmatischen Reticulum/Golgi G&uuml;terverkehr, wurde als Mitglied der komplexen Presenilin identifiziert. Niederschlag des TMP21 reguliert selektiv pathogenen Gamma-Sekretase-Aktivit&auml;t, was zu erh&ouml;hten Amyloid Beta Protein 40 und 42, ohne Auswirkungen auf die Epsilon-Spaltung von Notch. Ein weiteres Verst&auml;ndnis der TMP21 Abbau wird ben&ouml;tigt, um die biologischen folgen TMP21 Protein Ebene Verirrungen und ihre m&ouml;gliche Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und Medikamentenentwicklung zu untersuchen. Hier zeigen wir, dass menschliche TMP21 eine kurze Halbwertszeit von ca. 3 h. Behandlung mit Proteasomal-Inhibitoren-Can TMP21-Protein-Ebene in einen Zeit-Dosis-abh&auml;ngigen Weise, und sowohl co-Immunopr&auml;zipitation und Immunfluoreszenz F&auml;rbung zeigen hat, dass TMP21 Ubiquitinated ist zu erh&ouml;hen. Hemmung der der lysosomalen Pathway konnte eine dosisabh&auml;ngige Zunahme TMP21 Protein-Ebene anzeigen. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse, dass der Abbau des TMP21, wie bei anderen Presenilin-assoziierte Gamma-Sekretase Komplex Mitglieder von der Ubiquitin-Proteasom-Pathway vermittelt wird.

TMP21 Verschlechterung ist durch die Ubiquitin-Proteasom-Pathway vermittelt.

Il complesso associato presenilina regola due indipendenti clivaggio intramembranosa attivit&agrave;, cio&egrave; attivit&agrave; gamma-secretasi ed epsilon-secretasi. Il complesso della gamma-secretasi richiede quattro componenti critici per la sua attivit&agrave;: presenilina 1, anteriore difettoso faringe 1, nicastrin 1 e presenilina enhancer 2, che vengono degradati attraverso il pathway ubiquitina-proteasoma. Recentemente, TMP21, un tipo che del transmembrane proteina coinvolta nel trasporto del reticolo endoplasmatico/Golgi, &egrave; stato identificato come un membro della presenilina complesso. Atterramento di TMP21 regolato selettivamente attivit&agrave; patogena gamma-secretasi, con conseguente aumento beta amiloide proteina 40 e 42, senza intaccare l&#39;epsilon-scissione della tacca. Un&#39;ulteriore comprensione del degrado TMP21 &egrave; richiesta per esaminare le conseguenze biologiche della TMP21 proteina livello aberrazioni e loro potenziale ruolo nella patogenesi della malattia di Alzheimer e lo sviluppo di farmaci. Qui vi mostriamo che TMP21 umana ha una breve emivita di circa 3 h. trattamento con proteosomale inibitori pu&ograve; aumentare i livelli di proteina TMP21 sia in modo tempo - e dose-dipendente e sia co-immunoprecipitazione e immunofluorescenza colorazione spettacolo che TMP21 &egrave; ubiquitarie. Inibizione del pathway lisosomiale non &egrave; riuscito a mostrare un aumento dose-dipendente nei livelli di proteina TMP21. Presi insieme, questi risultati indicano che la degradazione della TMP21, come con gli altri associati presenilina gamma-secretasi complesso membri, &egrave; mediata dal pathway ubiquitina-proteasoma.

TMP21 degrado &egrave; mediata dal pathway ubiquitina-proteasoma.

&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x819C;&#x5185;&#x5207;&#x65AD;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;&#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3B5;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;1&#x3001;&#x524D;&#x65B9;&#x54BD;&#x982D;&#x6B20;&#x640D;1&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5206;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x304C;&#x30CB;&#x30AB;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;1&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;2&#xFF1A;&#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;4&#x3064;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;TMP21&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;/&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F53;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;I&#x578B;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; TMP21&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x30CE;&#x30C3;&#x200B;&#x200B;&#x30C1;&#x306E;&#x3B5;-&#x958B;&#x88C2;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x305A;&#x306B;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;40&#x53CA;&#x3073;42&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3002; TMP21&#x52A3;&#x5316;&#x306E;&#x66F4;&#x306A;&#x308B;&#x7406;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;TMP21&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x53CE;&#x5DEE;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3068;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;TMP21&#x306F;&#x3001;&#x7D04;3&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x77ED;&#x3044;&#x534A;&#x6E1B;&#x671F;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x6642;&#x9593;&#x3068;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;TMP21&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5171;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x3057;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x86CD;&#x5149;&#x67D3;&#x8272;&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;TMP21&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;TMP21&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;TMP21&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x304C;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

TMP21&#x5206;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;

Presenilin &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; intramembranous &#xBD84;&#xC5F4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xC989;, &#xAC10;&#xB9C8;-secretase&#xC640; &#xC5E1;&#xC2E4;&#xB860;-secretase &#xD65C;&#xB3D9;. &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xADF8; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD80;&#xD488; &#xD544;&#xC694;: presenilin 1, &#xC55E;&#xCABD;&#xC5D0; &#xC778; &#xB450; &#xACB0;&#xD568; 1, nicastrin 1&#xACFC; presenilin &#xC99D;&#xAC15; 2, &#xBAA8;&#xB450;&#xB294; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC800;&#xD558; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, TMP21 &#xC720;&#xD615; &#xB098; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;/Golgi &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; presenilin &#xD68C;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; tmp21&#xC758; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xB178;&#xCE58;&#xC758; &#xC5E1;&#xC2E4;&#xB860; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; 40&#xACFC; 42, &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC791;&#xC5C5;&#xC744; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB41C;&#xB2E4;. TMP21 &#xC800;&#xD558;&#xC758; &#xC790;&#xC138;&#xD55C; &#xC774;&#xD574;&#xB294; TMP21 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; &#xCC29;&#xC624; &#xBC0F; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; &#xBC0F; &#xC57D;&#xBB3C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; TMP21 &#xBAA8;&#xB450; &#xC2DC;&#xAC04; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558; &#xACE0; &#xBAA8;&#xB450; &#xACF5;&#xB3D9;-immunoprecipitation &#xBC0F; tmp21&#xC740; ubiquitinated immunofluorescent &#xC5BC;&#xB8E9; &#xC1FC; TMP21 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xCE58;&#xAC00; &#xC99D;&#xAC00; proteasomal &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xC218; &#xC57D; 3 h. &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC9E7;&#xC740; &#xBC18;&#xAC10;&#xAE30;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5B5;&#xC81C; lysosomal &#xD1B5;&#xB85C;&#xAC00;&#xC758; TMP21 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xC99D;&#xAC00; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; TMP21, &#xC800;&#xD558;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xACFC; &#xAC10;&#xB9C8; secretase presenilin &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;, &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

TMP21 &#xC800;&#xD558; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El complejo de la presenilina-asociada se refiere a dos actividades independientes de su desdoblamiento intramembranosas, es decir, la gamma-secretasa y la actividad epsilon-secretasa. El complejo de la gamma-secretasa requiere cuatro componentes cr&#xED;ticos para su actividad: la presenilina 1, anterior faringe defectuoso de 1, 1 y presenilina nicastrin Enhancer 2, todos los cuales son degradados a trav&#xE9;s de la v&#xED;a de la ubiquitina-proteasoma. Recientemente, TMP21, un tipo I prote&#xED;na transmembrana involucrada en ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico / Golgi transporte, fue identificado como un miembro del complejo presenilina. Derribo de TMP21 reguladas selectivamente pat&#xF3;genos actividad de la gamma-secretasa, que resulta en aumento de la prote&#xED;na beta amiloide 40 y 42, sin afectar a la &#xE9;psilon-divisi&#xF3;n de Notch. Una mayor comprensi&#xF3;n de la degradaci&#xF3;n TMP21 est&#xE1; obligada a examinar las consecuencias biol&#xF3;gicas de las prote&#xED;nas a nivel de TMP21 aberraciones y su papel potencial en la patog&#xE9;nesis de la enfermedad de Alzheimer y el desarrollo de f&#xE1;rmacos. Aqu&#xED; nos muestran que TMP21 humana tiene una vida media corta de aproximadamente 3 horas. El tratamiento con inhibidores de proteasomal puede aumentar los niveles de prote&#xED;na TMP21 tanto en un tiempo-y dosis-dependiente manera, y los dos co-inmunoprecipitaci&#xF3;n y la demostraci&#xF3;n de que la tinci&#xF3;n de inmunofluorescencia TMP21 es ubiquitinated. La inhibici&#xF3;n de la v&#xED;a lisosomal no muestran un aumento dosis-dependiente en los niveles de prote&#xED;na TMP21. En conjunto, estos resultados indican que la degradaci&#xF3;n de TMP21, como con los otros presenilina asociados secretasa gamma miembros complejas, est&#xE1; mediada por la v&#xED;a de la ubiquitina-proteasoma.

TMP21 la degradaci&#xF3;n mediada por el sistema ubiquitina-proteasoma

TMP21 is a member of the p24 cargo protein family, which is involved in protein transport between the Golgi apparatus and ER. Alzheimer's Disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder leading to dementia and deposition of amyloid Î² protein (AÎ²) is the pathological feature of AD pathogenesis. Knockdown of TMP21 expression by siRNA causes a sharp increase in AÎ² production; however the underlying mechanism by which TMP21 regulates AÎ² generation is unknown, and human TMP21 gene expression regulation has not yet been studied.

Transcriptional Regulation of TMP21 by NFAT.

TMP21 est un membre de la famille des prot&#xE9;ines p24 fret, qui est impliqu&#xE9;e dans le transport des prot&#xE9;ines entre l&#x26;#39;appareil de Golgi et le RE. La maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) est le trouble neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative la plus fr&#xE9;quente conduisant &#xE0; la d&#xE9;mence et le d&#xE9;p&#xF4;t de la prot&#xE9;ine &#x3B2; amylo&#xEF;de (A&#xDF;) est la caract&#xE9;ristique pathologique de la pathogen&#xE8;se de la MA. Knockdown de TMP21 expression par siRNA provoque une augmentation brutale de la production A&#xDF;, mais le m&#xE9;canisme sous-jacent par lequel TMP21 r&#xE9;glemente la production A&#xDF; est inconnue, et la r&#xE9;glementation de l&#x26;#39;homme TMP21 l&#x26;#39;expression du g&#xE8;ne n&#x26;#39;a pas encore &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tudi&#xE9;e.

R&#xE9;gulation transcriptionnelle des TMP21 par NFAT

TMP21 ist Mitglied der p24 Ladung Protein-Familie, die in Proteintransport zwischen den Golgi-Apparat und ER beteiligt ist. Alzheimer-Krankheit (AD) ist die h&auml;ufigste Neurodegenerative Erkrankung, die zu Demenz und Ablagerung von Amyloid-&beta;-Protein (A&beta;) ist die pathologische Funktion von AD Pathogenese. Niederschlag des TMP21 Ausdrucks von SiRNA verursacht eine drastische Zunahme in A&beta;-Produktion; der zugrunde liegende Mechanismus, durch den TMP21 A&beta; Generierung regelt, ist jedoch unbekannt, und menschliche TMP21 Ausdruck Genregulation wurde noch nicht untersucht.

Transkriptionelle Regulation des TMP21 von NFAT.

TMP21 &egrave; un membro della famiglia p24 cargo della proteina, che &egrave; coinvolto nel trasporto della proteina tra l&#39;apparato di Golgi ed ER. La malattia di Alzheimer (AD) &egrave; la pi&ugrave; comune malattia neurodegenerativa che porta alla demenza e deposizione della proteina beta amiloide (A&beta;) &egrave; la caratteristica patologica della patogenesi di annuncio. Atterramento di TMP21 espressione di siRNA provoca un forte aumento nella produzione di A&beta;; Tuttavia il meccanismo sottostante da cui TMP21 regola la generazione A&beta; &egrave; sconosciuto, e umano TMP21 regolazione di espressione genica non &egrave; ancora stato studiato.

Regolazione trascrizionale di TMP21 di NFAT.

TMP21&#x306F;&#x3001;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F53;&#x3068;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x9593;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;p24&#x306E;&#x8CA8;&#x7269;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x86CB;&#x767D;&#xFF08;A&#x3B2;&#xFF09;&#x306E;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x3068;&#x5806;&#x7A4D;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;AD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;TMP21&#x306F;&#x3001;A&#x3B2;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;TMP21&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;siRNA&#x306B;&#x3088;&#x308B;TMP21&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;A&#x3B2;&#x7523;&#x751F;&#x304C;&#x6025;&#x6FC0;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NFAT&#x306B;&#x3088;&#x308B;TMP21&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;

TMP21 &#x662F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x548C; ER &#x7684; p24 &#x8D27;&#x7269;&#x86CB;&#x767D;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x3002;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75F4;&#x5446;&#x548C;&#x6C89;&#x79EF;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta; &#x86CB;&#x767D; (A&beta;) &#x662F; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x2477; TMP21 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684; siRNA &#x5BFC;&#x81F4;&#x6025;&#x5267;&#x589E;&#x52A0;&#x4E2D; A&beta; &#x751F;&#x4EA7; &#xFF1B;&#x4E0D;&#x8FC7; TMP21 &#x4F5C; A&beta; &#x4EE3;&#x4E86;&#x89C4;&#x5B9A;&#x7684;&#x5E95;&#x5C42;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B; TMP21 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x5C1A;&#x672A;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

&#x7531; NFAT TMP21 &#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;

TMP21 ER&#xC640; Golgi &#xAE30;&#xAD6C; &#xAC04;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; p24 &#xD654;&#xBB3C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xCE58; &#xB9E4;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xBA70; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &beta; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (A&beta;)&#xC758; &#xC99D; &#xCC29; &#xAD11;&#xACE0; pathogenesis&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Sirna&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; TMP21 &#xC2DD;&#xC758; &#xCD5C;&#xC800; A&beta; &#xC0DD;&#xC0B0;; &#xAE09;&#xACA9; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC6D0;&#xC778; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; TMP21 A&beta; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778;&#xAC04; TMP21 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604; &#xC870;&#xC808; &#xC544;&#xC9C1; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NFAT&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; tmp21&#xC758; transcriptional &#xADDC;&#xC81C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

TMP21 es un miembro de la familia de carga prote&#xED;na p24, que est&#xE1; implicado en el transporte de prote&#xED;nas entre el aparato de Golgi y ER. Enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa m&#xE1;s com&#xFA;n que conduce a la demencia y la deposici&#xF3;n de la prote&#xED;na amiloide &#x3B2; (Ap) es la caracter&#xED;stica patol&#xF3;gica de la patog&#xE9;nesis de la EA. Derribo de TMP21 expresi&#xF3;n de siRNA provoca un fuerte aumento en la producci&#xF3;n de Ap, sin embargo el mecanismo subyacente por el cual se regula la generaci&#xF3;n de TMP21 Ap es desconocida, y el gen humano TMP21 regulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n a&#xFA;n no ha sido estudiada.

Regulaci&#xF3;n transcripcional de TMP21 por NFAT

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xCE58; &#xB9E4;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. Neuritic &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C;&#xB294; AD &#xBA38;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xAC01; &#xC778; neuropathology. &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &beta; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC808;&#xB2E8;&#xD615; &#xD6A8;&#xC18C; 1 &beta; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &beta; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (BACE1) A&beta;, neuritic &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. BACE1 &#xC77C;&#xBD80; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xAD11;&#xACE0; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; dysregulation BACE1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xAD11;&#xACE0; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; transcriptional, post-transcriptional, &#xBC88;&#xC5ED; &#xAC1C;&#xC2DC;, &#xBCC0;&#xD658; &#xBC0F; &#xB2E2; &#xC218;&#xC900;&#xACFC; &#xAD11;&#xACE0; pathogenesis&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0;&#xC11C; BACE1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. BACE1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xAC00; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAD11;&#xACE0; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xAD11;&#xACE0; &#xC608;&#xBC29; &#xBC0F; &#xC57D;&#xBB3C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC18C;&#xC124; &#xC811;&#xADFC;&#xBC95;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C;.

&Beta;-&#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xC808;&#xB2E8;&#xD615; &#xD6A8;&#xC18C; 1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xACFC; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xADDC;&#xCE59;.

La malattia di Alzheimer (AD) &egrave; la pi&ugrave; comune malattia neurodegenerativa che porta alla demenza. Placche nervosi sono la neuropatologia hallmark in annuncio cervelli. Proteolitici elaborazione della proteina precursore amiloide-&beta; presso il sito &beta; beta-luogo &beta; amiloide precursore proteina-fendendo enzima 1 (BACE1) &egrave; essenziale per generare A&beta;, una componente centrale delle piastre neuritica. BACE1 &egrave; aumentato in alcuni cervelli AD sporadici, e disregolazione dell&#39;espressione genica BACE1 svolge un ruolo importante nella patogenesi di annuncio. Questa recensione si concentrer&agrave; sulla regolazione dell&#39;espressione genica BACE1 presso l&#39;iniziazione di transcriptional, espresione, traduzione, livelli traslazionali e alberino-di traduzione e suo ruolo nella patogenesi di annuncio. Ulteriori studi sulla regolazione di espressione genica BACE1 notevolmente contribuiranno alla nostra comprensione della patogenesi di annuncio e rivelare potenziali nuovi approcci per lo sviluppo di droga e prevenzione AD.

Regolazione dell&#39;espressione genica di enzima 1 APP-fendendo &beta;-sito e il suo ruolo nella malattia di Alzheimer.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306F;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8001;&#x4EBA;&#x6591;&#x306F;&#x3001;AD&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7279;&#x5FB4;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5207;&#x65AD;&#x9175;&#x7D20;1&#x3067;&#x3B2;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x51E6;&#x7406;&#xFF08;BACE1&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x8001;&#x4EBA;&#x6591;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;A&#x3B2;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; BACE1&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6563;&#x767A;&#x6027;AD&#x8133;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;BACE1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x306F;&#x3001;AD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x3001;&#x7FFB;&#x8A33;&#x958B;&#x59CB;&#x3001;&#x7FFB;&#x8A33;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;AD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;BACE1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002; BACE1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;AD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3001;AD&#x306E;&#x4E88;&#x9632;&#x3068;&#x85AC;&#x5264;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

&#x3B2;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;APP-&#x5207;&#x65AD;&#x9175;&#x7D20;1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75F4;&#x5446;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x708E;&#x6591;&#x5757;&#x662F; AD &#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3; &beta;-&#x7AD9;&#x70B9;-&beta; &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x88C2;&#x89E3;&#x9176; 1-&beta; &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; &beta; &#x73B0;&#x573A;&#x52A0;&#x5DE5; &#xFF08;BACE1&#xFF09;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x751F;&#x6210; A&beta;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x708E;&#x7684;&#x6591;&#x5757;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x4E00;&#x4E9B;&#x96F6;&#x661F;&#x7684; AD &#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0; BACE1 &#x548C; BACE1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x5728; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x5C06;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E; BACE1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3001; &#x8F6C;&#x5F55;&#x3001; &#x7FFB;&#x8BD1;&#x8D77;&#x59CB;&#x3001; &#x7FFB;&#x8BD1;&#x53CA;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x5176;&#x5728; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;BACE1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7814;&#x7A76;&#x5C06;&#x5927;&#x5927;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6211;&#x4EEC;&#x7406;&#x89E3; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x548C;&#x63ED;&#x793A; AD &#x9884;&#x9632;&#x548C;&#x836F;&#x7269;&#x53D1;&#x5C55;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x65B0;&#x529E;&#x6CD5;&#x3002;

&#x8C03;&#x8282; &beta; &#x7F51;&#x7AD9; APP &#x88C2;&#x89E3;&#x9176; 1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder leading to dementia. Neuritic plaques are the hallmark neuropathology in AD brains. Proteolytic processing of amyloid-Î² precursor protein at the Î² site by beta-site amyloid-Î² precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1) is essential to generate AÎ², a central component of the neuritic plaques. BACE1 is increased in some sporadic AD brains, and dysregulation of BACE1 gene expression plays an important role in AD pathogenesis. This review will focus on the regulation of BACE1 gene expression at the transcriptional, post-transcriptional, translation initiation, translational and post-translational levels, and its role in AD pathogenesis. Further studies on BACE1 gene expression regulation will greatly contribute to our understanding of AD pathogenesis and reveal potential novel approaches for AD prevention and drug development.

Regulation of Î²-site APP-cleaving enzyme 1 gene expression and its role in Alzheimer's disease.

La maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) est le trouble neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative la plus fr&#xE9;quente conduisant &#xE0; la d&#xE9;mence. Plaques s&#xE9;niles sont la neuropathologie marque dans le cerveau AD. Traitement prot&#xE9;olytique de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de &#x3B2;-&#x3B2; sur le site par les b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de-&#x3B2; du site pr&#xE9;curseur de la prot&#xE9;ine-enzyme de clivage 1 (BACE1) est essentiel pour g&#xE9;n&#xE9;rer A&#xDF;, un &#xE9;l&#xE9;ment central des plaques s&#xE9;niles. BACE1 est augment&#xE9; dans certains cerveaux atteints de MA sporadiques, et le d&#xE9;r&#xE8;glement de l&#x26;#39;expression du g&#xE8;ne BACE1 joue un r&#xF4;le important dans la pathogen&#xE8;se de la MA. Cet examen portera sur la r&#xE9;glementation de BACE1 l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes &#xE0; la transcription, post-transcriptionnelle initiation de la traduction,, les niveaux de translation et de post-traductionnelle, et son r&#xF4;le dans la pathogen&#xE8;se de la MA. D&#x26;#39;autres &#xE9;tudes sur l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes BACE1 r&#xE9;glementation contribuera grandement &#xE0; notre compr&#xE9;hension de la pathogen&#xE8;se de la MA et de r&#xE9;v&#xE9;ler de nouvelles approches potentielles pour la pr&#xE9;vention et le d&#xE9;veloppement de m&#xE9;dicaments AD.

R&#xE8;glement de la &#x3B2;-site APP-clivage Expression g&#xE8;ne de l&#x26;#39;enzyme 1 et son r&#xF4;le dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer

Alzheimer-Krankheit (AD) ist die h&auml;ufigste Neurodegenerative Erkrankung, die zu Demenz f&uuml;hren. Neuritische Plaques sind das Markenzeichen Neuropathologie in AD-Gehirnen. Proteolytische Verarbeitung von Amyloid-&beta;-Vorl&auml;uferprotein am Standort &beta; durch Beta-Website Amyloid-&beta; Vorl&auml;ufer Protein-Splei&szlig;en Enzym 1 (BACE1) ist wesentlich, A&beta;, eine zentrale Komponente der neuritische Plaques zu generieren. BACE1 steigt in einigen sporadischen AD-Gehirnen und Dysregulation der BACE1 Genexpression eine wichtige Rolle in der Pathogenese von AD. Diesen Bericht konzentriert sich auf die Regulierung der BACE1 Genexpression bei der Initiation transkriptionelle, Posttranskriptionale, &Uuml;bersetzung, translational und POSTTRANSLATIONELLE und seine Rolle in der Pathogenese von AD. Weitere Studien zum Ausdruck-Genregulation BACE1 werden erheblich dazu beitragen, unser Verst&auml;ndnis von AD-Pathogenese und potenzielle neue Ans&auml;tze f&uuml;r Pr&auml;vention und Droge-Entwicklung AD offenbaren.

Regulierung der &beta;-Seite APP-Splei&szlig;en Enzym 1 Genexpression und seine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa m&#xE1;s com&#xFA;n que conduce a la demencia. Placas neur&#xED;ticas son la neuropatolog&#xED;a caracter&#xED;stica distintiva en los cerebros de Alzheimer. Procesamiento proteol&#xED;tico de la prote&#xED;na precursora de amiloide &#x3B2;-&#x3B2; en el sitio por la beta-amiloide &#x3B2; sitio de la prote&#xED;na precursora del clivaje de la enzima 1 (BACE1) es esencial para generar Ap, un componente central de las placas neur&#xED;ticas. BACE1 se incrementa en algunos cerebros con la EA espor&#xE1;dica, y la desregulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica BACE1 juega un papel importante en la patog&#xE9;nesis de la EA. Esta revisi&#xF3;n se centrar&#xE1; en la regulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n del gen BACE1 en la transcripci&#xF3;n, post-transcripcional de iniciaci&#xF3;n de la traducci&#xF3;n, los niveles de traslaci&#xF3;n y despu&#xE9;s de la traducci&#xF3;n, y su papel en la patog&#xE9;nesis de la EA. Otros estudios sobre la regulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n del gen BACE1 contribuir&#xE1; enormemente a nuestra comprensi&#xF3;n de la patog&#xE9;nesis de la EA y revelar los posibles enfoques novedosos para la prevenci&#xF3;n de la EA y el desarrollo de f&#xE1;rmacos.

Kelley Bromley-Brits

Department of Psychiatry,
Brain Research Center,
Department of Psychiatry, Brain Research Center

University of British Columbia

Morris Water Maze Test for Learning and Memory Deficits in Alzheimer's Disease Model Mice

Kelley Bromley-Brits

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Psychiatry,Brain Research Center,Department of Psychiatry, Brain Research Center

University of British Columbia

Morris Water Maze Test for Learning and Memory Deficits in Alzheimer's Disease Model Mice

Department of Psychiatry,
Brain Research Center,
Department of Psychiatry, Brain Research Center