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Generation of Organotypic Raft Cultures from Primary Human Keratinocytes

The development of organotypic epithelial raft cultures has provided researchers with an efficient in vitro system that faithfully recapitulates ...

University of North Carolina-Chapel Hill

&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x8981;&#x5728;&#x81EA;&#x7136;&#x611F;&#x67D3;&#x5976;&#x725B;&#x5782;&#x76F4;&#x4F20;&#x8F93;&#x725B;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x75C5;&#x6BD2; &#xFF08;&#x5F17;&#xFF09;&#x3002;&#x4ECE;&#x5BC6;&#x897F;&#x897F;&#x6BD4;&#x5DDE;&#x519C;&#x4E1A;&#x548C;&#x6797;&#x4E1A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x7AD9;&#x7684;&#x5976;&#x725B;&#x4E8C;&#x5341;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x575D;/&#x5C0F;&#x725B;&#x5BF9;&#x88AB;&#x7814;&#x7A76;&#x7EC4;&#x3002;&#x728A;&#x725B;&#x3001; &#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6837;&#x54C1;&#x51C0;&#x5316;&#x548C; DNA &#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x9488;&#x5BF9;&#x5F17;&#x5BC4;&#x4E3B;&#x7684; pol &#x57FA;&#x56E0;&#x533A;&#x57DF;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5A29;&#x540E;&#x6536;&#x96C6;&#x8840;&#x6DB2;&#x6837;&#x672C;&#x3002;&#x5357;&#x90E8;&#x7684;&#x5370;&#x8FF9;&#x548C;&#x6742;&#x4EA4;&#x6280;&#x672F;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x786E;&#x8BA4;&#x5F17;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684;&#x6269;&#x589E;&#x7684;&#x7247;&#x6BB5;&#x3002;&#x5F17;&#x5BC4;&#x4E3B; 14 22 &#x728A;&#x725B; (64%)&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x5782;&#x76F4;&#x4F20;&#x64AD;&#x4E2D;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x3002;8 &#x5C0F;&#x725B;&#x800C;&#x88AB;&#x540A;&#x9500;&#x6700;&#x7EC8;&#x89E3;&#x91CA;&#x6743;&#x5F52;&#x7ECF;&#x80CE;&#x76D8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x6599;&#x7406;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x6BCD;&#x4EB2;&#x4E4B;&#x524D;&#x91C7;&#x8840;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x5582;&#x54FA;&#x4E73;&#x6BCD;&#x8F6C;&#x8BA9;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x7ECF;&#x80CE;&#x76D8;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x5F17;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728; 6 22 &#x728A;&#x725B; (27%)&#x3002;

&#x725B;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x5782;&#x76F4;&#x4F20;&#x64AD;&#x786E;&#x8BA4;&#x81EA;&#x7136;&#x611F;&#x67D3;&#x4F7F;&#x7528;&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5976;&#x725B;&#x3002;

The purpose of this study was to determine whether bovine immunodeficiency virus (BIV) is vertically transmitted in naturally infected dairy cattle. Twenty-two dam/calf pairs from a Mississippi Agriculture and Forestry Experiment Station dairy were the study group. Blood samples were collected following delivery of calves, the peripheral blood leukocytes were purified from these samples, and the leukocyte DNA was used in polymerase chain reactions targeting the pol gene region of the BIV provirus. Southern blotting and hybridization were used to confirm the BIV specificity of the amplified fragments. BIV provirus was detected in 14 of 22 calves (64%), demonstrating vertical transmission. Eight of the calves were disqualified from the final interpretation of transplacental transfer because they may have nursed their mothers prior to blood collection, allowing the possibility of lactogenic transfer of the virus. Transplacental transmission of BIV was identified in 6 of 22 calves (27%).

Confirmation of vertical transmission of bovine immunodeficiency virus in naturally infected dairy cattle using the polymerase chain reaction.

Le but de cette &#xE9;tude &#xE9;tait de d&#xE9;terminer si le virus d&#x26;#39;immunod&#xE9;ficience bovine (VIB) est transmis verticalement chez les bovins laitiers infect&#xE9;s naturellement. Vingt-deux barrages / veau paires &#xE0; partir d&#x26;#39;une agriculture Mississippi et les produits laitiers des for&#xEA;ts Experiment Station ont &#xE9;t&#xE9; le groupe d&#x26;#39;&#xE9;tude. Des &#xE9;chantillons de sang ont &#xE9;t&#xE9; recueillies apr&#xE8;s la livraison des veaux, des leucocytes du sang p&#xE9;riph&#xE9;rique ont &#xE9;t&#xE9; purifi&#xE9;s &#xE0; partir de ces &#xE9;chantillons, et l&#x26;#39;ADN des leucocytes a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; dans des r&#xE9;actions en cha&#xEE;ne par polym&#xE9;rase ciblant la r&#xE9;gion du g&#xE8;ne pol du provirus BIV. Southern et hybridation ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;s pour confirmer la sp&#xE9;cificit&#xE9; BIV des fragments amplifi&#xE9;s. Provirus BIV a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;tect&#xE9; dans 14 des 22 veaux (64%), d&#xE9;montrant la transmission verticale. Huit des veaux ont &#xE9;t&#xE9; disqualifi&#xE9;s de l&#x26;#39;interpr&#xE9;tation d&#xE9;finitive du transfert transplacentaire, car ils peuvent avoir soign&#xE9; leurs m&#xE8;res avant le pr&#xE9;l&#xE8;vement sanguin, ce qui permet la possibilit&#xE9; de transfert lactog&#xE8;ne du virus. La transmission transplacentaire du BIV a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;e chez 6 des 22 veaux (27%).

Confirmation de la transmission verticale du virus de l&#x26;#39;immunod&#xE9;ficience bovine chez les bovins laitiers infect&#xE9;s naturellement en utilisant la r&#xE9;action en cha&#xEE;ne par polym&#xE9;rase

Best&#xE4;tigung der vertikalen &#xDC;bertragung von Rinder-Immunschw&#xE4;che-Virus in nat&#xFC;rlich infizierten Milchk&#xFC;hen mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion.

Lo scopo di questo studio era di determinare se virus dell&#39;immunodeficienza bovino (BIV) &egrave; trasmesso verticalmente nei bovini da latte naturalmente infetti. Venti-due coppie di diga/polpaccio da un caseificio Mississippi agricoltura e silvicoltura Experiment Station sono stati il gruppo di studio. Campioni di sangue sono stati raccolti dopo la consegna dei vitelli, il sangue periferico leucociti sono stati purificati da questi campioni e il DNA &egrave; stato usato in reazioni a catena della polimerasi targeting per regione del gene pol di provirus il BIV del leucocita. Southern blotting e l&#39;ibridazione sono stati utilizzati per confermare la specificit&agrave; BIV dei frammenti amplificati. Provirus BIV &egrave; stato rilevato in 14 dei 22 vitelli (64%), dimostrando la trasmissione verticale. Otto dei vitelli sono stati squalificati dall&#39;interpretazione finale del trasferimento transplacentare perch&eacute; essi possono avere allattato loro madri prima della raccolta del sangue, consentendo la possibilit&agrave; di trasferimento lactogenic del virus. Trasmissione transplacentare di BIV &egrave; stato identificato in 6 dei 22 vitelli (27%).

Conferma della trasmissione verticale del virus dell&#39;immunodeficienza bovina in infettati naturalmente bovini da latte, utilizzando la reazione a catena della polimerasi.

&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30B7;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;BIV&#xFF09;&#x306E;&#x5782;&#x76F4;&#x65B9;&#x5411;&#x306B;&#x81EA;&#x7136;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x4E73;&#x725B;&#x3067;&#x9001;&#x4FE1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DF;&#x30B7;&#x30B7;&#x30C3;&#x30D4;&#x5DDE;&#x8FB2;&#x6797;&#x8A66;&#x9A13;&#x5834;&#x916A;&#x8FB2;&#x304B;&#x3089;&#x4E8C;&#x5341;&#x4E8C;&#x30C0;&#x30E0;/&#x5B50;&#x725B;&#x306E;&#x30DA;&#x30A2;&#x306F;&#x3001;&#x7814;&#x7A76;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x8840;&#x6DB2;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306F;&#x5B50;&#x725B;&#x306E;&#x5206;&#x5A29;&#x5F8C;&#x63A1;&#x53D6;&#x3057;&#x305F;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x7CBE;&#x88FD;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x7403;DNA&#x306F;BIV&#x30D7;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;pol&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x9023;&#x9396;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3067;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30B6;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x5E45;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;BIV&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; BIV&#x30D7;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x5782;&#x76F4;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3001;14 22&#x306E;&#x5B50;&#x725B;&#xFF08;64&#xFF05;&#xFF09;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x523A;&#x6FC0;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x524D;&#x306E;&#x63A1;&#x8840;&#x306E;&#x6BCD;&#x89AA;&#x3092;&#x770B;&#x75C5;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x5B50;&#x725B;&#x306E;8&#x3064;&#x306F;&#x7D4C;&#x80CE;&#x76E4;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306A;&#x89E3;&#x91C8;&#x304B;&#x3089;&#x5931;&#x683C;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; BIV&#x306E;&#x80CE;&#x76E4;&#x900F;&#x904E;&#x306F;&#x3001;22&#x306E;&#x5B50;&#x725B;&#x306E;6&#xFF08;27&#xFF05;&#xFF09;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

&#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x9023;&#x9396;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x81EA;&#x7136;&#x611F;&#x67D3;&#x4E73;&#x725B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x725B;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x5782;&#x76F4;&#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x78BA;&#x8A8D;

&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xC18C;&#xACFC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (BIV) &#xC790;&#xC5F0;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC816;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC9C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. 20-2 &#xB310;/&#xC1A1;&#xC544;&#xC9C0; &#xC30D; &#xBBF8;&#xC2DC;&#xC2DC;&#xD53C; &#xB18D;&#xC5C5;&#xACFC; &#xC784;&#xC5C5; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC5ED; &#xC720;&#xC81C;&#xD488;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC1A1;&#xC544;&#xC9C0;, &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; DNA &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC5F0;&#xC1C4; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; BIV provirus&#xC758; pol &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC601;&#xC5ED; &#xB300;&#xC0C1; &#xC9C0;&#xC815;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB41C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xD608;&#xC561; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC744; &#xC218;&#xC9D1;. &#xB0A8;&#xBD80; blotting&#xC640; &#xAD50; &#xC7A1; &#xC99D;&#xD3ED; &#xC870;&#xAC01;&#xC758; BIV &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xD655;&#xC778;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. BIV provirus 22 &#xC1A1;&#xC544;&#xC9C0; (64%)&#xC758; 14 &#xC138;&#xB85C; &#xC804;&#xC1A1; &#xC2DC;&#xC5F0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; lactogenic &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD608;&#xC561; &#xC218;&#xC9D1; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; &#xC5B4;&#xBA38;&#xB2C8;&#xAC00; &#xBB34;&#xC5C7; &#xC778;&#xAC00; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC885; &#xC544;&#xB9AC;&#xC758; transplacental &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xCD5C;&#xC885; &#xD574;&#xC11D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E4;&#xACA9; &#xD588;&#xB2E4;. BIV&#xC758; transplacental &#xC804;&#xC1A1; 22 &#xC1A1;&#xC544;&#xC9C0; (27%)&#xC758; 6&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xACFC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC218;&#xC9C1; &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xD655;&#xC778;&#xC5D0; &#xC790;&#xC5F0;&#xC2A4;&#xB7FD; &#xAC8C; &#xC816;&#xC18C; &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC5F0;&#xC1C4; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC10;&#xC5FC;.

El prop&#xF3;sito de este estudio fue determinar si el virus de la inmunodeficiencia bovina (BIV) se transmite de manera vertical en el ganado lechero infectado naturalmente. Veintid&#xF3;s de presas / ternero pares de una Agricultura de Mississippi y los productos l&#xE1;cteos de la Estaci&#xF3;n Experimental Forestal fueron el grupo de estudio. Tomaron muestras de sangre despu&#xE9;s de la entrega de los terneros, los leucocitos de sangre perif&#xE9;rica fueron purificados a partir de estas muestras, y el DNA de leucocitos se utiliz&#xF3; en reacciones en cadena de polimerasa dirigidos a la regi&#xF3;n del gen pol del provirus BIV. Southern y la hibridaci&#xF3;n se utiliza para confirmar la especificidad VIB de los fragmentos amplificados. BIV provirus se detect&#xF3; en 14 de 22 terneros (64%), lo que demuestra la transmisi&#xF3;n vertical. Ocho de los terneros fueron descalificados de la interpretaci&#xF3;n final de la transferencia transplacentaria, ya que puede haber amamantado a sus madres antes de la extracci&#xF3;n de sangre, lo que permite la posibilidad de transferencia lactog&#xE9;nica del virus. La transmisi&#xF3;n transplacentaria del BIV fue identificado en 6 de los 22 terneros (27%).

La confirmaci&#xF3;n de la transmisi&#xF3;n vertical del virus de la inmunodeficiencia bovina en ganado lechero infectado naturalmente mediante la Reacci&#xF3;n en Cadena de la Polimerasa

&#x91CD;&#x7533;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2; (EBV) DNA &#x662F;&#x6570;&#x63A7;&#x5F02;&#x7C7B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027; virions&#xFF0C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x514B;&#x9686;&#x75C5;&#x6BD2;&#x63AA;&#x65BD;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F74;&#x627F;&#x4E0E;&#x8F83;&#x5C11;&#x7684;&#x7EC8;&#x7AEF; EBV episomes &#x91CD;&#x590D;&#x540E; &#xFF08;TRs&#xFF09; &#x6FC0;&#x589E;&#x66F4;&#x5FEB;&#x3002;&#x5728;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#xFF0C;TR &#x6570;&#x91CF;&#x4E0D;&#x6210;&#x53CD;&#x6BD4;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x819C;&#x86CB;&#x767D; 2A &#x7684;&#x6570;&#x91CF; (LMP2A) &#x5176; unspliced &#x7684;&#x524D;&#x4F53;&#x4EA4;&#x53C9;&#x8054;&#x63A5;&#x7684; TRs &#x7684;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;EBV &#x514B;&#x9686;&#x53EF;&#x80FD;&#x53CD;&#x6620;&#x9009;&#x62E9; TR &#x4E00;&#x4E9B;&#x53EF;&#x4EE5;&#x589E;&#x5F3A; LMP2A &#x578B;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F18;&#x5316;&#x4E0E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x540E;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;

&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2;&#x603B;&#x7AD9;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x957F;&#x5EA6;&#x3002;

Reiterated terminal sequences of Epstein-Barr virus (EBV) DNA are numerically heterogeneous among infectious virions, providing a viral measure of clonality in infected cells. After in vitro infection, carcinoma cells bearing EBV episomes with fewer terminal repeats (TRs) proliferated faster. In single-cell clones, TR number varied inversely to the quantity of latent membrane protein 2A (LMP2A) transcripts whose unspliced precursors cross joined TRs. Thus, EBV clonality may reflect selection for a TR number that optimizes LMP2A-enhanced tumor progression, with infection occurring after epithelial cell transformation.

Length of Epstein-Barr virus termini as a determinant of epithelial cell clonal emergence.

R&#xE9;it&#xE9;r&#xE9; s&#xE9;quences terminales de virus Epstein-Barr (EBV) de l&#x26;#39;ADN sont num&#xE9;riquement h&#xE9;t&#xE9;rog&#xE8;ne parmi virions infectieux, fournissant une mesure de la clonalit&#xE9; virale dans les cellules infect&#xE9;es. Apr&#xE8;s l&#x26;#39;infection in vitro, des cellules de carcinome portant &#xE9;pisomes EBV avec moins de r&#xE9;p&#xE9;titions terminales (TR) ont prolif&#xE9;r&#xE9; plus rapidement. Dans seule clones de cellules, le nombre TR varie inversement &#xE0; la quantit&#xE9; de prot&#xE9;ine de membrane 2A latente (LMP2A) dont la transcription non &#xE9;piss&#xE9; pr&#xE9;curseurs traverser TR jointes. Ainsi, clonalit&#xE9; EBV peut refl&#xE9;ter la s&#xE9;lection pour un certain nombre TR qui optimise la progression tumorale LMP2A accrue, avec une infection survenant apr&#xE8;s la transformation des cellules &#xE9;pith&#xE9;liales.

Longueur de Termini virus Epstein-Barr comme d&#xE9;terminant de l&#x26;#39;&#xE9;mergence des cellules &#xE9;pith&#xE9;liales clonale

L&#xE4;nge des Epstein-Barr Virus Termini als Determinante der Epithelzelle klonale Entstehung.

Reiterato sequenze terminali del virus di Epstein - Barr (EBV) del DNA sono numericamente eterogenee tra virioni infettive, fornendo una misura virale della clonalit&agrave; di cellule infette. Dopo l&#39;infezione in vitro, le cellule di carcinoma cuscinetto episomes EBV con terminale meno ripetizioni (TRs) moltiplicate pi&ugrave; velocemente. In cella singola cloni, TR numero variato inversamente al quantitativo di 2A proteina latente di membrana (LMP2A) trascrizioni cui precursori unspliced croce unita TRs. Cos&igrave;, clonalit&agrave; EBV pu&ograve; riflettere la selezione per un numero di TR che ottimizza la progressione del tumore avanzato LMP2A, con infezione che si verificano dopo la trasformazione delle cellule epiteliali.

Lunghezza del virus Epstein - Barr termini come un determinante di emersione clonale delle cellule epiteliali.

DNA&#x306F;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5BFE;&#x7B56;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7C92;&#x5B50;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x6570;&#x5024;&#x7684;&#x306B;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x3067;&#x3042;&#x308B;Epstein-Barr&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;EBV&#xFF09;&#x306E;&#x672B;&#x7AEF;&#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x6539;&#x3081;&#x3066;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; in vitro&#x3067;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x672B;&#x7AEF;&#x53CD;&#x5FA9;&#x914D;&#x5217;&#xFF08;TRS&#xFF09;&#x3068;EBV&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x901F;&#x304F;&#x5897;&#x6B96;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x3001;TR&#x756A;&#x53F7;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x524D;&#x99C6;&#x53C2;&#x52A0;TR&#x3092;&#x6E21;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;2A&#xFF08;LMP2A&#xFF09;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x91CF;&#x306B;&#x53CD;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3057;&#x3066;&#x5909;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F93;&#x3063;&#x3066;&#x3001;EBV&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x5F8C;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;LMP2A&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3059;&#x308B;TR&#x756A;&#x53F7;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x51FA;&#x73FE;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A8;&#x30D7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30A4;&#x30F3; - &#x30D0;&#x30FC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30C6;&#x30EB;&#x30DF;&#x30CB;&#x306E;&#x9577;&#x3055;

&#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (EBV) DNA&#xC758; &#xC7AC;&#xD655;&#xC778;&#xB41C; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xB294; &#xC218;&#xCE58;&#xB85C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; clonality &#xC815;&#xB3C4;&#xC758; &#xC804;&#xC5FC; &#xC131; virions &#xC911; &#xC774;&#xC885;. &#xCCB4; &#xC678; &#xAC10;&#xC5FC;, &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC801;&#xC740; &#xB2E8;&#xC790; EBV episomes &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD6C4; (TRs) &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xD655;&#xC0B0;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD074;&#xB860;&#xC5D0;&#xC11C; TR &#xBC88;&#xD638; &#xB2E4;&#xC591; &#xBC18;&#xBE44;&#xB840; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xB9C9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 2A &#xC218;&#xB7C9; unspliced &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xC778; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC870;&#xC778; &#xB41C; TRs (LMP2A) &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, EBV clonality &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xD658; &#xD6C4; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC10;&#xC5FC; LMP2A &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xD558;&#xB294; TR &#xBC88;&#xD638; &#xC120;&#xD0DD;&#xC744; &#xBC18;&#xC601; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD074;&#xB860; &#xCD9C;&#xD604;&#xC758; &#xD589;&#xB82C;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD14C;&#xB974;&#xBBF8;&#xB2C8;&#xC758; &#xAE38;&#xC774;.

Reiter&#xF3; secuencias terminales de Epstein-Barr (VEB) ADN son num&#xE9;ricamente heterog&#xE9;nea entre viriones infecciosos, proporcionando una medida viral de clonalidad en las c&#xE9;lulas infectadas. Despu&#xE9;s de la infecci&#xF3;n in vitro, las c&#xE9;lulas de carcinoma que llevan episomas EBV con un menor n&#xFA;mero de repeticiones terminales (TR) proliferado m&#xE1;s r&#xE1;pidamente. En un solo clones de c&#xE9;lulas, el n&#xFA;mero TR vari&#xF3; inversamente con la cantidad de prote&#xED;na de membrana 2A latente (LMP2A) transcripciones cuyos precursores no empalmado cruzar TR unidas. As&#xED;, clonalidad VEB puede reflejar la selecci&#xF3;n para un n&#xFA;mero TR que optimiza LMP2A mejorada progresi&#xF3;n del tumor, con la infecci&#xF3;n ocurre despu&#xE9;s de la transformaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas epiteliales.

Longitud de Termini, virus de Epstein-Barr como un determinante de la aparici&#xF3;n de la c&#xE9;lula epitelial clonal

&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2; (EBV)-&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x663E;&#x793A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9690;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CD;&#x6620;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x5176;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;EBV &#x76F8;&#x5173;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x9F3B;&#x54BD;&#x764C; (&#x5168;&#x56FD;&#x4EBA;&#x5927;)&#xFF0C;&#x7F16;&#x7801;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x819C;&#x86CB;&#x767D; LMP2A &#x662F;&#x4E00;&#x8D2F;&#x8868;&#x793A;&#x800C;&#x7624; LMP1 &#x86CB;&#x767D;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x9650;&#x4E8E;&#x53EA;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3002;&#x5728;&#x8BD5;&#x56FE;&#x7406;&#x89E3;&#x5BF9;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x4EBA;&#x5927; LMP2A &#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x7A33;&#x5B9A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x611F;&#x67D3;&#x6216;&#x8005;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x91CD;&#x7EC4; EBV (rEBV) &#x4E0E;&#x4F53;&#x5916;&#x6216;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; rEBV&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; LMP2A &#x662F;&#x5220;&#x9664; (rEBV-2A)&#x3002;EBV &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; LMP2A &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; LMP1 &#x4EBA;&#x5927;&#x6837;&#x56FE;&#x6848;&#x4E00;&#x76F4;&#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x611F;&#x67D3; rEBV&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x611F;&#x67D3; rEBV-2A &#x8868;&#x793A;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684; LMP1 &#x4ECE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5B50; (STAT)-&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A; L1-TR &#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x57FA;&#x5E95; STAT &#x6D3B;&#x52A8;&#x5728; rEBV &#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x548C; LMP2A &#x6CA1;&#x6709;&#x51CF;&#x8F7B;&#x4E86;&#x8FD9;&#x79CD;&#x538B;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x8C03;&#x5236;&#x7684; LMP2A &#x80FD;&#x591F;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC;&#x5206;&#x6CCC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x8BF1;&#x4F7F; LMP1 &#x901A;&#x8FC7; STAT3 &#x6FC0;&#x6D3B; rEBV &#x611F;&#x67D3;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; EBV &#x9633;&#x6027; C666-1 &#x4EBA;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 LMP2A &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x662F; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; LMP2A &#x8C03;&#x8282;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684; EBV &#x76F8;&#x5173;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7F16;&#x7801; LMP2A &#x8C03;&#x5236;&#x7684; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x8C03;&#x8282;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Epstein-Barr virus (EBV)-associated malignancies display distinct patterns of virus latent gene expression that reflect the complex interplay between the virus and its host cell. In the EBV-associated epithelial tumor nasopharyngeal carcinoma (NPC), the virus-encoded latent membrane protein LMP2A is consistently expressed whereas the oncogenic LMP1 protein appears to be restricted to only a proportion of tumors. In an attempt to understand the contribution of LMP2A to the pathogenesis of NPC, we established carcinoma cell lines stably infected in vitro with either a wild-type recombinant EBV (rEBV) or a mutant rEBV in which LMP2A is deleted (rEBV-2A). An NPC-like pattern of EBV gene expression including LMP2A but not LMP1 was consistently observed in carcinoma cells infected with rEBV. However, carcinoma cells infected with rEBV-2A expressed high levels of LMP1 from the signal transducer and activator of transcription (STAT)-regulated L1-TR promoter. Consistent with this effect, basal STAT activity was reduced in rEBV-infected carcinoma cells, and this repression was relieved in the absence of LMP2A. This modulation of STAT activity correlated with the ability of LMP2A to inhibit the autocrine secretion of IL-6 from carcinoma cell lines. Exogenous IL-6 was able to induce expression of LMP1 by means of STAT3 activation both in rEBV-infected carcinoma cell lines and in the EBV-positive C666-1 NPC cell line. The LMP2A-mediated suppression of IL-6 was a consequence of NF-kappaB inhibition. These data reveal that LMP2A modulates two key transcription factor pathways in carcinoma cells and suggest that this finding may be important in the pathogenesis of EBV-associated tumors.

Epstein-Barr virus-encoded LMP2A regulates viral and cellular gene expression by modulation of the NF-kappaB transcription factor pathway.

Tumeurs malignes virus Epstein-Barr (EBV)-associ&#xE9;s affichent des tendances distinctes de l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes du virus latent qui refl&#xE8;tent l&#x26;#39;interaction complexe entre le virus et sa cellule h&#xF4;te. Dans le associ&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;EBV carcinome &#xE9;pith&#xE9;lial du nasopharynx tumeur (NPC), le virus-encoded latente prot&#xE9;ine de la membrane LMP2A est constamment exprim&#xE9; alors que le oncog&#xE8;ne LMP1 prot&#xE9;ine semble &#xEA;tre limit&#xE9;e &#xE0; une proportion de tumeurs. Dans une tentative pour comprendre la contribution de LMP2A &#xE0; la pathogen&#xE8;se de l&#x26;#39;APN, nous avons &#xE9;tabli des lign&#xE9;es de cellules canc&#xE9;reuses de mani&#xE8;re stable infect&#xE9;es in vitro avec soit un EBV recombinant de type sauvage (rEBV) ou un mutant dans lequel rEBV LMP2A est supprim&#xE9; (rEBV-2A). Un motif NPC-comme l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes EBV, y compris mais pas LMP2A LMP1 a &#xE9;t&#xE9; syst&#xE9;matiquement observ&#xE9;e dans les cellules infect&#xE9;es par le carcinome rEBV. Cependant, les cellules infect&#xE9;es par le carcinome rEBV-2A ont exprim&#xE9; des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s de LMP1 de la transduction de signal et activateur de la transcription (STAT)-r&#xE9;glement&#xE9; L1-TR promoteur. Conform&#xE9;ment &#xE0; cet effet, l&#x26;#39;activit&#xE9; basale STAT a &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;duite dans les cellules de carcinome rEBV infect&#xE9;es, et cette r&#xE9;pression est relev&#xE9; en l&#x26;#39;absence de LMP2A. Cette modulation de l&#x26;#39;activit&#xE9; STAT corr&#xE9;lation avec la capacit&#xE9; de LMP2A pour inhiber la s&#xE9;cr&#xE9;tion autocrine de l&#x26;#39;IL-6 de lign&#xE9;es cellulaires de carcinome. Exog&#xE8;ne d&#x26;#39;IL-6 &#xE9;tait capable d&#x26;#39;induire l&#x26;#39;expression de LMP1 par le biais de activation de STAT3 dans les deux rEBV-infect&#xE9;s lign&#xE9;es cellulaires de carcinome et dans la ligne de EBV-positive cellule C666-1 PNJ. La suppression LMP2A m&#xE9;di&#xE9;e par l&#x26;#39;IL-6 est une cons&#xE9;quence de l&#x26;#39;inhibition de NF-kappaB. Ces donn&#xE9;es r&#xE9;v&#xE8;lent que LMP2A module deux m&#xE9;canismes cl&#xE9;s impliqu&#xE9;s dans des facteurs de transcription dans les cellules de carcinome et sugg&#xE8;rent que cette constatation peut &#xEA;tre importante dans la pathogen&#xE8;se de l&#x26;#39;EBV tumeurs associ&#xE9;es.

Epstein-Barr Virus cod&#xE9; LMP2A r&#xE9;gule l&#x26;#39;expression g&#xE9;nique virale et cellulaire par modulation de la voie NF-kappa B Transcription Factor

Epstein-Barr-Virus-codierten LMP2A reguliert viralen und zellul&#xE4;ren Genexpression durch eine Modulation des NF-kappaB Transkriptionsfaktor Weg.

Virus di Epstein - Barr (EBV)-tumori maligni associati visualizzare distinti pattern di espressione del gene latente virus che riflettono la complessa interazione tra il virus e la cellula ospite. Nel carcinoma tumore epiteliale associate all&#39;EBV nasofaringeo (NPC), la proteina codificata dal virus latente membrana LMP2A &egrave; costantemente espresso considerando che la proteina LMP1 oncogenica sembra essere limitato al solo una percentuale di tumori. Nel tentativo di comprendere il contributo di LMP2A alla patogenesi dell&#39;ANP, abbiamo stabilito le linee di carcinoma a cellule infette stabile in vitro con entrambi un wild-type ricombinante EBV (rEBV) o un rEBV mutante in cui LMP2A &egrave; eliminato (rEBV-2A). Un NPC-come il modello di espressione del gene EBV compreso LMP2A ma non LMP1 &egrave; stata costantemente osservato nel carcinoma a cellule infettate con rEBV. Tuttavia, le cellule di carcinoma infettate con rEBV-2A espresso alti livelli di LMP1 dal trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione (STAT)-regolamentato promotore L1-TR. Coerenti con questo effetto, basale attivit&agrave; STAT &egrave; stata ridotta in cellule di carcinoma rEBV-infetti, e questa repressione fu sollevata in assenza di LMP2A. Questa modulazione di STAT attivit&agrave; correlata con la capacit&agrave; di inibire la secrezione autocrino di IL-6 da linee di cellule di carcinoma LMP2A. Esogeno IL-6 &egrave; stato in grado di indurre l&#39;espressione di LMP1 mediante attivazione STAT3 in linee cellulari di carcinoma rEBV-infetti e nella linea cellulare EBV-positivi C666-1 NPC. La soppressione di LMP2A-mediata di IL-6 &egrave; stata una conseguenza dell&#39;inibizione di NF-kappaB. Questi dati rivelano che LMP2A modula due percorsi di fattore di trascrizione chiave in cellule di carcinoma e suggeriscono che questa scoperta potrebbe essere importante nella patogenesi di tumori associate all&#39;EBV.

LMP2A codificati dal virus di Epstein - Barr regola l&#39;espressione genica virale e cellulari dalla modulazione della via del fattore di trascrizione NF-kappaB.

Epstein-Barr&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;EBV&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3068;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x767A;&#x764C;LMP1&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x307F;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x308B;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;EBV&#x95A2;&#x9023;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x4E0A;&#x54BD;&#x982D;&#x764C;&#xFF08;NPC&#xFF09;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3067;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x819C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;LMP2A&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x200B;&#x200B;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NPC&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;LMP2A&#x306E;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x8A66;&#x307F;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;EBV&#xFF08;rEBV&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;LMP2A&#x306F;&#xFF08;rEBV-2A&#xFF09;&#x306F;&#x524A;&#x9664;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5909;&#x7570;rEBV&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; LMP2A&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;LMP1&#x3092;&#x542B;&#x3080;EBV&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;NPC&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;rEBV&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;rEBV-2A&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF08;STAT&#xFF09;&#x8ABF;&#x7BC0;L1-TR&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;LMP1&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x57FA;&#x5E95;STAT&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;rEBV&#x611F;&#x67D3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5F3E;&#x5727;&#x306F;&#x3001;LMP2A&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x5B89;&#x5FC3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; STAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306F;&#x3001;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x304B;&#x3089;&#x306E;IL-6&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x5206;&#x6CCC;&#x200B;&#x200B;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;LMP2A&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;IL-6&#x306F;rEBV&#x611F;&#x67D3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3001;EBV&#x967D;&#x6027;C666-1 NPC&#x7D30;&#x80DE;&#x7CFB;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;STAT3&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x624B;&#x6BB5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;LMP1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; IL-6&#x306E;LMP2A&#x5A92;&#x4ECB;&#x6291;&#x5236;&#x306F;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;LMP2A&#x306F;&#x3001;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;EBV&#x95A2;&#x9023;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

Epstein-Barr&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3067;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;LMP2A&#x306F;&#x3001;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (EBV)-&#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC640;&#xC758; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC140; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC18;&#xC601; &#xD558;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xAC00; &#xC228;&#xACA8;&#xC9C4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xD328;&#xD134; &#xD45C;&#xC2DC;. EBV &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC885;&#xC591; nasopharyngeal &#xC554; (NPC), &#xAE08;&#xD558;&#xB294; LMP1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xB9CC; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xB41C; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; LMP2A &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. NPC&#xC758; pathogenesis lmp2a&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB824;&#xACE0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5B4;&#xB290; &#xD55C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; EBV (rEBV)&#xC640; &#xCCB4; &#xC678; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB610;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; rEBV lmp2a&#xB294; &#xC0AD;&#xC81C; (rEBV-2A) &#xC124;&#xB9BD;. LMP2A &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; LMP1 EBV &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; NPC &#xAC19;&#xC740; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Rebv&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xD558;&#xB294; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; rEBV-2a&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xD558;&#xB294; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; LMP1 &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xC804;&#xC0AC; (STAT)&#xC758; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;-&#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; L1 TR &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC;, &#xAE30;&#xC800; Rebv&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; STAT &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0;&#xC774; &#xC5B5;&#xC555;&#xC744; lmp2a&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC548;&#xC2EC; &#xD588;&#xB2E4;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;. &#xC774; &#xBCC0;&#xC870; &#xD569;&#xACC4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; IL 6 autocrine &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; lmp2a&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xAD00;. Exogenous IL 6 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; LMP1 STAT3 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; Rebv&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; EBV &#xC591;&#xC131; C666 1 NPC &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6 LMP2A &#xC911;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; NF kappaB &#xC800;&#xD574;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xACF5;&#xAC1C; LMP2A &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB450; &#xC8FC;&#xC694; &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xACBD;&#xB85C; &#xBCC0;&#xC870; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xCC3E;&#xB294; EBV &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB85C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C; LMP2A NF kappaB &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

Neoplasias malignas de Epstein-Barr (VEB)-asociados visualizar distintos patrones de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica del virus latente que reflejan la compleja interacci&#xF3;n entre el virus y su c&#xE9;lula hu&#xE9;sped. En el VEB asociado a carcinoma epitelial del tumor nasofar&#xED;ngeo (NPC), la codificada por el virus latente de prote&#xED;nas de membrana LMP2A est&#xE1; expresado constantemente mientras que la prote&#xED;na oncog&#xE9;nica LMP1 parece estar restringido a s&#xF3;lo una parte de los tumores. En un intento de entender la contribuci&#xF3;n de LMP2A a la patog&#xE9;nesis de la APN, se establecieron l&#xED;neas celulares de carcinoma de forma estable in vitro infectadas, ya sea con un EBV recombinante de tipo salvaje (rEBV) o un rEBV mutante en el que se elimina LMP2A (rEBV-2A). Un patr&#xF3;n similar a la APN de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica VEB LMP2A incluyendo pero no LMP1 fue constantemente observada en las c&#xE9;lulas de carcinoma infectadas con rEBV. Sin embargo, las c&#xE9;lulas de carcinoma infectadas con rEBV-2A expresa altos niveles de LMP1 desde el transductor de se&#xF1;al y activador de la transcripci&#xF3;n (STAT)-regulada L1-TR promotor. De acuerdo con este efecto, la actividad STAT basal se redujo en c&#xE9;lulas de carcinoma rEBV infectadas, y esta represi&#xF3;n fue relevado en la ausencia de LMP2A. Esta modulaci&#xF3;n de la actividad STAT correlaciona con la capacidad de LMP2A para inhibir la secreci&#xF3;n autocrina de IL-6 a partir de l&#xED;neas celulares de carcinoma. Ex&#xF3;gena de IL-6 fue capaz de inducir la expresi&#xF3;n de LMP1 a trav&#xE9;s de la activaci&#xF3;n de STAT3, tanto en rEBV infectadas con l&#xED;neas celulares de carcinoma y en la l&#xED;nea de c&#xE9;lulas VEB-positivo C666-1 NPC. La supresi&#xF3;n LMP2A mediada por la IL-6 fue una consecuencia de la inhibici&#xF3;n de NF-kappaB. Estos datos revelan que LMP2A modula dos v&#xED;as principales factores de transcripci&#xF3;n en las c&#xE9;lulas de carcinoma y sugieren que este hallazgo puede ser importante en la patogenia de los tumores asociados al EBV.

Virus Epstein-Barr-encoded LMP2A regula la expresi&#xF3;n gen&#xE9;tica viral y celular por la modulaci&#xF3;n de la v&#xED;a de transcripci&#xF3;n NF-kappaB del factor

Control de la iniciaci&#xF3;n de la traducci&#xF3;n es un medio por el cual las c&#xE9;lulas regulan el crecimiento y proliferaci&#xF3;n, con componentes de la maquinaria de s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas que tiene potencial oncog&#xE9;nico. Expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na latencia LMP2A por el virus de tumor humano de Epstein-Barr (EBV) activa 3-kinase/Akt fosfatidilinositol situado aguas arriba de un mediador esencial de las se&#xF1;ales de crecimiento, mTOR (mam&#xED;feros objetivo de rapamicina). Se demuestra que la mTOR se activa mediante la expresi&#xF3;n de LMP2A en c&#xE9;lulas de carcinoma, que conduce a la inhibici&#xF3;n wortmanina y rapamicina-sensible del regulador negativo de la traducci&#xF3;n, el factor de iniciaci&#xF3;n eucari&#xF3;tico 4E-prote&#xED;na de uni&#xF3;n 1, y el aumento de c-myc traducci&#xF3;n de prote&#xED;nas. La intervenci&#xF3;n de este ADN del virus del tumor en celulares controles traduccionales es probable que sea un componente integral de la tumorig&#xE9;nesis VEB.

La modulaci&#xF3;n de la mTOR Regulador del crecimiento de la c&#xE9;lula por el virus Epstein-Barr-encoded LMP2A

&#x7FFB;&#x8BD1;&#x8D77;&#x59CB;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x662F;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x4F9D;&#x636E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C03;&#x8282;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5177;&#x6709;&#x7624;&#x6F5C;&#x529B;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5408;&#x6210;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x7684;&#x624B;&#x6BB5;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x7531;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2; (EBV) &#x7684;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x86CB;&#x767D; LMP2A &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176;/Akt &#x4F4D;&#x4E8E;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7684;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;mTOR (&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x9776;) &#x8C03;&#x89E3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; mTOR &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6240;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x3001; &#x771F;&#x6838;&#x542F;&#x52A8;&#x56E0;&#x5B50; 4E &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 1 &#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; C-myc &#x86CB;&#x767D;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x7684;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x6E25;&#x6F2B;&#x9752;&#x9709;&#x7D20;&#x548C;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x6291;&#x5236;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;LMP2A &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD; DNA &#x80BF;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E73;&#x79FB;&#x63A7;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E72;&#x9884;&#x662F;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F; EBV &#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

&#x7531;&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7F16;&#x7801; LMP2A &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; mTOR &#x7684;&#x8C03;&#x5236;&#x3002;

Control of translation initiation is one means by which cells regulate growth and proliferation, with components of the protein-synthesizing machinery having oncogenic potential. Expression of latency protein LMP2A by the human tumor virus Epstein-Barr virus (EBV) activates phosphatidylinositol 3-kinase/Akt located upstream of an essential mediator of growth signals, mTOR (mammalian target of rapamycin). We show that mTOR is activated by expression of LMP2A in carcinoma cells, leading to wortmannin- and rapamycin-sensitive inhibition of the negative regulator of translation, eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1, and increased c-Myc protein translation. Intervention by this DNA tumor virus in cellular translational controls is likely to be an integral component of EBV tumorigenesis.

Modulation of the cell growth regulator mTOR by Epstein-Barr virus-encoded LMP2A.

Contr&#xF4;le de initiation de la traduction est un moyen par lequel les cellules r&#xE9;gulent la croissance et la prolif&#xE9;ration, avec des composants de la machinerie de synth&#xE8;se prot&#xE9;ique ayant un potentiel oncog&#xE8;ne. Expression de la prot&#xE9;ine de latence LMP2A par le virus de la tumeur humaine virus Epstein-Barr (EBV) active 3-kinase/Akt phosphatidylinositol situ&#xE9; en amont d&#x26;#39;un m&#xE9;diateur essentiel de signaux de croissance, la prot&#xE9;ine mTOR (mammalian target of rapamycine). On montre que mTOR est activ&#xE9; par l&#x26;#39;expression d&#x26;#39;LMP2A dans des cellules de carcinome, conduisant &#xE0; l&#x26;#39;inhibition wortmannine-rapamycine et sensible &#xE0; de l&#x26;#39;r&#xE9;gulateur n&#xE9;gatif de la traduction, facteur d&#x26;#39;initiation eucaryote 4E-binding protein 1, et l&#x26;#39;augmentation de traduction de prot&#xE9;ine c-Myc. Intervention de ce virus de la tumeur dans l&#x26;#39;ADN cellulaire contr&#xF4;les traductionnelles est susceptible d&#x26;#39;&#xEA;tre une composante int&#xE9;grale de la tumorigen&#xE8;se EBV.

Modulation de la croissance des cellules MTOR r&#xE9;gulateur par virus Epstein-Barr-cod&#xE9; LMP2A

Modulation des Zellwachstums Regler mTOR durch das Epstein-Barr-Virus-codierten LMP2A.

Controllo di inizio di traduzione &egrave; uno dei mezzi con cui le cellule regolano la crescita e proliferazione, con i componenti della macchina, sintetizzando proteine aventi potenziale oncogenico. Espressione della proteina di latenza LMP2A dal virus umano tumore virus di Epstein - Barr (EBV) attiva fosfatidilinositolo 3-chinasi/Akt si trova a Monte di un mediatore essenziale dei segnali di crescita, mTOR (mammalian target di rapamicina). Mostriamo che mTOR &egrave; attivato dall&#39;espressione di LMP2A in cellule di carcinoma, portando all&#39;inibizione wortmannin e rapamicina sensibile del regolatore negativo della traduzione, iniziazione eucariotico fattore 4E-binding protein 1 e aumento della proteina c-Myc traduzione. Intervento di questo virus a DNA tumorale cellulare controlli traslazionale &egrave; probabile che sia una componente integrante della tumorigenesi EBV.

Modulazione della cella crescita regolatore mTOR di LMP2A codificati dal virus di Epstein - Barr.

&#x7FFB;&#x8A33;&#x958B;&#x59CB;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x5408;&#x6210;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x624B;&#x6BB5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;Epstein-Barr&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;EBV&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F85;&#x3061;&#x6642;&#x9593;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;LMP2A&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3059;&#x308B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;3-kinase/Akt&#x306E;mTOR&#xFF08;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x6A19;&#x7684;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF09;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;mTOR&#x306F;&#x306F;&#x30EF;&#x30FC;&#x30C8;&#x30DE;&#x30CB;&#x30F3;&#x3068;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3001;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x56E0;&#x5B50;4E&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;1&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;LMP2A&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;c-Myc&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CA;&#x30EB;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x3053;&#x306E;DNA&#x816B;&#x760D;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4ECB;&#x5165;&#x306F;&#x3001;EBV&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A8;&#x30D7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30A4;&#x30F3; - &#x30D0;&#x30FC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3067;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;LMP2A&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;mTOR&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;

&#xBC88;&#xC5ED; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC758; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xD655;&#xC0B0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131; &#xAE30;&#xACC4;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xC218;&#xB2E8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (EBV)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB300;&#xAE30; &#xC2DC;&#xAC04; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; lmp2a&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; phosphatidylinositol 3-kinase/Akt &#xC704;&#xCE58;&#xD55C; mTOR (rapamycin&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB300;&#xC0C1;)&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; mTOR &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xBC88;&#xC5ED;, &#xC9C4; &#xD575; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xC778;&#xC790; 4E &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1, &#xBC0F; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; c-Myc &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; wortmannin rapamycin&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC800;&#xD574;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; lmp2a&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xD658; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0;&#xC11C; DNA &#xC885;&#xC591; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC1C;&#xC785; EBV tumorigenesis&#xC758; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC694;&#xC18C;&#xAC00; &#xB420; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB192;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB85C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C; lmp2a&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; Mtor&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;.

&#x7531;&#x4E8E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5C0F;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7F16;&#x7801;&#x80FD;&#x529B;&#x6709;&#x9650;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (HPV) &#x5E7F;&#x6CDB;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x5B8C;&#x6210;&#x5176;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x590D;&#x5236;&#x7684;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176; E1&#xFF0C;&#x4ECE;&#x4E8B;&#x591A;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x7684; E1 &#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x5730;&#x533A;&#x5C1A;&#x672A;&#x8D4B;&#x4E88;&#x51FD;&#x6570;&#x63D0;&#x793A;&#x6211;&#x4EEC;&#x8981;&#x4E32;&#x8054;&#x4EB2;&#x548C;&#x7EAF;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6280;&#x672F; (&#x81EA;&#x6765;&#x6C34;) &#x8D28;&#x8C31;&#x7528;&#x4E8E;&#x786E;&#x5B9A;&#x6B64;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x7684;&#x65B0;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x6B64;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684; N-&#x672B;&#x7AEF;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x4E92;&#x52A8;&#x53D1;&#x73B0; 40 &#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 11 (HPV11) E1 &#x548C;&#x8702;&#x7A9D;&#x7684; WD &#x91CD;&#x590D;&#x86CB;&#x767D; p80 (WDR48)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; p80 &#x4E0E;&#x4E92;&#x52A8;&#x5B88;&#x6052; E1 &#x4ECE;&#x809B;&#x95E8;&#x4E0E;&#x751F;&#x6B96;&#x5668;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5C5E;&#x4E8E;&#x76AE;&#x80A4;&#x6216;&#x52A8;&#x7269;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5171;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A; E1 &#x53EF;&#x4EE5;&#x91CD;&#x65B0;&#x5206;&#x914D; p80 &#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x5411;&#x6838;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; E1 &#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x4ECE; HPV11 E1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E09;&#x4E2A;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x66FF;&#x6362;-31 &#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x548C;&#xFF0C;&#x5E9F;&#x9664;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; p80 &#x548C;&#x5176; relocalization &#x5411;&#x6838;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x66FF;&#x6362; HPV31 E1&#xFF0C;&#x5728;&#x51CF;&#x5C11;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x5B8C;&#x5168;&#x53D6;&#x6D88;&#x77AC;&#x53D8;&#x75C5;&#x6BD2; DNA &#x590D;&#x5236;&#x3002;HPV31 &#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; E1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6C38;&#x751F;&#x5316;&#x4E3B;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;episomes &#x4E2D;&#x4FDD;&#x6301;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7F16;&#x7801;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E09;&#x6B21;&#x7A81;&#x53D8;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EF4;&#x6301;&#x5728;&#x975E;&#x5E38;&#x4F4E;&#x7684;&#x62F7;&#x8D1D;&#x6570;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; p80 &#x4E0E; E1 &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x5728;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5BC4;&#x751F;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x4FDD;&#x517B;&#x3002;

&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; E1 &#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92; WD &#x91CD;&#x590D;&#x86CB;&#x767D; p80&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x7EF4;&#x62A4;&#x3002;

Due to the limited coding capacity of their small genomes, human papillomaviruses (HPV) rely extensively on host factors for the completion of their life cycles. Accordingly, most HPV proteins, including the replicative helicase E1, engage in multiple protein interactions. The fact that conserved regions of E1 have not yet been ascribed a function prompted us to use tandem affinity protein purification (TAP) coupled to mass spectrometry to identify novel targets of this helicase. This method led to the discovery of a novel interaction between the N-terminal 40 amino acids of HPV type 11 (HPV11) E1 and the cellular WD repeat protein p80 (WDR48). We found that interaction with p80 is conserved among E1 proteins from anogenital HPV but not among cutaneous or animal types. Colocalization studies showed that E1 can redistribute p80 from the cytoplasm to the nucleus in a manner that is dependent on the E1 nuclear localization signal. Three amino acid substitutions in E1 proteins from HPV11 and -31 were identified that abrogate binding to p80 and its relocalization to the nucleus. In HPV31 E1, these substitutions reduced but did not completely abolish transient viral DNA replication. HPV31 genomes encoding two of the mutant E1 proteins were not maintained as episomes in immortalized primary keratinocytes, whereas one encoding the third mutant protein was maintained at a very low copy number. These findings suggest that the interaction of E1 with p80 is required for efficient maintenance of the viral episome in undifferentiated keratinocytes.

Human papillomavirus E1 helicase interacts with the WD repeat protein p80 to promote maintenance of the viral genome in keratinocytes.

En raison de la capacit&#xE9; limit&#xE9;e de codage de leurs petits g&#xE9;nomes, les papillomavirus humains (HPV) sont largement tributaires de facteurs de l&#x26;#39;h&#xF4;te pour l&#x26;#39;ach&#xE8;vement de leur cycle de vie. En cons&#xE9;quence, la plupart des prot&#xE9;ines du VPH, y compris l&#x26;#39;h&#xE9;licase r&#xE9;plicative E1, s&#x26;#39;engager dans des interactions prot&#xE9;ines multiples. Le fait que des r&#xE9;gions conserv&#xE9;es de E1 n&#x26;#39;ont pas encore &#xE9;t&#xE9; attribu&#xE9; une fonction nous a incit&#xE9; &#xE0; utiliser la purification des prot&#xE9;ines par affinit&#xE9; en tandem (TAP) coupl&#xE9;e &#xE0; la spectrom&#xE9;trie de masse pour identifier de nouvelles cibles de cette h&#xE9;licase. Cette m&#xE9;thode a conduit &#xE0; la d&#xE9;couverte d&#x26;#39;une nouvelle interaction entre les 40 N-terminaux acides amin&#xE9;s de VPH de type 11 (HPV11) et la prot&#xE9;ine E1 r&#xE9;p&#xE9;tition cellulaire p80 WD (WDR48). Nous avons trouv&#xE9; que l&#x26;#39;interaction avec p80 est conserv&#xE9;e parmi les prot&#xE9;ines E1 de anog&#xE9;nitale HPV, mais pas entre les types cutan&#xE9;s ou animale. &#xC9;tudes colocalisation a montr&#xE9; que E1 peut redistribuer p80 du cytoplasme au noyau d&#x26;#39;une mani&#xE8;re qui d&#xE9;pend de l&#x26;#39;signal de localisation nucl&#xE9;aire E1. Trois des substitutions d&#x26;#39;acides amin&#xE9;s dans les prot&#xE9;ines E1 de HPV11 et -31 ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s que la liaison &#xE0; abroger p80 et sa relocalisation dans le noyau. En HPV31 E1, ces substitutions r&#xE9;duit, mais n&#x26;#39;abolit pas compl&#xE8;tement la r&#xE9;plication d&#x26;#39;ADN viral transitoire. HPV31 g&#xE9;nomes codant pour deux des prot&#xE9;ines mutantes E1 n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; maintenus comme &#xE9;pisomes dans immortalis&#xE9;es k&#xE9;ratinocytes primaires, alors que l&#x26;#39;on codant pour la troisi&#xE8;me prot&#xE9;ine mutante a &#xE9;t&#xE9; maintenue &#xE0; un nombre de copies tr&#xE8;s faible. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que l&#x26;#39;interaction de p80 avec E1 est n&#xE9;cessaire pour une maintenance efficace de l&#x26;#39;&#xE9;pisome viral dans les k&#xE9;ratinocytes indiff&#xE9;renci&#xE9;s.

Virus du papillome humain E1 h&#xE9;licase interagit avec la prot&#xE9;ine P80 WD Repeat &#xE0; promouvoir le maintien du g&#xE9;nome viral dans les k&#xE9;ratinocytes

Aufgrund der begrenzten kodierende Kapazit&auml;t der ihre kleine Genome verlassen menschliche Papillomaviren (HPV) ausgiebig auf Host Faktoren f&uuml;r die Fertigstellung ihres Lebenszyklus. Daher betreiben die meisten HPV-Proteine, einschlie&szlig;lich der replicative Helicase E1, mehrere Protein-Interaktionen. Die Tatsache, die noch nicht konservierte Regionen E1 wurden zugeschrieben eine Funktion aufgefordert uns mit Tandem Affinit&auml;t Proteinreinigung (TAP) gekoppelt mit Massenspektrometrie Roman Ziele von diesem Helicase identifiziert. Diese Methode f&uuml;hrte zur Entdeckung der eine neuartige Interaktion zwischen der N-terminalen 40 Aminos&auml;uren HPV Typ 11 (HPV11) E1 und der zellul&auml;ren WD wiederholen Protein p80 (WDR48). Wir fanden, dass Interaktion mit p80 E1 Proteine von anogenitale HPV, sondern nicht kutane oder tierische Typen erhalten bleibt. Kolokalisation Studien zeigten, dass E1 p80 aus Zytoplasma zum Kern in einer Weise verteilen k&ouml;nnen, die das E1-nukleare Lokalisierung-Signal abh&auml;ngig ist. Drei Aminos&auml;ure-Ersetzungen in E1 Proteine von HPV11 und-31 wurden identifiziert, die Bindung an p80 und seine Relokalisierung zum Kern aufhebt. In HPV31 E1 Diese Substitutionen reduziert aber schaffte die Transienten virale DNA-Replikation nicht vollst&auml;ndig ab. HPV31 Genome Codierung zwei der mutant E1-Proteine wurden nicht als Episomes in verewigt prim&auml;ren Keratinozyten, beibehalten, w&auml;hrend einer Codierung das dritte mutierte Protein auf eine sehr niedrige Exemplarzahl gehalten wurde. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass das Zusammenspiel von E1 mit p80 f&uuml;r effiziente Instandhaltung von der viralen Episome in undifferenzierten Keratinozyten erforderlich ist.

Humanes Papillomavirus E1 Helicase interagiert mit der WD wiederholen Protein p80, Wartung des viralen Genoms in Keratinozyten zu f&ouml;rdern.

A causa della limitata capacit&agrave; codifica dei loro piccoli genomi, Papillomavirus umano (HPV) si basano ampiamente su fattori di host per il completamento dei loro cicli di vita. Di conseguenza, la maggior parte delle proteine HPV, tra cui l&#39;elicasi replicativa E1, impegnano in pi&ugrave; le interazioni della proteina. Il fatto che regioni conservate della E1 non sono ancora state attribuite una funzione ci ha spinti a utilizzare purificazione (TAP) del proteina di affinit&agrave;. tandem accoppiate alla spettrometria di massa per identificare nuovi bersagli di questa elicasi. Questo metodo ha portato alla scoperta di un romanzo interazione tra il N-terminale 40 aminoacidi di HPV tipo 11 (HPV11) E1 e il cellulare WD ripetere proteina p80 (WDR48). Abbiamo trovato che l&#39;interazione con p80 &egrave; conservato tra le proteine E1 da anogenitali HPV, ma non tra tipi cutanei o degli animali. Presenza studi hanno mostrato che E1 pu&ograve; ridistribuire p80 dal citoplasma al nucleo in un modo che dipende il segnale di localizzazione nucleare E1. Tre le sostituzioni dell&#39;amminoacido in proteine E1 da HPV11 e -31 sono stati identificati che abolisce associazione a p80 e sua relocalization al nucleo. In HPV31 E1, queste sostituzioni ridotto ma non ha fatto abolire completamente la replicazione del DNA virale transitoria. HPV31 genomi codifica due delle proteine mutanti E1 non sono stati mantenuti come episomes nei cheratinociti primari immortalati, considerando che una codifica per la proteina mutante terza &egrave; stato mantenuto a un numero molto basso di copia. Questi risultati suggeriscono che l&#39;interazione di E1 con p80 &egrave; necessaria per la manutenzione efficiente dell&#39;episome virale nei cheratinociti indifferenziati.

Papillomavirus umano E1 elicasi interagisce con il WD proteina ripetizione p80 per promuovere la manutenzione del genoma virale nei cheratinociti.

&#x305D;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;HPV&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3092;&#x5B8C;&#x4E86;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;E1&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;HPV&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x9593;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x5F93;&#x4E8B;&#x3002; E1&#x306E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x9818;&#x57DF;&#x304C;&#x307E;&#x3060;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5E30;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CEA;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E0;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x7CBE;&#x88FD;&#x3092;&#xFF08;TAP&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x6C42;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;HPV&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;11&#xFF08;HPV11&#xFF09;E1&#x3068;&#x643A;&#x5E2F;WD&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;P80&#xFF08;WDR48&#xFF09;&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;40&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;P80&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x6027;&#x5668;HPV&#x304B;&#x3089;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x76AE;&#x819A;&#x3084;&#x52D5;&#x7269;&#x578B;&#x306E;&#x9593;&#x3067;E1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x9593;&#x3067;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5C40;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;E1&#x306F;E1&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x304B;&#x3089;&#x6838;&#x3078;&#x306E;&#x518D;&#x914D;&#x5E03;P80&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; HPV11&#x3068;-31&#x304B;&#x3089;E1&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;3&#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x7F6E;&#x63DB;&#x304C;&#x5EC3;&#x6B62;P80&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x6838;&#x3078;&#x306E;&#x518D;&#x5C40;&#x5728;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; HPV31 E1&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;E1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;2&#x3064;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;HPV31&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306F;1&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x7B2C;&#x4E09;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x6570;&#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x4E3B;&#x306B;&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7DAD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;P80&#x3068;E1&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;E1&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;WD&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;P80&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;

&#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCF54;&#xB529; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xC81C;&#xD55C;, &#xC778;&#xAC04; papillomaviruses (HPV)&#xC758; &#xC218;&#xBA85; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC644;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xC9C0;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C;, &#xC77C;&#xCC28; helicase E1&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; HPV &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC;. E1&#xC758; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xC601;&#xC5ED; &#xC544;&#xC9C1; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC744; &#xAD00;&#xCC30; &#xC791;&#xC6A9; &#xD568;&#xC218;&#xB97C;&#xC774; helicase&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xD0E0;&#xB364; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC815;&#xD654; (TAP) &#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xACB0;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBB3B;&#xB294; &#xBA54;&#xC2DC;&#xC9C0;&#xAC00;. &#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC744; &#xC8FC;&#xB3C4; HPV&#xC758; 40 &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC785;&#xB825; 11 (HPV11) E1 &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; WD &#xBC18;&#xBCF5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; p 80 (WDR48). &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0C1;&#xD638; p80 anogenital HPV&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; E1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xD53C;&#xBD80; &#xB098; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC885;&#xB958; &#xC911; &#xBCF4;&#xC874;&#xC740; &#xBC1C;&#xACAC;. Colocalization &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; E1 E1 &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD575;&#xC744; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; p 80&#xC744; &#xC7AC;&#xBC30;&#xD3EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Hpv11&#xC5D0;&#xC11C; E1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xB97C; &#xD568;&#xC720;&#xD55C; &#xC0B0; &#xC131; &#xB300;&#xCCB4; &#xBC0F;-31 p 80 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; relocalization &#xD575;&#xC744; &#xD30C;&#xAE30; &#xD558;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. HPV31 E1, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB300;&#xCCB4; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xBC88;&#xD638; &#xC720;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4; &#xC138; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xC744; HPV31 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; E1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB450; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xD588;&#xB2E4; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; &#xAE30;&#xBCF8; keratinocytes&#xC5D0;&#xC11C; episomes&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; p80 E1 &#xC0C1;&#xD638; undifferentiated keratinocytes&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; episome&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; E1 helicase keratinocytes&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xC815;&#xBE44; &#xCD09;&#xC9C4; WD &#xBC18;&#xBCF5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; p 80&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Debido a la limitada capacidad de codificaci&#xF3;n de sus genomas peque&#xF1;os, virus del papiloma humano (VPH) se basan en gran medida en los factores del hu&#xE9;sped para completar su ciclo de vida. En consecuencia, la mayor&#xED;a de las prote&#xED;nas del VPH, incluyendo la replicaci&#xF3;n helicasa E1, participar en las interacciones prote&#xED;na m&#xFA;ltiples. El hecho de que las regiones conservadas de E1 todav&#xED;a no se han atribuido una funci&#xF3;n nos llev&#xF3; a utilizar en t&#xE1;ndem purificaci&#xF3;n de prote&#xED;nas afinidad (TAP) acoplada a espectrometr&#xED;a de masas para identificar nuevos objetivos de la presente helicasa. Este m&#xE9;todo condujo al descubrimiento de una nueva interacci&#xF3;n entre el N-terminal de 40 amino&#xE1;cidos de HPV tipo 11 (HPV11) E1 y la prote&#xED;na celular WD repetici&#xF3;n p80 (WDR48). Se encontr&#xF3; que la interacci&#xF3;n con p80 se conserva entre las prote&#xED;nas E1 de HPV anogenital, pero no entre los tipos cut&#xE1;neos o animal. Estudios mostraron que colocalizaci&#xF3;n E1 puede redistribuir p80 desde el citoplasma al n&#xFA;cleo de una manera que depende de la se&#xF1;al de localizaci&#xF3;n nuclear E1. Tres sustituciones de amino&#xE1;cidos en las prote&#xED;nas E1 de HPV11 y -31 se identificaron que la uni&#xF3;n de derogar p80 y su relocalizaci&#xF3;n en el n&#xFA;cleo. En HPV31 E1, estas sustituciones reducido, pero no completamente suprimir la replicaci&#xF3;n del ADN viral transitoria. HPV31 genomas codifican dos de los mutantes prote&#xED;nas E1 no se manten&#xED;an como episomas en inmortalizadas queratinocitos primarios, mientras que una codificaci&#xF3;n de la prote&#xED;na mutante tercero se mantuvo a un n&#xFA;mero de copias muy baja. Estos hallazgos sugieren que la interacci&#xF3;n de E1 con p80 es necesaria para el mantenimiento eficaz del episoma viral en queratinocitos no diferenciados.

Virus del Papiloma Humano E1 helicasa interact&#xFA;a con la prote&#xED;na P80 de repetici&#xF3;n WD para promover el mantenimiento del genoma viral en queratinocitos

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (HPVs) &#x7684;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x4E0E;&#x540E;&#x671F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x9650;&#x4E8E;&#x81F3;&#x4E0A;&#x5206;&#x5C42;&#x76F8;&#x8FDE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6FC0;&#x6D3B; capases-3-7 &#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x540E;, &#x4E0B;&#x8DCC;&#x767E;&#x5206;&#x4E4B;&#x4E5D;&#x800C;&#x6700;&#x5C0F;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x9274;&#x522B;&#x6B63;&#x5E38;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x5728;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x4E2D;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E3A;&#x6B64;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x52A0;&#x5165;&#x6781;&#x5927;&#x5730;&#x635F;&#x5BB3;&#x4E86;&#x5206;&#x5316;&#x4F9D;&#x8D56;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x3002;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x89E3;&#x7406;&#x6BCD;&#x9898;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x590D;&#x5236;&#x86CB;&#x767D; E1 &#xFF08;&#xFF08;46)DxxD(49))&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9;&#x4F53;&#x5916;&#x91CD;&#x7EC4;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-7&#x3002;&#x6B64;&#x7F51;&#x7AD9;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x6291;&#x5236;&#x6269;&#x589E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x89E3;&#x7406;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x6027;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5728;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x751F;&#x4EA7;&#x6027;&#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#x540E;&#x7684;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x63A7;&#x5236;&#x5728;&#x9274;&#x522B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x540E;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x3002;

The life cycle of human papillomaviruses (HPVs) is linked to epithelial differentiation, with late viral events restricted to the uppermost stratified layers. Our studies indicated that HPV activates capases-3, -7, and -9 upon differentiation, whereas minimal activation was observed in differentiating normal keratinocytes. Activation occurred in the absence of significant levels of apoptosis, suggesting a potential role for caspases in the viral life cycle. In support of this, the addition of caspase inhibitors significantly impaired differentiation-dependent viral genome amplification. A conserved caspase cleavage motif was identified in the replication protein E1 ((46)DxxD(49)) that was targeted in vitro by both recombinant caspase-3 and caspase-7. Mutation of this site inhibited amplification of viral genomes, indicating that caspase cleavage is necessary for the productive viral life cycle. Our study demonstrates that HPV activates caspases upon differentiation to facilitate productive viral replication and represents a way by which HPV controls viral gene function in differentiating cells.

Human papillomaviruses activate caspases upon epithelial differentiation to induce viral genome amplification.

Le cycle de vie des papillomavirus humains (HPV) est li&#xE9; &#xE0; la diff&#xE9;renciation &#xE9;pith&#xE9;liale, avec la fin des &#xE9;v&#xE9;nements viraux limit&#xE9;s aux couches sup&#xE9;rieures stratifi&#xE9;s. Nos &#xE9;tudes ont indiqu&#xE9; que le VPH active capases-3, -7 et -9 lors de la diff&#xE9;renciation, alors que l&#x26;#39;activation minimale a &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;e dans la diff&#xE9;renciation des k&#xE9;ratinocytes normaux. Activation eu lieu en l&#x26;#39;absence de niveaux significatifs de l&#x26;#39;apoptose, ce qui sugg&#xE8;re un r&#xF4;le potentiel pour les caspases dans le cycle de vie virale. &#xC0; l&#x26;#39;appui de cela, l&#x26;#39;ajout d&#x26;#39;inhibiteurs de caspases compromise de mani&#xE8;re significative la diff&#xE9;renciation d&#xE9;pend d&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral. Un motif conserv&#xE9; caspase clivage a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9; dans la r&#xE9;plication prot&#xE9;ine E1 ((46) DxxD (49)) qui a &#xE9;t&#xE9; cibl&#xE9; &#xE0; la fois in vitro par la caspase-3 recombinante et de la caspase-7. Mutation de ce site inhib&#xE9;e d&#x26;#39;amplification des g&#xE9;nomes viraux, indiquant que le clivage caspase est n&#xE9;cessaire pour le cycle viral productif. Notre &#xE9;tude d&#xE9;montre que le VPH active les caspases lors de la diff&#xE9;renciation afin de faciliter la r&#xE9;plication virale productive et repr&#xE9;sente un moyen par lequel le VPH contr&#xF4;le la fonction du g&#xE8;ne viral dans la diff&#xE9;renciation des cellules.

Virus du papillome humain Activer caspases lors de la diff&#xE9;renciation &#xE9;pith&#xE9;liale pour induire d&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral

Den Lebenszyklus von menschlichen Papillomviren (HPVs) ist mit epithelialen Differenzierung, mit sp&auml;t virale Ereignisse, die nur f&uuml;r die obersten geschichteten Schichten verbunden. Unsere Studien gezeigt, dass HPV Capases-3 aktiviert,-7 und-9 auf Differenzierung, w&auml;hrend minimal Aktivierung in der Differenzierung von normaler Keratinozyten beobachtet wurde. Aktivierung ist keine bedeutende Mengen von Apoptosis, was auf eine m&ouml;gliche Rolle f&uuml;r Caspases im viralen Lebenszyklus aufgetreten. Zur Unterst&uuml;tzung dieser beeintr&auml;chtigt der Zusatz von Caspase Hemmnisse deutlich virale Genom Differenzierung-abh&auml;ngige Verst&auml;rkung. Ein konservierten Caspase-Dekollet&eacute;-Motiv wurde in der Replikation Protein E1 identifiziert ((46)DxxD(49)), die in-vitro-Ziel wurde von rekombinanten Caspase-3 und Caspase-7. Mutation dieser Seite gehemmt Amplifikation viraler Genome, darauf hinweist, dass die Caspase-Spaltung ist f&uuml;r den produktiven viralen Lebenszyklus notwendig. Unsere Studie zeigt, dass HPV aktiviert Caspases auf Differenzierung produktiver Virusreplikation zu erleichtern und eine Art HPV, virale Gentransfer-Funktion stellt steuert in die Zellen zu unterscheiden.

Menschliche Papillomaviren aktivieren Caspases auf epitheliale Differenzierung virale Genom Verst&auml;rkung zu veranlassen.

Il ciclo di vita di papillomavirus umano (HPV) &egrave; legato alla differenziazione epiteliale, con fine eventi virali limitati agli strati stratificati rivolto verso l&#39;alto. I nostri studi indicarono che HPV attiva capases-3, -7 e -9 sulla differenziazione, considerando che l&#39;attivazione minima &egrave; stata osservata nella differenziazione dei cheratinociti normali. Attivazione si &egrave; verificato in assenza di livelli significativi di apoptosi, suggerendo un ruolo potenziale di caspases nel ciclo di vita virale. A sostegno di ci&ograve;, l&#39;aggiunta di inibitori di caspase alterato significativamente amplificazione del genoma virale di differenziazione-dipendente. Un motivo di clivaggio conservati caspasi &egrave; stato identificato nella proteina replica E1 ((46)DxxD(49)) che &egrave; stato mirato in vitro sia ricombinante caspase-3 e caspasi-7. Mutazione del sito inibito amplificazione del genoma virale, che indica che caspase scissione &egrave; necessaria per il ciclo di vita virale produttivo. Il nostro studio dimostra che HPV attiva caspases sulla differenziazione per facilitare la replicazione virale produttiva e rappresenta un modo mediante il quale HPV controlla la funzione del gene virale nel differenziare le cellule.

Papillomavirus umani attivare i caspases sulla differenziazione epiteliale per indurre l&#39;amplificazione del genoma virale.

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#xFF08;HPVs&#xFF09;&#x304C;&#x6700;&#x6210;&#x5C64;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x9045;&#x3044;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304C;&#x6B63;&#x5E38;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x533A;&#x5225;&#x306B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;HPV&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x306B;capases-3&#x3001;-7&#x3001;-9&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x3092;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5207;&#x65AD;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;3&#x3068;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;7&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;in vitro&#x3067;&#x6A19;&#x7684;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8907;&#x88FD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;E1&#xFF08;&#xFF08;46&#xFF09;DxxD&#xFF08;49&#xFF09;&#xFF09;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x5207;&#x65AD;&#x304C;&#x751F;&#x7523;&#x7684;&#x306A;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5897;&#x5E45;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;HPV&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x6027;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x306B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x3001;HPV&#x306F;&#x5206;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;

&#xC778;&#xAC04; papillomaviruses (HPVs)&#xC758; &#xB77C;&#xC774;&#xD504; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBD84;&#xD654; &#xB9E8; &#xCE35; &#xD654; &#xB808;&#xC774;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB2A6;&#xAC8C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD45C;&#xC2DC; HPV &#xD65C;&#xC131;&#xD654; capases-3-7, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, &#xC2DC;-9 &#xBC18;&#xBA74; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; keratinocytes &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC774;&#xD504; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC5D0; caspases&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; apoptosis &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xACB0;&#xD54D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC9C0;&#xC6D0; caspase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xD06C;&#xAC8C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC885;&#xC18D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;. &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; caspase &#xBD84;&#xC5F4; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; e1&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; ((46)DxxD(49)) &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; caspase 3 &#xBC0F; caspase 7 &#xCCB4; &#xC678; &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC800;&#xD574; caspase &#xBD84;&#xC5F4; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC131; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC774;&#xD504; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC99D;&#xD3ED;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xD559;&#xBB38;&#xC740; &#xC124;&#xBA85; HPV caspases &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC131; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC790; &#xAD81; &#xACBD;&#xBD80; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; papillomaviruses caspases &#xC0C1;&#xD53C; &#xBD84;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El ciclo de vida del virus del papiloma humano (VPH) est&#xE1; vinculado a la diferenciaci&#xF3;n del epitelio, con fines de eventos virales restringidas a las capas superiores de estratificados. Nuestros estudios indican que el VPH se activa capases-3, -7 y -9 en la diferenciaci&#xF3;n, mientras que la activaci&#xF3;n m&#xED;nima se observ&#xF3; en la diferenciaci&#xF3;n de los queratinocitos normales. La activaci&#xF3;n se produjo en ausencia de niveles significativos de la apoptosis, lo que sugiere un posible papel de las caspasas en el ciclo vital del virus. En apoyo de esta, la adici&#xF3;n de inhibidores de caspasas significativamente afectada diferenciaci&#xF3;n dependiente de amplificaci&#xF3;n del genoma viral. Un motivo de la caspasa divisi&#xF3;n conservada fue identificado en la prote&#xED;na de replicaci&#xF3;n E1 ((46) DxxD (49)) que fue dirigida in vitro por tanto recombinante caspasa-3 y la caspasa-7. La mutaci&#xF3;n de este sitio inhibe la amplificaci&#xF3;n de los genomas virales, lo que indica que la escisi&#xF3;n caspasa es necesario para el ciclo de vida viral productiva. Nuestro estudio demuestra que el VPH activa las caspasas en la diferenciaci&#xF3;n para facilitar la replicaci&#xF3;n viral productiva y representa un camino por el cual controla la funci&#xF3;n de genes del VPH virales en la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas.

Virus del papiloma humano activar caspasas en la diferenciaci&#xF3;n epitelial para inducir la amplificaci&#xF3;n del genoma viral

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (HPV) &#x662F;&#x5BAB;&#x9888;&#x764C;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x3002;&#x611F;&#x67D3;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x4E3B;&#x673A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x540E;&#x671F;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9897;&#x7C92;&#x751F;&#x4EA7;&#x5411; suprabasal &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x3002;E6 &#x548C; E7 &#x86CB;&#x767D;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E; DNA &#x5408;&#x6210;&#x540E;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x4F46;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x89C4;&#x8303;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7EF4;&#x6301;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;-31 episomes &#x548C;&#x5316;&#x5B66;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x89D2;&#x8D28;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x5206;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;ATM DNA &#x635F;&#x4F24;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF0C;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; CHK2&#x3001; BRCA1 &#x548C; NBS1 &#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6B64;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x3001; &#x81F3;&#x4E8E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#x7076;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE; ATM &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7EF4;&#x6301;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; HPVs &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x540E;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 3/7 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6C34;&#x5E73;&#x4F4E;&#x8FD9;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5288;&#x88C2;&#x7684; E1 &#x590D;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6269;&#x589E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x89E3;&#x7406;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x79EF;&#x6781;&#x901A;&#x8FC7;&#x884C;&#x52A8;&#x7684; DNA &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x5BB3; CHK2&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x7531;&#x4E8E; E7 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; ATM &#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x8D1F;&#x8D23;&#x9274;&#x522B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x4EA7;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5DF2;&#x5F00;&#x53D1;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7597;&#x6CD5;&#x6765;&#x6CBB;&#x7597;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x540E;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A; ATM DNA &#x635F;&#x4F24;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

Human papillomaviruses (HPV) are the causative agents of cervical cancers. The infectious HPV life cycle is closely linked to the differentiation state of the host epithelia, with viral genome amplification, late gene expression and virion production restricted to suprabasal cells. The E6 and E7 proteins provide an environment conducive to DNA synthesis upon differentiation, but little is known concerning the mechanisms that regulate productive viral genome amplification. Using keratinocytes that stably maintain HPV-31 episomes, and chemical inhibitors, we demonstrate that viral proteins activate the ATM DNA damage response in differentiating cells, as indicated by phosphorylation of CHK2, BRCA1 and NBS1. This activation is necessary for viral genome amplification, as well as for formation of viral replication foci. In contrast, inhibition of ATM kinase activity in undifferentiated keratinocytes had no effect on the stable maintenance of viral genomes. Previous studies have shown that HPVs induce low levels of caspase 3/7 activation upon differentiation and that this is important for cleavage of the E1 replication protein and genome amplification. Our studies demonstrate that caspase cleavage is induced upon differentiation of HPV positive cells through the action of the DNA damage protein kinase CHK2, which may be activated as a result of E7 binding to the ATM kinase. These findings identify a major regulatory mechanism responsible for productive HPV replication in differentiating cells. Our results have potential implications for the development of anti-viral therapies to treat HPV infections.

Human papillomaviruses activate the ATM DNA damage pathway for viral genome amplification upon differentiation.

Les papillomavirus humains (HPV) sont les agents responsables de cancers du col ut&#xE9;rin. Le cycle de vie infectieuse HPV est &#xE9;troitement li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat de diff&#xE9;renciation de l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium d&#x26;#39;accueil, avec une amplification du g&#xE9;nome viral, l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes et la fin de production de virions restreinte aux cellules suprabasales. Les prot&#xE9;ines E6 et E7 de fournir un environnement propice &#xE0; la synth&#xE8;se d&#x26;#39;ADN lors de la diff&#xE9;renciation, mais on sait peu sur les m&#xE9;canismes qui r&#xE9;gulent la production d&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral. Utilisation de k&#xE9;ratinocytes maintenir de fa&#xE7;on stable contre le VPH-31 &#xE9;pisomes, et des inhibiteurs chimiques, nous d&#xE9;montrons que les prot&#xE9;ines virales activer la r&#xE9;ponse aux dommages ATM ADN dans les cellules de diff&#xE9;renciation, comme indiqu&#xE9; par la phosphorylation de CHK2, BRCA1 et NBS1. Cette activation est n&#xE9;cessaire pour l&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral, ainsi que pour la formation de foyers r&#xE9;plication virale. En revanche, l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;activit&#xE9; kinase ATM dans les k&#xE9;ratinocytes indiff&#xE9;renci&#xE9;s n&#x26;#39;a eu aucun effet sur le maintien stable des g&#xE9;nomes viraux. Des &#xE9;tudes ant&#xE9;rieures ont montr&#xE9; que les HPV induisent de faibles niveaux de caspase 3/7 d&#x26;#39;activation lors de la diff&#xE9;renciation et que cela est important pour le clivage de la prot&#xE9;ine de r&#xE9;plication E1 et d&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome. Nos &#xE9;tudes montrent que le clivage est induit par la caspase diff&#xE9;renciation des cellules HPV positives par l&#x26;#39;action de l&#x26;#39;ADN d&#x26;#39;une prot&#xE9;ine kinase dommages CHK2, qui peut &#xEA;tre activ&#xE9; &#xE0; la suite de E7 de liaison &#xE0; la kinase ATM. Ces r&#xE9;sultats permettent d&#x26;#39;identifier un m&#xE9;canisme majeur de r&#xE9;glementation responsable de VPH r&#xE9;plication productive dans la diff&#xE9;renciation des cellules. Nos r&#xE9;sultats ont des implications potentielles pour le d&#xE9;veloppement de th&#xE9;rapies antivirales pour traiter les infections au VPH.

Virus du papillome humain activer la voie des dommages ATM ADN pour l&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral lors de la diff&#xE9;renciation

Menschliche Papillomaviren (HPV) sind die Erreger von Geb&auml;rmutterhalskrebs. Die infekti&ouml;se HPV-Lebenszyklus ist auf die Differenzierung der Epithelien Host mit viralen Genoms Verst&auml;rkung, sp&auml;ten Gen Ausdruck und Virion Produktion eingeschr&auml;nkt auf suprabasale Zellen eng verbunden. Der Proteine E6 und E7 bieten eine Rahmenbedingungen schaffen, die DNA-Synthese auf Differenzierung, aber wenig ist bekannt &uuml;ber die Mechanismen, die produktive virale Genom Verst&auml;rkung zu regulieren. Mit Keratinozyten, die HPV-31 Episomes und chemischen Inhibitoren stabil zu halten, zeigen wir, dass virale Proteine die Reaktion die ATM-DNA-Sch&auml;den in Differenzierung der Zellen, aktivieren, wie durch Phosphorylierung CHK2, BRCA1 und NBS1. Diese Aktivierung ist notwendig f&uuml;r virale Genom Verst&auml;rkung, als auch f&uuml;r die Bildung der Virusreplikation Foki. Hemmung der ATM-Kinase-Aktivit&auml;t in undifferenzierten Keratinozyten hatte dagegen keine Auswirkung auf die stabile Wartung virale Genome. Fr&uuml;here Studien haben gezeigt, dass HPVs niedrigen Niveau der Caspase 3/7 Aktivierung auf Differenzierung veranlassen und das ist wichtig f&uuml;r die Spaltung von der E1-Replikation-Protein und Genom-Verst&auml;rkung. Unsere Studien zeigen, dass die Caspase-Spaltung induziert wird, bei der Differenzierung der HPV positiv, dass Zellen durch das Handeln der DNA Proteinkinase CHK2, sch&auml;digen die infolge E7 Bindung an das ATM-Kinase aktiviert werden kann. Diese Erkenntnisse identifizieren einen regulatorischen Hauptmechanismus f&uuml;r produktive HPV-Replikation in der Differenzierung von Zellen verantwortlich. Unsere Ergebnisse haben potenzielle Auswirkungen auf die Entwicklung der antiviralen Therapien zur Behandlung von HPV-Infektionen.

Menschliche Papillomaviren aktivieren die ATM-DNA-Schaden-Pathway f&uuml;r virale Genom Verst&auml;rkung bei der Differenzierung.

Papillomavirus umano (HPV) sono gli agenti causali dei tumori della cervice uterina. Il ciclo di vita HPV infettivo &egrave; strettamente legato allo stato di differenziazione dell&#39;epitelio dell&#39;ospite, con amplificazione del genoma virale, tarda gene espressione e virione produzione limitata alle cellule soprabasale. Le proteine E6 ed E7 forniscono un ambiente favorevole alla sintesi del DNA sulla differenziazione, ma poco &egrave; noto riguardo i meccanismi che regolano l&#39;amplificazione del genoma virale produttiva. Utilizzo di cheratinociti che mantengono stabile episomes HPV-31 e inibitori chimici, dimostreremo che le proteine virali attivano la risposta di danni del DNA ATM nel differenziare le cellule, come indicato dalla fosforilazione di un CHK2, BRCA1 e NBS1. Questa attivazione &egrave; necessaria per l&#39;amplificazione del genoma virale, anche per quanto riguarda la formazione di focolai di replicazione virale. Al contrario, l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; della chinasi ATM nei cheratinociti indifferenziati ha avuto alcun effetto sul mantenimento stabile del genoma virale. Precedenti studi hanno dimostrato che l&#39;HPV inducono bassi livelli di attivazione di caspase 3/7 sulla differenziazione e che questo &egrave; importante per la scissione dell&#39;amplificazione E1 replica della proteina e del genoma. I nostri studi dimostrano che caspase scissione &egrave; indotto alla differenziazione di HPV positivo cellule attraverso l&#39;azione del DNA danneggiano proteina chinasi CHK2, che pu&ograve; essere attivato in seguito a E7 vincolante per la chinasi ATM. Questi risultati identificano un meccanismo di regolazione principale responsabile per la replica di HPV produttiva nel differenziare le cellule. I nostri risultati hanno implicazioni potenziali per lo sviluppo di terapie antivirali per il trattamento di infezioni da HPV.

Papillomavirus umani attivare il pathway di danni del DNA ATM per l&#39;amplificazione del genoma virale su differenziazione.

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;HPV&#xFF09;&#x304C;&#x5B50;&#x5BAE;&#x9838;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x85AC;&#x5264;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5897;&#x5E45;&#x3001;&#x5F8C;&#x671F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7C92;&#x5B50;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x304C;&#x57FA;&#x5E95;&#x4E0A;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3057;&#x3066;&#x611F;&#x67D3;HPV&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306F;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; E6&#x304A;&#x3088;&#x3073;E7&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;DNA&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x52A9;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x74B0;&#x5883;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x5C11;&#x3057;&#x751F;&#x7523;&#x7684;&#x306A;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;HPV-31&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;CHK2&#x3001;BRCA1&#x304A;&#x3088;&#x3073;NBS1&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5206;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;ATM&#x306F;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x75C5;&#x5DE3;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;ATM&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;HPVs&#x306F;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;3/7&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;E1&#x8907;&#x88FD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x306E;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x5207;&#x65AD;&#x304C;ATM&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;E7&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;CHK2&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;HPV&#x967D;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x751F;&#x7523;&#x7684;&#x306A;HPV&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;HPV&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5897;&#x5E45;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;ATM DNA&#x640D;&#x50B7;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;

&#xC778;&#xAC04; papillomaviruses (HPV)&#xB294; &#xC790; &#xAD81; &#xACBD;&#xBD80; &#xC554;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;. HPV &#xAC10;&#xC5FC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED; &#xB41C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xBD84;&#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB2A6;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; virion &#xC0DD;&#xC0B0; suprabasal &#xC140;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C;. E6 &#xBC0F; E7 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, &#xB530;&#xB77C; DNA &#xD569;&#xC131;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xD658;&#xACBD;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC57D;&#xAC04;&#xC740; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC131; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD558;&#xC5EC; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xB2E4;. Keratinocytes HPV 31 episomes&#xC640; &#xD654;&#xD559; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; CHK2, BRCA1 &#xBC0F; nbs1&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xB300;&#xB85C; &#xC140;, &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0; ATM DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC18;&#xC751; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xAC00; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; &#xBCF5;&#xC81C; foci&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, undifferentiated keratinocytes&#xC5D0;&#xC11C; ATM &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; HPVs caspase 3/7 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xAC83;&#xC774; E1 &#xBCF5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; caspase &#xBD84;&#xC5F4; HPV DNA&#xC758; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC190;&#xC0C1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; CHK2 ATM &#xB2C8; E7 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778;&#xC758; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC8FC;&#xC694; &#xADDC;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC801;&#xC778; HPV &#xBCF5;&#xC81C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; HPV &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xC548;&#xD2F0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; papillomaviruses &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; ATM DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;.

Virus del papiloma humano (VPH) son los agentes causantes de c&#xE1;ncer de cuello uterino. El ciclo de infecci&#xF3;n por VPH la vida est&#xE1; estrechamente relacionada con el estado de diferenciaci&#xF3;n de los epitelios de acogida, con la amplificaci&#xF3;n del genoma viral, la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica y la producci&#xF3;n a finales del viri&#xF3;n restringida a las c&#xE9;lulas suprabasal. Las prote&#xED;nas E6 y E7 ofrecen un entorno propicio para la s&#xED;ntesis de ADN en la diferenciaci&#xF3;n, pero se sabe poco sobre los mecanismos que regulan la amplificaci&#xF3;n del genoma viral productiva. Utilizando los queratinocitos que mantienen establemente HPV-31 episomas, e inhibidores qu&#xED;micos, se demuestra que las prote&#xED;nas virales activar el ADN ATM respuesta al da&#xF1;o en las c&#xE9;lulas diferenciadoras, como se indica por la fosforilaci&#xF3;n de CHK2, BRCA1 y NBS1. Esta activaci&#xF3;n es necesaria para la amplificaci&#xF3;n del genoma viral, as&#xED; como para la formaci&#xF3;n de focos de replicaci&#xF3;n viral. En contraste, la inhibici&#xF3;n de la actividad quinasa ATM en los queratinocitos indiferenciados tuvo ning&#xFA;n efecto sobre el mantenimiento estable de los genomas virales. Estudios anteriores han demostrado que los VPH inducir niveles bajos de caspasa 3/7 activaci&#xF3;n de la diferenciaci&#xF3;n y que esto es importante para la escisi&#xF3;n de la prote&#xED;na de replicaci&#xF3;n E1 y amplificaci&#xF3;n del genoma. Nuestros estudios demuestran que la escisi&#xF3;n caspasa se induce la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas HPV positivas a trav&#xE9;s de la acci&#xF3;n del da&#xF1;o en el DNA prote&#xED;na quinasa CHK2, que puede ser activado como resultado de la uni&#xF3;n a la E7 kinasa ATM. Estos hallazgos identifican un importante mecanismo regulador responsable de la replicaci&#xF3;n productiva del VPH en diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas. Nuestros resultados tienen implicaciones potenciales para el desarrollo de terapias antivirales para el tratamiento de las infecciones por VPH.

Virus del papiloma humano Activar el ADN ATM Camino de garantia para la amplificaci&#xF3;n del genoma viral en la diferenciaci&#xF3;n

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (HPV) &#x611F;&#x67D3;&#x4E0E;&#x5BAB;&#x9888;&#x764C;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x6700;&#x521D;&#x62A5;&#x9053; 30 &#x591A;&#x5E74;&#x524D;&#xFF0C;&#x548C;&#x4ECA;&#x5929;&#x6709;&#x5927;&#x91CF;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x67D0;&#x4E9B;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x662F;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x3002;P53 &#x548C;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x4EBA;&#x4EEC;&#x719F;&#x77E5;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x7684; HPV E6 &#x548C; E7 &#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x66F4;&#x591A;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x6539;&#x9020;&#x662F;&#x540C;&#x6837;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x8F6C;&#x578B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x3001; &#x7AEF;&#x7C92;&#x7EF4;&#x6301;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;&#x4E86;&#x89E3;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#x5982;&#x4F55;&#x4FEE;&#x6539;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6D3B;&#x52A8;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x65B0;&#x578B;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#xFF1A; &#x8F6C;&#x578B;&#x7684;&#x8DEF;&#x5F84;&#x3002;

An association between human papillomavirus (HPV) infection and the development of cervical cancer was initially reported over 30 years ago, and today there is overwhelming evidence that certain subtypes of HPV are the causative agents of these malignancies. The p53 and retinoblastoma proteins are well-characterized targets of the HPV E6 and E7 oncoproteins, but recent studies have shown that the alteration of additional pathways are equally important for transformation. These additional factors are crucial regulators of cell cycle progression, telomere maintenance, apoptosis and chromosomal stability. Understanding how HPV oncoproteins modify these activities provides novel insights into the basic mechanisms of oncogenesis.

Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation.

Une association entre virus du papillome humain (VPH) et le d&#xE9;veloppement du cancer du col de l&#x26;#39;ut&#xE9;rus a &#xE9;t&#xE9; initialement rapport&#xE9;e il ya 30 ans, et aujourd&#x26;#39;hui il ya des preuves accablantes que certains sous-types de VPH sont les agents responsables de ces tumeurs malignes. Les prot&#xE9;ines p53 et le r&#xE9;tinoblastome sont des cibles bien caract&#xE9;ris&#xE9;es de la VPH oncoprot&#xE9;ines E6 et E7, mais des &#xE9;tudes r&#xE9;centes ont montr&#xE9; que l&#x26;#39;alt&#xE9;ration des voies suppl&#xE9;mentaires sont &#xE9;galement importantes pour la transformation. Ces facteurs suppl&#xE9;mentaires sont des r&#xE9;gulateurs essentiels de la progression du cycle cellulaire, l&#x26;#39;entretien des t&#xE9;lom&#xE8;res, l&#x26;#39;apoptose et la stabilit&#xE9; chromosomique. Comprendre comment oncoprot&#xE9;ines VPH modifier ces activit&#xE9;s donne un aper&#xE7;u de nouvelles dans les m&#xE9;canismes de base de l&#x26;#39;oncogen&#xE8;se.

Oncoprot&#xE9;ines du papillome humain: Les chemins de la transformation

Einen Zusammenhang zwischen humanen Papillomavirus (HPV) Infektion und der Entwicklung von Geb&auml;rmutterhalskrebs war zun&auml;chst berichtet vor &uuml;ber 30 Jahren, und heute gibt es Beweise, dass bestimmte Subtypen von HPV die Erreger f&uuml;r diese Krebserkrankungen sind. Der Proteine p53 und Retinoblastom sind gut charakterisierten die HPV E6 und E7 Oncoproteinen-Ziele, aber neuere Studien haben gezeigt, dass die Ver&auml;nderung der zus&auml;tzliche Wege sind gleicherma&szlig;en wichtig f&uuml;r die Transformation. Diese zus&auml;tzlichen Faktoren sind wichtige Regulatoren Zellzyklusprogression, Telomer-Instandhaltung, Apoptosis und chromosomalen Stabilit&auml;t. Verst&auml;ndnis, wie HPV-Oncoproteinen &auml;ndern, diese Aktivit&auml;ten bietet neue Einblicke in die grundlegenden Mechanismen der Onkogenese.

Humanes Papillomavirus-Oncoproteinen: Wege zur Transformation.

Un&#39;associazione tra infezione da papillomavirus umano (HPV) e lo sviluppo del cancro cervicale &egrave; stato inizialmente segnalata pi&ugrave; di 30 anni fa, e oggi c&#39;&egrave; la prova schiacciante che alcuni sottotipi di HPV sono gli agenti causali di queste neoplasie. Le proteine p53 e retinoblastoma sono ben caratterizzati bersagli dei oncoproteins HPV E6 ed E7, ma studi recenti hanno dimostrato che l&#39;alterazione delle vie supplementari sono altrettanto importanti per la trasformazione. Questi fattori supplementari sono regolatori cruciali della progressione del ciclo cellulare, apoptosi e telomere manutenzione, stabilit&agrave; cromosomica. Capire come HPV oncoproteins modificare queste attivit&agrave; fornisce intuizioni romanzo i meccanismi basilari di oncogenesi.

Papillomavirus umano oncoproteins: percorsi di trasformazione.

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;HPV&#xFF09;&#x611F;&#x67D3;&#x3068;&#x5B50;&#x5BAE;&#x9838;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306B;30&#x5E74;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x524D;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x4ECA;&#x65E5;HPV&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x7269;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5727;&#x5012;&#x7684;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; p53&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7DB2;&#x819C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;HPV E6&#x304A;&#x3088;&#x3073;E7&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x3088;&#x304F;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x76EE;&#x6A19;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7B49;&#x3057;&#x304F;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4ED8;&#x52A0;&#x7684;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3001;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x7DAD;&#x6301;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; HPV&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x767A;&#x764C;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF1A;&#x5909;&#x63DB;&#x3078;&#x306E;&#x9053;

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (HPV) &#xAC10;&#xC5FC; &#xBC0F; &#xC790; &#xAD81; &#xACBD;&#xBD80; &#xC554;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xAC04;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC5D0; 30 &#xB144; &#xC804;, &#xCC98;&#xC74C; &#xC54C;&#xB824;&#xC84C;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC624;&#xB298; HPV&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xD558;&#xC704; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xB294; &#xC555;&#xB3C4;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. P53 &#xBC0F; retinoblastoma &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; HPV E6 &#xBC0F; E7 oncoproteins&#xC758; well-characterized &#xB300;&#xC0C1; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xCD94;&#xAC00; &#xACBD;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3D9;&#xB4F1; &#xD558; &#xAC8C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCD94;&#xAC00; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589;, telomere &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;, apoptosis &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;. HPV oncoproteins &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC218;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xBC1C;&#xC554;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; oncoproteins: &#xBCC0;&#xD658; &#xACBD;&#xB85C;.

Una asociaci&#xF3;n entre el virus del papiloma humano (VPH) y el desarrollo de c&#xE1;ncer de cuello uterino fue inicialmente reportado m&#xE1;s de 30 a&#xF1;os, y hoy en d&#xED;a no hay pruebas abrumadoras de que ciertos subtipos de VPH son los agentes causantes de estas enfermedades malignas. Las prote&#xED;nas p53 y retinoblastoma son objetivos bien caracterizados del VPH E6 y E7 Oncoprote&#xED;nas, pero estudios recientes han demostrado que la alteraci&#xF3;n de las rutas adicionales son igualmente importantes para la transformaci&#xF3;n. Estos factores adicionales son reguladores cruciales de la progresi&#xF3;n del ciclo celular, el mantenimiento de los tel&#xF3;meros, la apoptosis y la estabilidad cromos&#xF3;mica. La comprensi&#xF3;n de c&#xF3;mo las oncoprote&#xED;nas del VPH modificar estas actividades proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos b&#xE1;sicos de la oncog&#xE9;nesis.

Oncoprote&#xED;nas Virus del Papiloma Humano: caminos hacia la transformaci&#xF3;n

&#x4ECE;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (HPV) &#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5668;&#x86CB;&#x767D; E1 &#x662F;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x590D;&#x5236;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3002;E1 &#x5305;&#x542B;&#x4E09;&#x4E2A;&#x529F;&#x80FD;&#x57DF;&#xFF1A; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x7684;&#x9176;&#x6CD5;&#x57DF;&#x6709; ATPase/&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001; &#x8BC6;&#x522B;&#x7279;&#x5B9A;&#x5E8F;&#x5217;&#x4E2D;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x4F46;&#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2; DNA &#x590D;&#x5236;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684; N &#x672B;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x8D77;&#x6E90;&#x4E2D;&#x5FC3; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x57DF;&#x3002;E1 &#x8FD9; N &#x7EC8;&#x7AEF;&#x90E8;&#x5206;&#x5305;&#x542B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B88;&#x6052;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x4FE1;&#x53F7; (NES) &#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x4E2D;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x7684; HPV31 E1 &#x6291;&#x5236;&#x4E86;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A; serines &#x6B8B;&#x7559;&#x3001; S92 &#x548C; S106&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x9644;&#x8FD1;&#x548C;&#x5185; E1 NES&#xFF0C;E/A-Cdk2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x79CD;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4EC5;&#x9650;&#x4E8E;&#x6838;&#x5FC3;&#x7684; E1 &#x7A81;&#x53D8;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A; E1 &#x7684;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x4E0D;&#x77AC;&#x6001;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027; DNA &#x590D;&#x5236;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x4F46;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5BC4;&#x751F;&#x5728;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x7EF4;&#x62A4;&#x3002;E1 &#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x4E0D;&#x662F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027; DNA &#x590D;&#x5236;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x800C;&#x7EF4;&#x4FEE;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6BD4;&#x591A;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E86; E1 &#x6838;&#x4E0D;&#x65AD;&#x79EF;&#x7D2F;&#x4E0D;&#x5229;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; E1 &#x901A;&#x8FC7;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x5728; S &#x671F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; E1 &#x7684;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x81F3;&#x5C11;&#x5728;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x4E2D;&#x6B64;&#x75C5;&#x6BD2;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x9650;&#x5236;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x53CA;&#x5176;&#x4E0D;&#x5229;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 31 E1 &#x7684;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x662F;&#x53D7; Cdk2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7EF4;&#x4FEE;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x3002;

The initiator protein E1 from human papillomavirus (HPV) is a helicase essential for replication of the viral genome. E1 contains three functional domains: a C-terminal enzymatic domain that has ATPase/helicase activity, a central DNA-binding domain that recognizes specific sequences in the origin of replication, and a N-terminal region necessary for viral DNA replication in vivo but dispensable in vitro. This N-terminal portion of E1 contains a conserved nuclear export signal (NES) whose function in the viral life cycle remains unclear. In this study, we provide evidence that nuclear export of HPV31 E1 is inhibited by cyclin E/A-Cdk2 phosphorylation of two serines residues, S92 and S106, located near and within the E1 NES, respectively. Using E1 mutant proteins that are confined to the nucleus, we determined that nuclear export of E1 is not essential for transient viral DNA replication but is important for the long-term maintenance of the HPV episome in undifferentiated keratinocytes. The findings that E1 nuclear export is not required for viral DNA replication but needed for genome maintenance over multiple cell divisions raised the possibility that continuous nuclear accumulation of E1 is detrimental to cellular growth. In support of this possibility, we observed that nuclear accumulation of E1 dramatically reduces cellular proliferation by delaying cell cycle progression in S phase. On the basis of these results, we propose that nuclear export of E1 is required, at least in part, to limit accumulation of this viral helicase in the nucleus in order to prevent its detrimental effect on cellular proliferation.

Nuclear export of human papillomavirus type 31 E1 is regulated by Cdk2 phosphorylation and required for viral genome maintenance.

La prot&#xE9;ine E1 amorceur de virus du papillome humain (VPH) est une h&#xE9;licase essentiel pour la r&#xE9;plication du g&#xE9;nome viral. E1 contient trois domaines fonctionnels: un domaine C-terminal enzymatique qui a ATPase / h&#xE9;licase activit&#xE9;, un centre de liaison &#xE0; l&#x26;#39;ADN de domaine qui reconna&#xEE;t des s&#xE9;quences sp&#xE9;cifiques dans l&#x26;#39;origine de r&#xE9;plication, et une r&#xE9;gion N-terminale n&#xE9;cessaire &#xE0; la r&#xE9;plication d&#x26;#39;ADN viral in vivo, mais dispensable in vitro. Cette partie N-terminale de E1 contient un signal d&#x26;#39;exportation conserv&#xE9; nucl&#xE9;aire (NDA) dont la fonction dans le cycle de vie du virus reste incertaine. Dans cette &#xE9;tude, nous apportons la preuve que l&#x26;#39;exportation nucl&#xE9;aire de HPV31 E1 est inhib&#xE9;e par la cycline E/A-Cdk2 la phosphorylation de r&#xE9;sidus serines deux, S92 et S106, situ&#xE9;s &#xE0; proximit&#xE9; et dans le NDA E1, respectivement. Utilisation de E1 prot&#xE9;ines mutantes qui sont confin&#xE9;es au noyau, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; que l&#x26;#39;exportation nucl&#xE9;aire de E1 n&#x26;#39;est pas essentielle &#xE0; la r&#xE9;plication d&#x26;#39;ADN viral, mais transitoire est important pour le maintien &#xE0; long terme de l&#x26;#39;&#xE9;pisome VPH dans les k&#xE9;ratinocytes indiff&#xE9;renci&#xE9;s. Les conclusions que E1 export nucl&#xE9;aire n&#x26;#39;est pas n&#xE9;cessaire pour la r&#xE9;plication d&#x26;#39;ADN viral, mais n&#xE9;cessaire pour l&#x26;#39;entretien du g&#xE9;nome au cours des divisions cellulaires multiples soulev&#xE9; la possibilit&#xE9; que l&#x26;#39;accumulation nucl&#xE9;aire continue de E1 est pr&#xE9;judiciable &#xE0; la croissance cellulaire. &#xC0; l&#x26;#39;appui de cette possibilit&#xE9;, nous avons observ&#xE9; que l&#x26;#39;accumulation nucl&#xE9;aire de E1 r&#xE9;duit consid&#xE9;rablement la prolif&#xE9;ration cellulaire, en retardant la progression du cycle cellulaire en phase S. Sur la base de ces r&#xE9;sultats, nous proposons que l&#x26;#39;exportation nucl&#xE9;aire de E1 est n&#xE9;cessaire, au moins en partie, pour limiter l&#x26;#39;accumulation de cette h&#xE9;licase virale dans le noyau afin d&#x26;#39;&#xE9;viter ses effets n&#xE9;fastes sur la prolif&#xE9;ration cellulaire.

Export nucl&#xE9;aire des virus du papillome humain de type 31 E1 est r&#xE9;gul&#xE9;e par phosphorylation Cdk2 et n&#xE9;cessaires &#xE0; l&#x26;#39;entretien du g&#xE9;nome viral

Das Initiator-Protein E1 von humanen Papillomavirus (HPV) ist ein wesentlicher f&uuml;r die Replikation des viralen Genoms Helicase. E1 enth&auml;lt drei funktionelle Dom&auml;nen: einer C-terminalen enzymatische Dom&auml;ne mit ATPase/Helicase T&auml;tigkeit, einer zentralen DNA-bindenden-Dom&auml;ne, die spezifische Reihenfolgen in den Ursprung der Replikation und eine N-terminalen Region notwendig f&uuml;r die virale DNA-Replikation in Vivo aber entbehrlich in-vitro-erkennt. Diese N-terminalen Teil des E1 enth&auml;lt ein konservierten nukleare Export-Signal (NES) dessen Funktion im viralen Lebenszyklus unklar bleibt. In dieser Studie belegen wir, dass nukleare Export von HPV31 E1 durch cyclin E/A-Cdk2 Phosphorylierung von zwei Serinresten R&uuml;ckst&auml;nden, S92 und S106, befindet sich in der N&auml;he und in der E1-NES, bzw. gehemmt wird. Mit E1-mutant-Proteine, die auf den Zellkern beschr&auml;nkt sind, haben wir festgestellt, dass nukleare Export von E1 nicht f&uuml;r transiente virale DNA-Replikation sind, sondern wichtig f&uuml;r die langfristige Pflege der HPV-Episome in undifferenzierten Keratinozyten ist. Die Erkenntnisse, dass nukleare E1-Export ist nicht f&uuml;r die virale DNA-Replikation erforderlich jedoch f&uuml;r Genom-Wartung &uuml;ber mehrere Zellteilungen ben&ouml;tigt ausgel&ouml;st, die M&ouml;glichkeit, dass kontinuierliche nuklearen Anreicherung von E1 zellul&auml;re Wachstum abtr&auml;glich ist. Zur Unterst&uuml;tzung dieser M&ouml;glichkeit beobachteten wir, dass nukleare Anreicherung von E1 zellul&auml;re Vermehrung drastisch reduziert, durch die Verz&ouml;gerung Zellzyklusprogression in S-Phase. Ausgehend von diesen Ergebnissen schlagen wir vor, dass nukleare Export von E1 erforderlich, zumindest teilweise, Anh&auml;ufung von dieser viralen Helicase im Zellkern zu begrenzen, um seine nachteilig auf die zellul&auml;re Vermehrung zu verhindern.

Nukleare Export des humanen Papillomvirus Typ 31 E1 ist von Cdk2 Phosphorylierung reguliert und f&uuml;r virale Genom Wartung erforderlich.

La proteina iniziatore E1 da papillomavirus umano (HPV) &egrave; un helicase essenziale per la replicazione del genoma virale. E1 contiene tre domini funzionali: un dominio C-terminale enzimatico che ha attivit&agrave; ATPasi/elicasi, un dominio centrale di DNA-binding che riconosce specifiche sequenze in origine di replicazione e una regione N-terminale necessaria per la replicazione del DNA virale in vivo ma superfluo in vitro. Questa porzione N-terminale di E1 contiene un segnale conservata esportazione nucleare (NES) cui la funzione del ciclo di vita virale rimane poco chiara. In questo studio, forniamo prove che esportazione nucleare di HPV31 E1 &egrave; inibito da ciclina E/A-Cdk2 fosforilazione di residui di due serines S92 e S106, situato nei pressi e all&#39;interno del NES E1, rispettivamente. Utilizzando proteine mutanti E1 che sono confinate nel nucleo, abbiamo determinato che esportazione nucleare di E1 non &egrave; essenziale per la replicazione del DNA virale transitoria ma &egrave; importante per il mantenimento a lungo termine del episome HPV nei cheratinociti indifferenziati. Le scoperte che E1 esportazione nucleare non &egrave; necessaria per la replicazione del DNA virale ma necessari per la manutenzione del genoma su pi&ugrave; divisioni cellulari sollevato la possibilit&agrave; che il continuo accumulo nucleare di E1 &egrave; dannosa per la crescita cellulare. A sostegno di questa possibilit&agrave;, abbiamo osservato che accumulo nucleare di E1 riduce drasticamente la proliferazione cellulare di ritardare la progressione del ciclo cellulare in fase S. Sulla base di questi risultati, proponiamo che esportazione nucleare di E1 &egrave; necessario, almeno in parte, per limitare l&#39;accumulo di questo elicasi virale nel nucleo per evitare l&#39;effetto dannoso sulla proliferazione cellulare.

Esportazione nucleare di papillomavirus umano tipo 31 E1 &egrave; regolata dalla fosforilazione di Cdk2 e necessari per la manutenzione del genoma virale.

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;HPV&#xFF09;&#x304B;&#x3089;E1&#x958B;&#x59CB;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; ATP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;/&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3057;&#x3001;C&#x672B;&#x7AEF;&#x9175;&#x7D20;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x8907;&#x88FD;&#x8D77;&#x70B9;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3057;&#x3001;&#x4E2D;&#x592E;&#x306E;DNA&#x7D50;&#x5408;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3059;&#x308B;&#x4E0D;&#x8981;N&#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#xFF1A;E1&#x306F;&#x3001;3&#x3064;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x4F53;&#x5916;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C1;E1&#x306E;&#x3053;&#x306E;N-&#x672B;&#x7AEF;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6838;&#x5916;&#x8F38;&#x9001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#xFF08;NES&#xFF09;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;HPV31 E1&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x304C;&#x8FD1;&#x304F;&#x3001;E1 NES&#x5185;&#x306B;&#x3042;&#x308B;2&#x3064;&#x306E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x3001;S92&#x3068;S106&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;E/A-Cdk2&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6838;&#x306B;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;E1&#x5909;&#x7570;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;E1&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x304C;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;HPV&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; E1&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x7DAD;&#x6301;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;E1&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x6838;&#x5185;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x6709;&#x5BB3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x63D0;&#x8D77;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;E1&#x306E;&#x6838;&#x5185;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304C;&#x98DB;&#x8E8D;&#x7684;&#x306B;S&#x671F;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x9045;&#x3089;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x60AA;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6838;&#x5185;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;E1&#x306E;&#x6838;&#x5916;&#x8F38;&#x9001;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;31 E1&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x306F;&#x3001;CDK2&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (HPV)&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30;&#xC790; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; E1 helicase &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. E1 &#xD3EC;&#xD568; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;: ATPase/helicase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xD6A8;&#xC18C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;, &#xBCF5;&#xC81C;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; N-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xBE44;&#xBCF4; &#xBD88;&#xAC00;&#xACB0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC758; &#xAE30;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xC815; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC559; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;. E1&#xC774; N &#xB9E8;&#xB05D; &#xBD80;&#xBD84; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC774;&#xD504; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC5D0; &#xB204;&#xAD6C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xC2E0;&#xD638; (NES)&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; HPV31 e1&#xC758; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xF06C; S92 &#xBC0F;&#xC5D0; &#xC704;&#xCE58;&#xD55C; &#xADFC;&#xCC98;&#xC5D0; E1 NES &#xAC01;&#xAC01; S106 &#xB450; serines &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; E/A-Cdk2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; e1&#xC758; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; undifferentiated keratinocytes HPV episome&#xC758; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACB0;&#xC815; &#xD575;&#xC5D0; &#xAD6D;&#xD55C; E1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. E1 &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xD558;&#xC9C0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAC8C;&#xB188; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; e1&#xC758; &#xC5F0;&#xC18D; &#xD575; &#xCD95;&#xC801;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xCE58; &#xBA85; &#xD0C0; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC81C;&#xAE30;. &#xC774; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC758; &#xC9C0;&#xC6D0; e1&#xC758; &#xD575; &#xCD95;&#xC801; &#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; S &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xADFC;&#xAC70; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; e1&#xC758; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294;, &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD575;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; helicase&#xC774;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC720;&#xD615; 31 e1&#xC758; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; Cdk2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;.

La prote&#xED;na E1 iniciador de papilomavirus humano (HPV) es una helicasa esencial para la replicaci&#xF3;n del genoma viral. E1 contiene tres dominios funcionales: un dominio C-terminal enzim&#xE1;tica que tiene ATPasa / helicasa actividad, un centro de uni&#xF3;n al ADN de dominio que reconoce secuencias espec&#xED;ficas en el origen de replicaci&#xF3;n, y una regi&#xF3;n N-terminal necesaria para la replicaci&#xF3;n del ADN viral in vivo pero prescindible in vitro. Esta porci&#xF3;n N-terminal de E1 contiene una se&#xF1;al conservada exportaci&#xF3;n nuclear (NES) cuya funci&#xF3;n en el ciclo de vida viral sigue sin estar claro. En este estudio, aportar pruebas de que las exportaciones nucleares de HPV31 E1 es inhibida por fosforilaci&#xF3;n de la ciclina E/A-Cdk2 de dos residuos de serinas, S92 y S106, ubicado cerca y dentro de la NES E1, respectivamente. Usando E1 prote&#xED;nas mutantes que se limitan a los n&#xFA;cleos, se determin&#xF3; que las exportaciones nucleares de E1 no es esencial para la replicaci&#xF3;n del ADN viral transitoria, pero es importante para el mantenimiento a largo plazo del episoma del VPH en los queratinocitos no diferenciados. Los hallazgos de que las exportaciones nucleares E1 no se requiere para la replicaci&#xF3;n del ADN viral, pero necesario para el mantenimiento del genoma en m&#xFA;ltiples divisiones celulares plante&#xF3; la posibilidad de que la continua acumulaci&#xF3;n nuclear de E1 es perjudicial para el crecimiento celular. En apoyo de esta posibilidad, se observ&#xF3; que la acumulaci&#xF3;n nuclear de E1 reduce la proliferaci&#xF3;n celular, retrasando la progresi&#xF3;n del ciclo celular en fase S. Sobre la base de estos resultados, proponemos que exportaci&#xF3;n nuclear de E1 se requiere, al menos en parte, para limitar la acumulaci&#xF3;n de esta helicasa viral en el n&#xFA;cleo con el fin de impedir su efecto perjudicial sobre la proliferaci&#xF3;n celular.

Exportaci&#xF3;n Nuclear de Virus del Papiloma Humano tipo 31 E1 se regula por fosforilaci&#xF3;n Cdk2 y necesaria para el mantenimiento del genoma viral

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (HPV) e4 &#x7C7B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684; G2/M &#x902E;&#x6355;&#x529F;&#x80FD;&#x88AB;&#x5047;&#x8BBE;&#x662F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x6240;&#x9700;&#x3002;&#x5168;&#x957F; HPV18 E1 ^ e4 &#x7C7B;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x9AD8;&#x6548;&#x7387;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x51FA;&#x5185; HPV18 E1 CDK &#x53CC;&#x8FB9;&#x534F;&#x5546;&#x4E00;&#x81F4;&#x627F;&#x8BA4;&#x6BCD;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20; ^ E4 &#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E; CDK &#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x914D;&#x5408;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5728;&#x9884;&#x6D4B; CDK &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7F51;&#x7AD9; (&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 23&#xFF09;&#x3002;&#x6700;&#x4F18;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5E8F;&#x5217; ((43)RRLL(46)) within this E4 motif is required for G2/M arrest of primary keratinocytes and correlates with cytoplasmic retention of cyclin B1, but not cyclin A.Disruption of this motif in the E4 ORF of HPV18 genomes, and the subsequent generation of stable cell lines in primary...&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA; HPV18 E4 G2/M &#x902E;&#x6355;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x8425;&#x517B;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x65F6;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x6BCD;&#x952E;&#x5165; 18 (HPV18&#xFF09; E1 ^ E4 &#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E; CDK &#x5468;&#x671F;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x548C; G2/M &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x7684;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x6216; L1 &#x8863;&#x58F3;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

The G2/M arrest function of human papillomavirus (HPV) E4 proteins is hypothesized to be necessary for viral genome amplification. Full-length HPV18 E1^E4 protein is essential for efficient viral genome amplification. Here we identify key determinants within a CDK-bipartite consensus recognition motif in HPV18 E1^E4 that are critical for association with active CDK-cyclin complexes and in vitro phosphorylation at the predicted CDK phosphorylation site (threonine 23). The optimal cyclin-binding sequence ((43)RRLL(46)) within this E4 motif is required for G2/M arrest of primary keratinocytes and correlates with cytoplasmic retention of cyclin B1, but not cyclin A. Disruption of this motif in the E4 ORF of HPV18 genomes, and the subsequent generation of stable cell lines in primary keratinocytes revealed that this motif was not essential for viral genome amplification or L1 capsid protein induction. We conclude that the HPV18 E4 G2/M arrest function does not play a role in early vegetative events.

A cyclin-binding motif in human papillomavirus type 18 (HPV18) E1^E4 is necessary for association with CDK-cyclin complexes and G2/M cell cycle arrest of keratinocytes, but is not required for differentiation-dependent viral genome amplification or L1 capsid protein expression.

La fonction arr&#xEA;t en G2 / M du virus du papillome humain (VPH) des prot&#xE9;ines E4 est suppos&#xE9;e &#xEA;tre n&#xE9;cessaires &#xE0; l&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral. Sur toute la longueur HPV18 E1 ^ E4 prot&#xE9;ines est essentielle pour l&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral efficace. Ici, nous identifier les principaux d&#xE9;terminants dans un motif CDK-bipartite consensus reconnaissance dans HPV18 E1 ^ E4 qui sont essentiels pour l&#x26;#39;association avec CDK-cycline actifs complexes et de la phosphorylation in vitro sur le site de phosphorylation CDK pr&#xE9;dit (thr&#xE9;onine 23). Le optimale cycline s&#xE9;quence de fixation ((43) RRLL (46)) &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;rieur de ce motif E4 est n&#xE9;cessaire pour G2 / M. arr&#xEA;t de k&#xE9;ratinocytes primaires et les corr&#xE9;lations avec r&#xE9;tention cytoplasmique de cycline B1, mais pas la cycline A. perturbation de ce motif au E4 ORF de HPV18 g&#xE9;nomes, et la g&#xE9;n&#xE9;ration suivante de lign&#xE9;es cellulaires stables dans des k&#xE9;ratinocytes primaires a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que ce motif n&#x26;#39;&#xE9;tait pas indispensable pour l&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral ou l&#x26;#39;induction de la prot&#xE9;ine L1 de la capside. Nous concluons que le HPV18 E4 G2 / M fonction d&#x26;#39;arr&#xEA;t ne joue pas un r&#xF4;le dans les premiers &#xE9;v&#xE9;nements v&#xE9;g&#xE9;tatifs.

Un Motif cycline-obligatoire dans tous type de virus du papillome humain 18 (HPV18) E1 ^ E4 est n&#xE9;cessaire pour association avec CDK-cycline Complexes et G2 / M arr&#xEA;t du cycle cellulaire des k&#xE9;ratinocytes, mais il n&#x26;#39;est pas n&#xE9;cessaire &#xE0; la diff&#xE9;renciation d&#xE9;pendant d&#x26;#39;amplification du g&#xE9;nome viral ou la prot&#xE9;ine de capside L1 expression

Die G2/M-Verhaftung-Funktion des humanen Papillomavirus (HPV) E4 Proteine ist Hypothese, um f&uuml;r virale Genom Verst&auml;rkung erforderlich. In HPV18 E1 ^ E4-Protein ist essentiell f&uuml;r effiziente virale Genom-Verst&auml;rkung. Hier ermitteln wir wichtige Determinanten innerhalb einer CDK-bipartite Konsens-Anerkennung-Motiv in HPV18 E1 ^ E4, die Assoziation mit aktiven CDK-cyclin-komplexe und in-vitro-Phosphorylierung am Standort vorhergesagten CDK Phosphorylierung (Threonin 23) kritisch sind. Die optimale cyclin-Bindung-Sequenz ((43)RRLL(46)) within this E4 motif is required for G2/M arrest of primary keratinocytes and correlates with cytoplasmic retention of cyclin B1, but not cyclin A. Disruption of this motif in the E4 ORF of HPV18 genomes, and the subsequent generation of stable cell lines in primary... Wir schlie&szlig;en, dass die Verhaftung HPV18 E4 G2/M-Funktion in fr&uuml;he vegetative Veranstaltungen keine Rolle spielt.

Ein cyclin-Bindung-Motiv in humanen Papillomvirus Typ 18 (HPV18) E1 ^ E4 ist notwendig f&uuml;r Association mit CDK-cyclin-komplexe und G2/M Zellzyklus Verhaftung von Keratinozyten, aber nicht f&uuml;r virale Genom Differenzierung-abh&auml;ngige Verst&auml;rkung oder L1 Kapsid Proteinexpression erforderlich ist.

La funzione di arresto di G2/M del papillomavirus umano (HPV) E4 proteine &egrave; ipotizzata per essere necessari per l&#39;amplificazione del genoma virale. Full-length HPV18 E1 ^ E4 proteina &egrave; essenziale per l&#39;amplificazione del genoma virale efficiente. Qui ci identifichiamo determinanti all&#39;interno di un motivo di riconoscimento consenso CDK-bipartito in E1 HPV18 ^ E4 che sono critici per associazione con attivi complessi CDK-ciclina e fosforilazione in vitro presso il sito di fosforilazione CDK previsto (treonina 23). La sequenza ottima di chinasi ciclina-associazione ((43)RRLL(46)) within this E4 motif is required for G2/M arrest of primary keratinocytes and correlates with cytoplasmic retention of cyclin B1, but not cyclin A. Disruption of this motif in the E4 ORF of HPV18 genomes, and the subsequent generation of stable cell lines in primary... Possiamo concludere che la funzione di arresto HPV18 E4 G2/M non gioca un ruolo nei primi eventi vegetativi.

Un motivo di chinasi ciclina-associazione di papillomavirus umano tipo E1 (HPV18) 18 ^ E4 &egrave; necessaria per associazione con complessi CDK-ciclina e G2/M arresto del ciclo cellulare dei cheratinociti, ma non &egrave; necessaria per l&#39;amplificazione del genoma virale di differenziazione-dipendente o l&#39;espressione della proteina L1 del capside.

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;G2 / M&#x505C;&#x6B62;&#x6A5F;&#x80FD;&#xFF08;HPV&#xFF09;E4&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3092;&#x5897;&#x5E45;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;HPV18 E1 ^ E4&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E88;&#x6E2C;&#x306E;CDK&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x90E8;&#x4F4D;&#xFF08;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;23&#xFF09;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;CDK-&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;HPV18 E1 ^ E4&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;CDK-&#x4E8C;&#x90E8;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30B9;&#x8A8D;&#x8B58;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x5185;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;E4&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x5185;&#x306E;&#x6700;&#x9069;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x914D;&#x5217;&#x306F;&#x3001;&#xFF08;&#xFF08;43&#xFF09;RRLL&#xFF08;46&#xFF09;&#xFF09;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;B1&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30EA;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x306E;G2 / M&#x505C;&#x6B62;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;E4&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;A&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;HPV18&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;ORF&#x3068;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x307E;&#x305F;&#x306F;L1&#x30AB;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;HPV18 E4 G2 / M&#x505C;&#x6B62;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;&#x6804;&#x990A;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xB7;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;18&#xFF08;HPV18&#xFF09;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x3001;E1 ^ E4&#x306F;&#x3001;CDK-&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;G2 / M&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5897;&#x5E45;&#x307E;&#x305F;&#x306F;L1&#x30AD;&#x30E3;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x8868;&#x73FE;

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (HPV) E4 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; G2/M &#xCCB4;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC83;&#xC744; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; HPV18 E1 ^ E4 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; HPV18 e1&#xC5D0;&#xC11C; CDK&#xC774; &#xBD84; &#xD569;&#xC758; &#xC778;&#xC2DD; &#xC8FC;&#xC81C; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xC694; &#xACB0;&#xC815; &#xC694;&#xC778; &#xC2DD;&#xBCC4; ^ E4 &#xD65C;&#xC131; CDK &#xF06C; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xC608;&#xCE21;&#xB41C; CDK &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; (&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 23)&#xC5D0;&#xC11C; &#xCCB4; &#xC678; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;. &#xCD5C;&#xC801;&#xC758; &#xF06C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC21C;&#xC11C; ((43)RRLL(46)) within this E4 motif is required for G2/M arrest of primary keratinocytes and correlates with cytoplasmic retention of cyclin B1, but not cyclin A. Disruption of this motif in the E4 ORF of HPV18 genomes, and the subsequent generation of stable cell lines in primary... &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACB0;&#xB860; HPV18 E4 G2/M &#xCCB4;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xCD08;&#xAE30; &#xC2DD;&#xBB3C; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885;&#xC5D0;&#xC11C; &#xF06C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; 18 (HPV18) E1 &#xC785;&#xB825; ^ E4 CDK &#xF06C; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xBC0F; G2/M &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70; keratinocytes&#xC758; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC885;&#xC18D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED; &#xB610;&#xB294; L1 capsid &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La funci&#xF3;n de arresto de G2 / M del virus del papiloma humano (VPH), las prote&#xED;nas E4 es la hip&#xF3;tesis de que sea necesario para la amplificaci&#xF3;n del genoma viral. De longitud completa HPV18 E1 ^ prote&#xED;na E4 es esencial para la amplificaci&#xF3;n eficiente del genoma viral. Aqu&#xED; identificamos factores determinantes dentro de un consenso motivo CDK-bipartita reconocimiento en HPV18 E1 ^ E4 de que son cr&#xED;ticos para la asociaci&#xF3;n con activos ciclina CDK complejos y en la fosforilaci&#xF3;n in vitro en el sitio CDK fosforilaci&#xF3;n predicho (treonina 23). El &#xF3;ptimo de ciclina vinculante secuencia ((43) RRLL (46)) dentro de este motivo es necesaria para la E4 G2 / M detenci&#xF3;n de los queratinocitos primarios y se correlaciona con la retenci&#xF3;n citoplasm&#xE1;tica de la ciclina B1, pero no ciclina A. La alteraci&#xF3;n de este motivo en la E4 ORF de HPV18 genomas, y la posterior generaci&#xF3;n de l&#xED;neas celulares estables en los queratinocitos primarios revel&#xF3; que este motivo no era esencial para la amplificaci&#xF3;n del genoma viral, o la inducci&#xF3;n de la prote&#xED;na L1 de la c&#xE1;pside. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que el HPV18 E4 G2 / M detenci&#xF3;n funci&#xF3;n no desempe&#xF1;a un papel importante en los primeros eventos vegetativos.

Un motivo de ciclina vinculante en el Virus del Papiloma Humano tipo 18 (HPV18) E1 ^ E4 es necesaria para la asociaci&#xF3;n con los complejos CDK-ciclina y G2 / M detenci&#xF3;n del ciclo celular de los queratinocitos, pero no es necesario para la diferenciaci&#xF3;n dependiente de la amplificaci&#xF3;n del genoma viral o prote&#xED;na de la c&#xE1;pside L1 expresi&#xF3;n

&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x662F;&#x7531;&#x5927;&#x4F1A;&#x5728;&#x539F;&#x70B9;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027; E1 &#x548C; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x3002;E1 &#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x7531;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684; ATPase/&#x89E3;&#x65CB;&#x9176; C &#x672B;&#x7AEF;&#x57DF;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x592E;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x539F;&#x70B9;&#xFF0C;&#xFF0C;N &#x7EC8;&#x7AEF;&#x7BA1;&#x5236;&#x533A;&#x57DF;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x542B;&#x6838;&#x5BFC;&#x5165;&#x548C;&#x5BFC;&#x51FA;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x89E3;&#x5176;&#x80DE;&#x6838;&#x80DE;&#x8D28;&#x8FDE;&#x4F53;&#x7A7F;&#x68AD;&#x3002;&#x5148;&#x524D;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x9053;&#x7684; E1 &#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x4E86;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x56E0;&#x5176;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; E1 &#x4ECE;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B;&#x5757;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x7A0B; S &#x65E9;&#x671F;&#x548C;&#x89E6;&#x53D1;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x5E94;&#x7B54; (DDR) &#x548C; ATM &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x8981;&#x6C42;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C; E1 ATPase &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x4E0E; E2 E1 &#x80FD;&#x591F;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x590D;&#x5458;&#x65B9;&#x6848;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x80FD;&#x9632;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x3002;&#x77AC;&#x6001;&#x75C5;&#x6BD2; DNA &#x590D;&#x5236;&#x4ECD;&#x7136;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728; S &#x9636;&#x6BB5;&#x88AB;&#x6355;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x60CA;&#x8BB6;&#x7684;&#x662F;&#x65E2;&#x4E0D;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E5F;&#x4E0D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; DDR &#x548C; ATM &#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x590D;&#x5458;&#x65B9;&#x6848;&#x4E5F;&#x662F;&#x5728;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; (HPV31) 31-&#x6C38;&#x751F;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BF9;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7A81;&#x53D8; E1 &#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x7684; E1 &#x963B;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; DDR &#x5728;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x548C; E2 &#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x4FDD;&#x969C;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x7684; episomal &#x7EF4;&#x62A4;&#x9636;&#x6BB5;&#x7ECF;&#x5386; DDR &#x65F6; E1 &#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x4E2D;&#x3002;

&#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; E1 &#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x963B;&#x6B62; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5E76;&#x89E6;&#x53D1; ATM &#x4F9D;&#x8D56; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x5E94;&#x7B54;&#x3002;

Replication of the papillomavirus genome is initiated by the assembly of a complex between the viral E1 and E2 proteins at the origin. The E1 helicase is comprised of a C-terminal ATPase/helicase domain, a central domain that binds to the origin, and an N-terminal regulatory region that contains nuclear import and export signals mediating its nucleocytoplasmic shuttling. We previously reported that nuclear accumulation of E1 has a deleterious effect on cellular proliferation which can be prevented by its nuclear export. Here we have shown that nuclear accumulation of E1 from different papillomavirus types blocks cell cycle progression in early S phase and triggers the activation of a DNA damage response (DDR) and of the ATM pathway in a manner that requires both the origin-binding and ATPase activities of E1. Complex formation with E2 reduces the ability of E1 to induce a DDR but does not prevent cell cycle arrest. Transient viral DNA replication still occurs in S-phase-arrested cells but surprisingly is neither affected by nor dependent on induction of a DDR and of the ATM kinase. Finally, we provide evidence that a DDR is also induced in human papillomavirus type 31 (HPV31)-immortalized keratinocytes expressing a mutant E1 protein defective for nuclear export. We propose that nuclear export of E1 prevents cell cycle arrest and the induction of a DDR during the episomal maintenance phase of the viral life cycle and that complex formation with E2 further safeguards undifferentiated cells from undergoing a DDR when E1 is in the nucleus.

Nuclear accumulation of the papillomavirus E1 helicase blocks S-phase progression and triggers an ATM-dependent DNA damage response.

La r&#xE9;plication du g&#xE9;nome du virus du papillome est initi&#xE9;e par l&#x26;#39;assemblage d&#x26;#39;un complexe entre la charge virale E1 et E2 prot&#xE9;ines &#xE0; l&#x26;#39;origine. L&#x26;#39;h&#xE9;licase E1 est constitu&#xE9; d&#x26;#39;une ATPase C-terminale / h&#xE9;licase de domaine, un domaine central qui se lie &#xE0; l&#x26;#39;origine, et une r&#xE9;gion N-terminale de r&#xE9;gulation qui contient importation nucl&#xE9;aire et des signaux d&#x26;#39;exportation m&#xE9;diatrices son nucl&#xE9;ocytoplasmique navette. Nous avons d&#xE9;j&#xE0; indiqu&#xE9; que l&#x26;#39;accumulation nucl&#xE9;aire de E1 a un effet d&#xE9;l&#xE9;t&#xE8;re sur la prolif&#xE9;ration cellulaire qui peut &#xEA;tre emp&#xEA;ch&#xE9; par son exportation nucl&#xE9;aire. Ici, nous avons montr&#xE9; que l&#x26;#39;accumulation nucl&#xE9;aire de E1 &#xE0; partir de virus du papillome types diff&#xE9;rents blocs progression du cycle cellulaire en phase S et d&#xE9;but d&#xE9;clenche l&#x26;#39;activation d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN (DDR) et de la voie de signalisation ATM d&#x26;#39;une mani&#xE8;re qui exige &#xE0; la fois l&#x26;#39;origine de liaison et de l&#x26;#39;ATPase activit&#xE9;s de E1. La formation du complexe avec E2 r&#xE9;duit la capacit&#xE9; de E1 &#xE0; induire une DDR, mais n&#x26;#39;emp&#xEA;che pas l&#x26;#39;arr&#xEA;t du cycle cellulaire. Transient r&#xE9;plication de l&#x26;#39;ADN viral se produit toujours dans des cellules en phase S-arr&#xEA;t&#xE9;s, mais est &#xE9;tonnamment ni affect&#xE9;e par, ni d&#xE9;pendante de l&#x26;#39;induction d&#x26;#39;un DDR et de la kinase ATM. Enfin, nous apportons la preuve que le DDR est &#xE9;galement induite dans papillomavirus humain de type 31 (HPV31)-immortalis&#xE9;es k&#xE9;ratinocytes exprimant une prot&#xE9;ine mutante E1 d&#xE9;fectueux &#xE0; l&#x26;#39;exportation nucl&#xE9;aire. Nous proposons que l&#x26;#39;exportation nucl&#xE9;aire de E1 emp&#xEA;che l&#x26;#39;arr&#xEA;t du cycle cellulaire et l&#x26;#39;induction d&#x26;#39;une DDR lors de la phase d&#x26;#39;entretien &#xE9;pisomique du cycle de vie virale et que la formation de complexes avec les cellules E2 garanties suppl&#xE9;mentaires indiff&#xE9;renci&#xE9;es de subir un processus de DDR lorsque E1 est dans le noyau.

Accumulation nucl&#xE9;aire du virus du papillome blocs h&#xE9;licase E1 S-phase de progression et d&#xE9;clenche une r&#xE9;ponse ATM-d&#xE9;pendante dommages de l&#x26;#39;ADN

Replikation des Papillomavirus Genoms wird von der Versammlung des Komplexes zwischen der viralen Proteine E1 und E2 am Ursprung initiiert. Die E1-Helicase besteht aus einer C-terminalen ATPase/Helicase-Dom&auml;ne, einer zentralen Dom&auml;ne, die an den Ursprung, bindet und eine N-terminalen regulatorische Region, die nukleare enth&auml;lt importieren und Exportieren von Signalen, die Vermittlung seiner Nucleocytoplasmic pendelt. Wir berichteten bereits, dass nukleare Anreicherung von E1 nachteilige Auswirkungen f&uuml;r die zellul&auml;re Vermehrung hat durch seinen nuklearen Export verhindert werden k&ouml;nnen. Hier wir haben gezeigt, dass nukleare Anh&auml;ufung von E1 aus unterschiedlichen Papillomavirus Arten Bl&ouml;cke Zellzyklusprogression in fr&uuml;hen S-Phase und l&ouml;st die Aktivierung einer DNA-Sch&auml;den-Reaktion (DDR) und des ATM-Signalweges in einer Weise, die dies erfordert sowohl die Ursprungs-Bindung als auch die ATPase T&auml;tigkeit der E1. Komplexbildung mit E2 reduzieren die E1 einen DDR veranlassen aber verhindert nicht die Verhaftung des Zellzyklus. Transiente virale DNA-Replikation weiterhin auftritt in S-Phase-verhaftet Zellen aber &uuml;berraschend ist weder vom betroffenen noch Induktion einen DDR und die ATM-Kinase abh&auml;ngig. Schlie&szlig;lich bieten wir Beweise daf&uuml;r, dass ein DDR auch induzierte in humanen Papillomvirus Typ 31 (HPV31)-verewigt Keratinocytes Ausdr&uuml;cken ein mutant E1-Protein f&uuml;r den nuklearen Export defekt. Wir vorschlagen, dass nukleare Export von E1 verhindert Verhaftung des Zellzyklus und die Induktion von einem DDR w&auml;hrend der episomale Erhaltungsphase der viralen Lebenszyklus und die Komplexbildung mit E2 weitere Schutzma&szlig;nahmen undifferenzierten Zellen einen DDR unterzogen, wenn E1 im Zellkern ist.

Nukleare Anreicherung von Papillomavirus E1-Helicase blockiert Fortschreiten der S-Phase und l&ouml;st eine ATM-abh&auml;ngige DNA-Sch&auml;den-Reaktion.

Replicazione del genoma del papillomavirus viene avviato tramite l&#39;assemblaggio di un complesso tra le proteine virali E1 ed E2 all&#39;origine. L&#39;elicasi E1 sono costituito da un dominio C-terminale ATPasi/elicasi, un dominio centrale che si lega all&#39;origine, e una regione di regolamentazione N-terminale che contiene nucleare importare ed esportare i segnali di mediazione del suo nucleo-citoplasmatici spola. Abbiamo segnalato in precedenza che accumulo nucleare di E1 ha un effetto deleterio sulla proliferazione cellulare che pu&ograve; essere prevenuta con l&#39;esportazione nucleare. Qui ci hanno dimostrato che accumulo nucleare di E1 da papillomavirus diversa progressione di tipi blocchi ciclo cellulare in fase S in anticipo e innesca l&#39;attivazione di una risposta di danni del DNA (DDR) e del percorso ATM in un modo che richiede sia l&#39;origine-associazione e attivit&agrave; dell&#39;atpasi di E1. Formazione dei complessi con E2 riduce la capacit&agrave; di indurre una DDR E1 ma non impedisce l&#39;arresto del ciclo cellulare. La replicazione del DNA virale transitoria ancora si verifica nelle cellule S-fase-arrestato ma sorprendentemente non &egrave; interessata da n&eacute; dipendente sull&#39;induzione di una DDR e la chinasi ATM. Infine, forniamo la prova che una DDR &egrave; anche indotto a papillomavirus umano tipo 31 (HPV31)-immortalato cheratinociti che esprime una proteina mutante E1 difettosa per l&#39;esportazione nucleare. Proponiamo che esportazione nucleare di E1 impedisce arresto del ciclo cellulare e l&#39;induzione di una DDR durante la fase di manutenzione episomal del ciclo di vita virale e quella formazione complessa con cellule indifferenziate di ulteriori salvaguardie E2 subendo una DDR quando E1 &egrave; nel nucleo.

Accumulo nucleare di elicasi il papillomavirus E1 blocca la progressione della fase S e innesca una risposta di danni del DNA ATM-dipendente.

&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x306F;&#x3001;&#x539F;&#x70B9;&#x3067;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;E1&#x304A;&#x3088;&#x3073;E2&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x9593;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; E1&#x306E;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;C&#x672B;&#x7AEF;ATP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;/&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x539F;&#x70B9;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x4E2D;&#x592E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5F80;&#x5FA9;&#x306E;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6838;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3068;&#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x542B;&#x3080;N&#x672B;&#x7AEF;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;E1&#x306E;&#x6838;&#x5185;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;S&#x671F;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x304B;&#x3089;E1&#x306E;&#x6838;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x539F;&#x70B9;&#x7D50;&#x5408;&#x3068;ATPase&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#xFF08;DDR&#xFF09;&#x306E;&#x3068;ATM&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;E1&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3002; E2&#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x306F;&#x3001;DDR&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;E1&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x3060;S&#x76F8;&#x505C;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x610F;&#x5916;&#x306B;&#x3082;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3082;DDR&#x306E;&#x3068;ATM&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;DDR&#x3082;&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;31&#xFF08;HPV31&#xFF09;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6B20;&#x640D;&#x5909;&#x7570;&#x682A;&#x306E;E1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;E1&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x306F;E1&#x304C;&#x6838;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306B;DDR&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x304B;&#x3089;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x4FDD;&#x5B88;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;&#x3068;E2&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30BB;&#x30FC;&#x30D5;&#x30AC;&#x30FC;&#x30C9;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x6642;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x505C;&#x6B62;&#x3068;DDR&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;E1&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;S&#x671F;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x6838;&#x5185;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;ATM&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;

&#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC6D0;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; E1 &#xBC0F; E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC870;&#xB9BD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. E1 helicase&#xB294; &#xC6D0;&#xBCF8;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB418;&#xB294; &#xC911;&#xC559; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; ATPase/helicase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC838; &#xACE0; &#xD575;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; N-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xADDC;&#xC81C; &#xC601;&#xC5ED; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xBC0F; &#xB0B4;&#xBCF4;&#xB0B4;&#xAE30; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; nucleocytoplasmic &#xC600;&#xC8E0; &#xC911;&#xC7AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; e1&#xC758; &#xD575; &#xCD95;&#xC801;&#xC740; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC608;&#xBC29;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB2E4;&#xB978; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; e1&#xC758; &#xADF8; &#xD575; &#xCD95;&#xC801; &#xD615;&#xC2DD; &#xBE14;&#xB85D; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589; &#xCD08;&#xAE30; S &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC18;&#xC751; (DDR)&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC6D0;&#xC810; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; e1&#xC758; ATPase &#xD65C;&#xB3D9; &#xD544;&#xC694; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; ATM &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758;. E 2&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131; &#xC720;&#xB3C4; DDR e1&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; DNA &#xBCF5;&#xC81C; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; S &#xC704;&#xC0C1; &#xCCB4;&#xD3EC; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC758;&#xC678;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xAC83;&#xB3C4; ATM &#xD0A4;&#xC640;&#xB294; DDR&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; DDR&#xC5D0; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; 31 (HPV31) &#xC785;&#xB825; &#xC774;&#xAE30;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;-&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; E1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; keratinocytes &#xBD88;&#xD6C4;&#xC758; &#xBA85;&#xC791;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; e1&#xC758; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;&#xC640; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC774;&#xD504; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074; &#xBC0F; E2 &#xCD94;&#xAC00; &#xBCF4;&#xD638; undifferentiated &#xC140;&#xACFC; &#xADF8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131;&#xC758; episomal &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294; DDR&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; E1 &#xD575;&#xC5D0; &#xC788;&#xC744; &#xB54C; &#xD55C; DDR&#xC744; &#xBC1B;&#xACE0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC29;&#xC9C0;.

&#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; E1 helicase&#xC758; &#xD575; &#xCD95;&#xC801; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; ATM &#xC885;&#xC18D; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La replicaci&#xF3;n del genoma del virus del papiloma es iniciada por el ensamblaje de un complejo entre el viral E1 y E2 prote&#xED;nas en el origen. La helicasa E1 est&#xE1; compuesto de una ATPasa C-terminal / dominio helicasa, un dominio central que se une al origen, y una regi&#xF3;n reguladora N-terminal que contiene importaci&#xF3;n nuclear y las se&#xF1;ales de exportaci&#xF3;n mediadoras su nucleocytoplasmic shuttling. Hemos informado anteriormente que la acumulaci&#xF3;n nuclear de E1 tiene un efecto delet&#xE9;reo sobre la proliferaci&#xF3;n celular que puede ser impedido por su exportaci&#xF3;n nuclear. Aqu&#xED; hemos demostrado que la acumulaci&#xF3;n nuclear de E1 de papilomavirus tipos diferentes progresi&#xF3;n del ciclo celular bloques en fase temprana S y desencadena la activaci&#xF3;n de una respuesta da&#xF1;o en el DNA (DDR) y de la v&#xED;a cajero autom&#xE1;tico de una manera que requiere tanto el origen de uni&#xF3;n y ATPasa actividades de E1. La formaci&#xF3;n de complejos con E2 reduce la capacidad de E1 para inducir una DDR, pero no impide detenci&#xF3;n del ciclo celular. La replicaci&#xF3;n del ADN viral transitoria se sigue produciendo en las c&#xE9;lulas de la fase S-detenidos pero, sorprendentemente, tampoco se ve afectado por el, ni depende de la inducci&#xF3;n de un DDR y de la quinasa ATM. Por &#xFA;ltimo, se observa que la DDR tambi&#xE9;n es inducida en el tipo de virus del papiloma humano 31 (HPV31)-inmortalizado queratinocitos que expresan una prote&#xED;na mutante E1 defectuosa para la exportaci&#xF3;n nuclear. Proponemos que exportaci&#xF3;n nuclear de E1 impide detenci&#xF3;n del ciclo celular y la inducci&#xF3;n de una DDR durante la fase de mantenimiento episomal del ciclo de vida viral y que la formaci&#xF3;n de complejos con las c&#xE9;lulas no diferenciadas E2 salvaguardias adicionales de someterse a una DDR cuando E1 es en el n&#xFA;cleo.

La acumulaci&#xF3;n nuclear del virus del papiloma E1 helicasa bloques de la fase S progresi&#xF3;n y desencadena una respuesta de ADN ATM dependiente de da&#xF1;os

Cary Moody

Department of Microbiology & Immunology,
Lineberger Cancer Center

University of North Carolina-Chapel Hill

Generation of Organotypic Raft Cultures from Primary Human Keratinocytes

Cary Moody

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Microbiology & Immunology,Lineberger Cancer Center

University of North Carolina-Chapel Hill

Generation of Organotypic Raft Cultures from Primary Human Keratinocytes

Department of Microbiology & Immunology,
Lineberger Cancer Center