与保留的弹射分数一起进行心力衰竭的隆起参数和有限元素建模

摘要

本工作引入了两种心力衰竭计算模型，根据一个组合参数方法和有限元素分析，保留了弹射分数。这些模型用于评估左心室血动力学和压力过载和心室顺从性降低引起的相关血管学的变化。

摘要

心血管疾病计算建模领域的科学工作主要集中在心力衰竭上，其弹出分数（HFrEF）减少，广泛忽略心力衰竭，保留弹射分数（HFpEF），而心力衰竭最近已成为全世界心力衰竭的主要形式。本文以 HFpEF在硅化 表示中的不足为动力，提出了两个不同的计算模型，以模拟左心室压力过载导致的HFpEF的血学。首先，使用数字解算器开发了面向对象的块状参数模型。此模型基于一个零维 （0D） Windkessel 样网络，该网络依赖于构成元素的几何和机械特性，并具有较低的计算成本的优势。其次，利用有限元素分析（FEA）软件包实施多维模拟。FEA 模型结合了机电心脏反应、结构变形和流体腔基血动学的三维 （3D） 多物理模型，并利用简化的块状参数模型定义不同流腔之间的流量交换图。通过每种方法，成功地模拟了左心室的急性和慢性血动力学变化以及压力超载引起的近部血管变化。具体来说，压力超载是通过减少主动脉瓣的孔面积来模拟的，而慢性改造则通过降低左心室壁的顺从性来模拟。与 HFPEF 的科学和临床文献一致，这两个模型的结果表明 （i） 左心室和主动脉之间的间质压力梯度急性升高，中风体积减少:（ii） 末期舒张左心室体积长期下降，表明舒张功能障碍。最后，FEA 模型表明，HFPEF 心肌梗塞中的压力明显高于整个心脏周期的健康心脏组织。

引言

心力衰竭是全世界的主要死因，当心脏无法充分泵送或填充以跟上身体的代谢需求时，就会发生心力衰竭。弹射分数，即随每次收缩而喷出的左心室中储存的相对量的血液，用于临床上将心力衰竭分类为（一）心力衰竭，减少弹射分数（HFrEF）和（ii） 心力衰竭，保留弹射分数（HFpEF），弹射分数小于或大于45%，分别为^1、2、3。HFPEF的症状往往发展为对左心室压力过载的反应，这可能由几个条件，包括主动脉狭窄，高血压，和左心室外流道阻塞^{3，4，5，6，7}引起。压力过载驱动分子和细胞畸变的级联，导致左心室壁变厚（同心改造），并最终导致壁硬化或失去符合性^{8，9，10。}这些生物力学变化深刻地影响心血管血动力学，因为它们导致升高的末端舒张压力量关系，并减少末舒张体积^11。

心血管系统的计算建模增进了对生理和疾病中血压和流动的了解，促进了诊断和^{治疗策略的发展}。在硅基模型中分为低维或高维模型，前者利用分析方法评估全球血动力学特性，计算需求低，后者在2D或3D领域¹³中对心血管力学和造血学进行更广泛的多尺度和多物理描述。在低维描述中，块状参数温德塞尔表示最为常见。基于电路类比（Ohm定律），它通过电阻、电容和感应元素¹⁴的组合，模仿心血管系统的整体血动力学行为。这个小组最近的一项研究提出了一个在液压领域的另一种Windkessel模型，它允许比传统的电气模拟模型更直观地模拟大型血管心脏室和阀门的几何形状和力学的变化。这种模拟是在面向物体的数字解算器（见材料表）上开发的，可以捕获正常的血液学、心肺耦合的生理效应、单心生理学中呼吸驱动的血流以及主动脉收缩引起的血液动力学变化。这种描述扩展了混杂参数模型的能力，提供了一个物理直观的方法模型的病理条件，包括心力衰竭^15。

高维模型基于 FEA 来计算空间力血像学和流体结构相互作用。这些陈述可以提供当地血流场的详细和准确的描述:然而，由于计算效率低，它们不适合研究整个心血管树^16，17。软件包（见材料表）被用作4室成人心脏的解剖学上精确的FEA平台，该平台集成了机电反应、结构变形和基于流体腔的血液动力学。经过改造的人类心脏模型还包括一个简单的块状参数模型，定义不同流体腔之间的流动交换，以及心脏组织^18，19的完整机械特征。

已制定出若干心力衰竭的分块参数和FEA模型，以捕捉血型异常并评估治疗策略，特别是在HFrEF^{20、21、22、23、24}的机械循环辅助装置方面。因此，通过优化两个或三个元素的电模拟Windkessel系统^{20、21、23、24，}广泛谱系各种复杂性的0D块状参数模型，成功地捕捉到了人类心脏在生理和HFREF条件下的血液学。这些表示大部分是单或双心室模型，基于时间变化的弹性配方，以重现心脏的收缩作用，并使用非线性末端舒张压力体积关系来描述心室填充^{25，26，27。}综合模型，捕捉复杂的心血管网络，模仿心室和心室泵送动作，已被用作设备测试的平台。然而，虽然在HFREF领域存在着大量的文献，但很少有关于HFPEF的西里科模型被提出20、22、28、29、30、31。

Burkhoff等人最近开发的HFPEF血动力学低维模型，由Burkhoff等人^和Gra内格尔等人²⁸等人开发，可以捕捉4腔心脏的压力体积（PV）循环，完全概括HFPEF各种表型的造血学。此外，他们还利用自身平台评估HFPEF机械循环装置的可行性，开创性HFPEF计算研究的生理学研究和设备开发。然而，这些模型仍然无法捕捉到疾病进展期间观察到的血流量和压力的动态变化。Kadry等人最近进行的一项研究通过调整心肌的主动松弛和左心室在低维模型上的被动刚^度来捕捉舒张功能障碍的各种表型。他们的工作提供了基于心肌的主动性和被动特性的舒张功能障碍的综合血动力学分析。同样，高维模型的文献主要集中在HFREF 19、33、34、35、36、37上。巴基尔等人³³日提出了一个完全耦合的心脏流体-机电FEA模型，以预测HFrEF血液动力学特征和左心室辅助装置（LVAD）的功效。这个双室（或两室）模型利用一个耦合的温德塞尔电路模拟健康心脏的血学，HFrEF和HFrEF与LVAD支持^33，37。

同样，Sack等人³⁵开发了一个双室模型来研究右心室功能障碍。他们的双心室几何学是从患者的磁共振成像（MRI）数据中获得的，模型的有限元元网是利用图像分割来分析VAD支持的右心室³⁵故障的血动力学。已开发出四室FEA心脏方法，以提高心脏^19、34的机电行为模型的准确性。与双心室描述相比，MRI衍生的人类心脏四室模型提供了心血管解剖¹⁸的更好表现。这项工作中采用的心脏模型是四室 FEA 模型的既定示例。与分块参数和双心室FEA模型不同，此表示捕捉血动力学变化，因为它们发生在疾病进展^34，37。例如，Genet等人³⁴使用同一平台对在HFrEF和HFPEF中观察到的改造实施数字增长模型。然而，这些模型只评估心脏肥大对结构力学的影响，并没有提供相关的血动学的全面描述。

为了解决本作品中硅胶模型中缺乏 HFPEF 的问题，对本组¹⁵ 和 FEA 模型之前开发的块状参数模型进行了重新填充，以模拟 HFPEF 的血学轮廓。为此，将首先展示每个模型在基线上模拟心血管血学的能力。然后评估狭窄引起的左心室压力超载和心脏改造导致左心室顺从性降低的影响，这是 HFPEF 的典型标志。

研究方案

1. 0D 混块参数模型

1. 模拟设置
   注:在数字解算器环境中（参见 材料表），构建 图 1中所示的域。它由4腔心脏、上半身、腹部、下半身和胸腔以及近部血管组成，包括主动脉、肺动脉以及上半身和下静脉腔。此模拟中使用的标准元素是默认液压库的一部分。详细信息可以在 补充文件中找到。
   1. 浏览液压库以查找所需的元素:液压管道、恒量液压室、线性电阻、离心泵、检查阀、可变区域孔和自定义液压油。
      1. 将液压管道元件放入工作空间。
         注:这些原因包括摩擦损失以及血管和心脏室的壁贴合性和液体可压缩性。通过此块计算压力损失，使用 Darcy-Weisbach 定律计算，而墙体合规性造成的直径变化取决于合规性比例恒定、发光压力和时间恒定。最后，流体可压缩性由介质的批量模块化定义。
      2. 插入恒定体积液压室元件，以定义墙体的合规性和流体可压缩性。
         注意:此块不考虑摩擦造成的压力损失。
      3. 添加线性阻力元件以定义对流的阻力。
         注:这与血管的几何特性无关，类似于电气模拟温德塞尔模型中使用的电阻元件。其他块，如离心泵、检查阀、变面积孔和自定义液压油元件应插入，以产生所需的压力输入系统，模拟心脏瓣膜对血液流动的影响，并定义血液的机械特性。通过这些元素，可以充分捕捉心血管系统在生理和疾病方面的行为。离心泵的输入信号可在 图S1A中找到。
      4. 通过自定义可变合规性密件元素模拟每个心脏室的收缩性。
         注意:这接受合规性作为一个改变时间的用户定义的输入信号，并基于时间变化的永恒模型 （图 S1B-D）。
   2. 提供与每个元素相关的参数，如 表 S1中所示，也位于 Rosalia 等人^{15 中}
   3. 为需要改变时间的用户定义输入信号的每个方块插入物理信号 （PS） 重复序列元素:LV 泵、可变合规性元素和可变区域孔块。
      注:用于此模拟的输入信号可在 图 S1中找到。
   4. 选择默认的 ODE 23t 隐式解算器 ，并运行模拟 100s 以达到稳定状态。

2. FEA 模型

1. 模拟设置
   注:FEA 模型按顺序使用耦合机电分析。在此模型中，首先进行电气分析:然后在以下机械分析中将由此产生的电电电位用作激发源。因此，模拟设置包含两个工作领域:电气（ELEC）和机械（MECH）域，这些域在 FEA 仿真软件 （材料表）¹⁸中预先定义。因此，以下部分仅描述分析工作流程。FEA 模型使用以下用户子路线 HETVAL、VUANISOHYPER和 UAMP 进行机电材料建模¹⁸。
   1. 使用标准模块中的预定义温度程序导航ELEC域进行电气分析。
      1. 使用名为 BEAT的单分析步骤。将心脏周期的持续时间设置为 500 ms，并将电电电脉冲应用到代表鼻心 （SA） 节点 （节点集: R_Atrium-1.SA_NODE）的节点集上。
      2. 查看默认的电波形，范围从 -80 mV 到 20 mV 超过 200 毫秒，具有平滑的步幅度定义，如模型指南¹⁸中所述。使用电气分析中材料常数的默认值来调整 AV 延迟。
      3. 启动 作业 模块，创建名为 "心电"的工作。
   2. 电气分析设置完成后，导航 MECH 域进行基于流体腔的机械分析。
      注:机械仿真是在电气分析后进行的，由此产生的电电电潜力被用作机械分析的激发源。机械分析包含多个步骤。
      1. 使用名为 "预加载、BEAT1"和" 恢复1"的三个主要步骤。在 PRE-LOAD 步骤中，查看心脏预应力状态的边界条件。使用 0.3 s 作为步进时间，以线性地增加流体室的压力。
         注:预定义的流体腔压力值显示在 表S3中。心脏预应力状态已在正常心脏模拟设置中定义，初始节点条件在外部模拟文件中提供，如 表 S5所示。需要在修改边界条件时使用反向机械模拟重新计算零应力状态，如步骤 3.2.2-3.2.4 所述。
      2. 在 BEAT1 步骤中，使用 0.5 s 作为模拟收缩的步进时间。
      3. 在 恢复1 步骤中，选择0.5 s进行心脏放松和心室填充，心率为60 bpm。
      4. 使后续步骤 ，BEATX 和 恢复X，模拟多个心脏周期，以达到一个稳定的状态。
         注:三个心脏周期将足以达到稳定状态。在 24 核处理器 （3.2 GHz x 24） 上，模拟的一个周期以 8 小时的速度完成。
      5. 启动 作业 模块，并创建名为 "心切"的工作，实现 双精度 选项。
2. 查看简化的块状参数温德塞尔模型
   注:FEA模型的机械领域有一个血流模型，它基于一个简化的块状参数电路，并创建为表面流体腔和流体交换的组合，如 图2¹⁸所见。
   1. 使用上述说明中提到的温德塞尔表示来运行模拟。分别审查血流模型表示，以调整电阻和电容元素的抗流和结构合规性值。
   2. 回顾四个心室的 3D 有限元素表示，并确保它们的几何位置准确。
   3. 检查心脏组件，并切换到 交互 模块，以调整四个心脏室的合规性和收缩值。
      注意:交互模块中的默认值被配置为模拟理想化的健康人类心跳周期^18。
   4. 回顾交互模块中的以下静水流体腔，CAV-AORTA、CAV-LA、CAV-LV、CAV-PULMONARY_TRUNK、CAV-RA、CAV-RV、CAV-动脉-复合、CAV-肺-复合和CAV-VENOUS-COMP（表S3）。
   5. 使用顺从室（CAV-动脉-COMP，CAV-肺-COMP和CAV-VENOUS-COMP）作为立方体积，因为它们代表动脉、静脉和肺循环的顺从性。
   6. 将三个符合性立方体卷连接到接地弹簧上，并检查刚度值，以模拟动脉、静脉和肺循环中的压力量响应。
   7. 检查静水流体腔之间的以体交换定义:动脉静脉、静脉右中庭、右中庭 - 右心室、右心室 - 肺系统、肺系统 - 左中庭、左中庭 - 左心室和左心室主动脉（表 S4 ）。
   8. 调整粘性耐药系数，以修改每个液体交换环节中的血流模型（有关粘性耐药性的更多信息，请参阅 补充文件 ）。
3. 多物理模拟
   1. 在工作目录中定位 CAE 数据库 文件。
      注:本协议中的 FEA 模型在数据库中交付，并命名为 LH-人类模型-测试版-V2_1.cae。
   2. 将输入、对象和库文件插入工作目录以运行模拟。有关输入和库文件的完整列表，请参阅表 S5。
   3. 启动 FEA 模型模拟软件（参见 材料表）。
      注:请咨询软件提供商，了解其与后版本¹⁸的兼容性。
   4. 审查 ELEC 和 MECH 域的部件、装配和边界条件，如第 2.2 节和第 2.3 节所述。
   5. 首先，运行名为 心电的电气模拟工作，如第2.1.1.3节所述。目视检查电气潜在结果，以验证 心电 模拟是否如预期的那样运行。然后，确保结果文件 心电图.odb 在工作目录中。
   6. 切换到 MECH 域，移动到第二个模拟阶段。查看机械仿真中使用的材料常数值，以模拟所需的被动和主动心脏反应。
   7. 确保用于机械分析的材料库文件使用混合字符串名称。要修改心室的材料响应，调整适当的混合材料文件，或通过定义CAE模块中材料部分的新材料行为来替换整个材料响应。
      注:有关内置构成法的详细信息，请见用户指南^18。
   8. 在 预加载 步骤中，设置静水腔的压力，以获得所需的生理行为。使用内置平滑振幅选项从零升到步骤 2.1.2.1 中描述的预期压力水平。
   9. 禁用 2.1.2.1 中定义的压力边界条件，以运行血液流动模型，在循环系统内具有恒定的整体血量。运行名为 心甲的模拟工作，如第 2.1.2.5 节所述。

3. 主动脉瓣狭窄

注:主动脉狭窄通常是 HFPEF 的驱动因素，因为它会导致压力超载，并最终导致左心室壁的同心改造和合规性损失。在主动脉狭窄中观察到的血动力学经常进展到在HFPEF中观察到的血型。

1. 块状参数模型
   1. 修改位于左心室隔间的PS重复序列元件中的输入信号。模拟与基线（表S6）相比，孔面积减少70%。
      注:输入值将表示每个心跳期间的骨瓣孔区域。孔区域值可以通过将主动脉瓣 PS 元素的 起始输出值 矢量乘以与其原始值相对应的十进制值来轻松调整。在这项工作中，使用了0.3的系数来实现70%的收缩。
2. FEA 模型
   1. 修改 链接-LV-动脉 参数的流体交换定义。
      注意:此参数具有粘性系数，可调整为左心室和主动脉之间的血流。可以修改有效的交换区域，以调整血流，并创建适当的主动脉狭窄模型 （表 S7）。
   2. 定位工具箱文件夹并将该文件夹内的文件复制到主工作目录。
   3. 执行工具箱文件¹⁸的反向机械模拟。为此，将流室中左心室和左中庭的吸气压力改为6 mmHg，以调整主动脉狭窄模型的初始体积状态。执行 inversePreliminary.py 功能。
      注:每当边界条件被修改时，都需要使用反向机械模拟重新计算零应力状态。
   4. 反向机械仿真完成后，运行后处理功能 :calcNodeCoords.py 和 straight_mv_chordae.py。使用其他流参数的默认值，并运行第 2.1.2.5 节中描述的新机械模拟。

4. HFPEF 血动力学

注意:为了模拟慢性改造的影响，改变了左心的机械特性。

1. 块状参数模型
   1. 修改LV遵约元素的左心室舒张性，以模拟由于压力过载而使壁硬化，使用 表S8中端舒张顺从值。
      注意:假设符合性，从端音端线性下降到末端硅藻。
   2. 将 LV 泵的泄漏电阻提高到 18 × 10⁶ Pa s m^-3 （表 S8），以捕获在 HFPEF 中观察到的高位左心室压力。
2. FEA 模型
   1. 编辑左心室几何的活性材料特性。增加刚度组件，以调整影响构成模型中纤维和板材方向中压力组件的活性组织响应。
      1. 修改 介质-垫-LV_ACTIVE 文件中左心室的材料响应。
         注意:左心室的刚度可以调整，以提供适当的舒张性效果。
      2. 增加过敏性高弹性配方中 A 和 b 的刚度参数，以捕捉 HFPEF 生理学中增加的刚度响应。
      3. 在 PRE-LOAD 步骤中，将左心室和左中庭的流体腔压力设置为 20 mmHg。
      4. 执行反向机械模拟，以获得左心室和中庭的体积状态。从 心-麦奇反向.odb 文件¹⁸导出节点坐标。
      5. 执行后处理功能: 第 3.2.4 步中描述的 calcNodeCoords.py 和 straight_mv_chordae.py。在工作目录中定位新的节点输入文件，并执行新的机械模拟，如第 2.1.2.5 节所述。

结果

基线模拟的结果在第 3 图中说明。这描绘了左心室和主动脉（图3A）的压力和体积波形，以及左心室光伏循环（图3B）。西里科模型中的两个显示类似的主动脉和左心室血液动力学，这是在生理范围内。在心室排空和填充阶段，可以注意到两个平台预测的反应小差异，与分块参数平台相比，FEA 模型可以更好地捕获非线性。在生理?...

讨论

本著作中提出的肿块参数和FEA平台在生理条件下，无论是在狭窄引起的压力超载的急性阶段，还是在慢性HFpEF中，都重新概括了心血管血液学。通过捕捉压力过载在HFPEF发展的急性和慢性阶段所起的作用，这些模型的结果与HFPEF的临床文献一致，包括主动脉狭窄引起的转主动脉压力梯度开始，左心室压力增加，以及壁硬化⁴¹导致末期舒张体积减少。此外，此 FEA 模型能够捕获整个心...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Abaqus Software	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018; FEA simulation software
HETVAL	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
Hydraulic (Isothermal) library	MathWorks		Version used: 2020a
Living Heart Human Model	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: V2_1, anatomically accurate FEA platform of 4-chamber adult human heart
MATLAB	MathWorks		Version used: 2020a, object-oriented numerical solver
SIMSCAPE FLUIDS	MathWorks
UAMP	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
VUANISOHYPER	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018