再生周围神经接口：截肢后疼痛随机对照试验的手术方案

摘要

在这里，我们在一项国际随机对照试验 （RCT） （ClinicalTrials.gov， NCT05009394） 的背景下描述了进行再生周围神经接口 （RPNI） 手术以治疗截肢后神经性疼痛的外科手术。该随机对照试验将 RPNI 与其他两种手术技术进行了比较，即靶向肌肉再神经支配 （TMR） 和神经瘤切除联合肌内转位。

摘要

在过去十年中，包括神经重建和终末器官肌肉神经再支配在内的外科手术在假肢领域变得更加突出。这些外科手术最初是为了增加假肢的功能而开发的，也被发现可以减轻截肢后的神经性疼痛。今天，其中一些手术用于管理和预防截肢后疼痛的手术比用于假肢安装更频繁，这表明迫切需要有效的截肢后疼痛解决方案。在这种情况下，一个值得注意的新兴程序是再生周围神经接口 （RPNI）。RPNI 手术涉及一种手术方法，该方法需要将神经末梢纵向分裂为其主要束，并将这些束植入游离去神经支配和断运重建的肌肉移植物中。RPNI 手术在处理新鲜切割的神经末梢方面采取积极主动的立场，通过使神经能够再生和支配终末器官（即游离肌肉移植物）来促进疼痛神经瘤的预防和治疗。回顾性研究表明，RPNI 在缓解截肢后疼痛和预防疼痛性神经瘤形成方面的有效性。这种方法的使用频率越来越高，也导致了该技术的变化。本文旨在提供 RPNI 程序的分步描述，该程序将作为国际随机对照试验 （ClinicalTrials.gov， NCT05009394） 中采用的标准化程序。在该试验中，RPNI 与其他两种用于截肢后疼痛管理的外科手术进行了比较，特别是靶向肌肉再神经支配 （TMR） 和神经瘤切除联合肌内转座和埋葬。

引言

慢性截肢后疼痛在大肢体截肢后经常发生¹。截肢后疼痛是截肢后可能表现出的不愉快感觉的总称，国际疼痛研究协会将其定义为残肢感知到的疼痛（残肢痛，RLP）或缺失肢体感知到的疼痛（幻肢痛，PLP）²。RLP 的来源多种多样，可能源于各种原因，例如炎症、感染、神经瘤、异位骨化、滑囊、复杂的局部疼痛综合征以及肌肉和骨骼异常³。对于 PLP，确切的起源仍未完全阐明，并且被认为具有多方面的病因，涉及外周和中枢神经系统的影响 ^4,5。

当周围神经受伤时，它会尝试再生并重新连接相关的末梢器官⁶。在末端器官丢失的截肢情况下，轴突会异常发芽到周围的疤痕组织中，并产生所谓的神经瘤⁷。神经瘤由致密的胶原基质组成，其中轴突、雪旺细胞、神经内膜细胞和神经周围细胞杂乱无章。神经瘤内受伤的伤害性纤维具有较低的激活阈值，这导致在没有外部刺激的情况下动作电位的传递⁸。此外，神经瘤释放炎性细胞因子，这与体感皮层内疼痛处理的改变有关。这可能导致中枢神经系统的适应不良变化，进一步助长神经性疼痛反应的放大和持续 ^9,10。外周神经系统和中枢神经系统之间存在复杂的双向相互作用，影响疼痛的慢性化。例如，患有持续性周围神经病变的个体可能会经历中枢敏化，导致他们处理新感觉输入的方式与没有慢性疼痛的人不同¹¹。疼痛性神经瘤是 RLP 和 PLP 的已知来源之一;因此，专注于管理它们是最大限度地减少截肢后疼痛发生率和患病率的关键步骤。

已经提出了几种治疗和预防疼痛性神经瘤的手术策略，这些策略通常可分为重建和非重建。非重建方法通常包括切除神经瘤，而不打算让被切断的神经重新支配生理上适当的靶点，例如神经到骨骼或神经到已经神经支配的肌肉¹²。然而，重建干预旨在促进神经瘤切除术后供体神经的健康、生理再生。几种非重建方法包括在附近组织内植入神经、神经帽、施加近端压力或在远端神经末梢使用受控热程序等技术¹³。最常见的治疗方法之一是神经瘤切除术，植入附近的组织，如肌肉、骨骼或静脉¹⁴。然而，根据神经生理学原理，在上述所有这些策略中，新切割的周围神经将再次发生轴突发芽和伸长。这个过程可能会导致疼痛神经瘤的复发，因为再生轴突将没有合适的目标末端器官来重新支配¹⁵。这种技术的结果是多种多样的;一些患者的疼痛没有、逐渐或完全缓解，而另一些患者在手术治疗后不久疼痛缓解，但在一段时间后出现疼痛^14,16。然而，尽管该技术在减轻疼痛方面的成功有限，但植入和埋入肌肉的神经瘤转座今天仍广泛用于截肢护理，并在很大程度上被视为疼痛终末神经瘤手术治疗的“金标准”^12,17。

在过去的几十年里，解决疼痛神经瘤的新进展集中在一种更积极主动的方法来治疗切除神经瘤后的神经末梢，其目标是确保神经末梢的满足并促进更自然的神经元再生过程^12,13。美国密歇根大学安娜堡分校 Paul Cederna 教授的小组开发了一种新型干预措施，即再生周围神经接口 （RPNI）。该技术包括切除神经瘤，将供体神经残端纵向解剖成多个束组，然后将束直接植入游离去神经支配的骨骼肌移植物^{中 18,19}。植入去神经支配的肌肉允许神经束在其植入的伤口床内血运重建后重新支配游离肌肉移植物²⁰。组织学工作显示不同体积的游离肌肉移植物的神经支配;然而，它们的生存能力和功能具有最佳维度²¹。一旦移植的游离肌肉移植物血运重建和再神经支配，RPNI 就会防止疼痛性神经瘤的复发。该程序已在多家诊所采用，主要是在美国，但也在欧洲和亚洲的地方。然而，这导致了程序的变化。因此，在本文中，我们提出了全球从事该技术的外科医生对该技术的共识。

本文介绍了 RPNI 手术的分步方案，该方案用于国际 RCT （ClinicalTrials.gov， NCT05009394）。本 RCT 的目的是评估两种最常用的重建技术 RPNI 和 TMR 与最常用的标准手术治疗相比的有效性²²。本方法论文的目的是为参与 RCT 的中心标准化技术，并使该程序可供所有想在截肢管理中使用它的人使用。

研究方案

该随机对照试验于 2021 年 6 月 30 日在瑞典和意大利获得瑞典伦理审查机构 Etikprövningsmyndigheten 的批准，申请号分别为 2021-02346²² 和艾米利亚罗马涅大区伦理委员会。有关 RCT 的更多详细信息，请参见第²² 号方案。

1. 术前准备

1. 按照国际 RCT 方案²² 诊断疼痛神经瘤。
2. 根据步骤 1.1 的结果和每个疼痛神经瘤的位置来规划皮肤切口。
   注意：原则上，可以使用任何骨骼肌;然而，肌肉移植物通常是从大腿的股外侧肌中提取的。

2. 准备接收站点

1. 进行区域麻醉或全身麻醉。
   注意：麻醉类型因手术部位而异。
2. 将患者置于仰卧位或俯卧位，具体取决于疼痛神经瘤的部位。对于上肢疼痛的神经瘤，将手臂放在手术臂板上。
3. 根据疼痛神经瘤的位置进行皮肤切口的长度和形状。
4. 识别钝性解剖下疼痛神经瘤的神经。
5. 用精细器械轻轻隔离神经和神经瘤。如果需要，请使用放大镜。
   注意：具有挑战性时，神经瘤的隔离是可选的。
6. 使用市售神经切割/制备套装动员神经并将神经瘤横切至健康的神经束。
   注意：具有挑战性时，神经瘤的切除是可选的。
7. 用直的微型剪刀从神经远端进行纵向神经内解剖约 2-3 厘米。束的数量将取决于截肢水平和神经的大小。确保每个分册的直径最大为 4-6 毫米。对于每条神经， 表 1 中建议了应该准备的许多神经束。

截肢水平	神经	建议的神经束数量
肩关节离断	腋	2
	肌	2
	中位数	3
	尺	2
	径向	2
经肱骨	腋	2
	肌	2
	中位数	3
	尺	3
	径向	2
经桡动脉	中位数	3
	尺	2
	径向	1*
髋关节离断	坐骨的	4
	股骨	3
	股骨外侧皮	1*
	闭孔器	1*
	大腿后部皮肤	2
经股骨	坐骨的	3
	胫骨	2
	深腓骨	1*
	腓浅	1*
	苏拉尔	1*
	隐	1*
胫骨	胫骨	2
	深腓骨	2
	腓浅	1*
	苏拉尔	1*
	隐	1*
* 完全使用神经

表 1：在特定截肢水平为每条神经指定的建议神经束数量。

3. 供体部位的准备

1. 确定健康的天然供体肌肉作为获得游离肌肉移植物的来源。按如下方式收获肌肉移植物：
   1. 确保每个移植物的尺寸为 3 厘米（长）x 1.5 厘米（宽）x 0.5 厘米（厚）。
      注意：主轴应平行于肌肉纤维。
   2. 使用精致的解剖剪刀沿着肌肉纤维的主轴解剖肌肉移植物。根据需要使用放大镜。
   3. 使用解剖剪刀轻轻地从肌肉移植物上切除脂肪组织和肌肉筋膜。
2. 将收获的肌肉保存在含有 0.9% NaCl 的湿纱布中无菌，直到在第 4 部分使用。
3. 根据神经的数量和相应的神经束，对每个肌肉移植物重复步骤 3.1-3.2，以用为 RPNI 构建体准备好的游离肌肉移植物包裹。

4. RPNI 构建体制作

1. 暴露已经被孤立并分裂成束的神经。
2. 将束放在肌肉移植物上，使远端残端落在肌肉移植物的中央或近端三分之一，同时使其方向平行于肌肉纤维。
   注意：首选平行方向以优化成功的轴突再支配。
3. 使用 6-0 不可吸收的单丝缝合线将神经残端固定在肌肉移植物纵轴的中心。再缝一针以固定肌肉移植物近端边缘的神经。
   注意：不要将神经末梢缝合到肌肉移植物中;神经的横断部分保持游离。
4. 将肌肉移植物折叠在分束周围，并用 6-0 间断或连续不可吸收的单丝缝合线固定。
5. 对每个分册重复步骤 4.1-4.4。
6. 对残肢进行钝性解剖，以提供一个受保护的区域，每个 RPNI 都可以舒适地躺在肢体的承重表面之外。在可能的情况下，串联偏移每个 RPNI 的位置。
7. 分层闭合手术伤口。

图 1：再生周围神经接口 （RPNI） 程序的示意图。 1） 识别并隔离具有疼痛神经瘤的神经。动员神经并将神经瘤横切至健康的神经束;2） 从神经远端进行纵向神经内解剖。神经束的数量取决于截肢水平和神经的大小;3） 确定健康的天然供体肌肉并收获尺寸为：3 cm（长）x 1.5 cm（宽）x 0.5 cm（厚）的肌肉移植物;4） 将束放在肌肉移植物中，使残端落在肌肉移植物的中心，同时使其方向平行于肌肉纤维。用神经残端近端和远端的缝合线将神经固定在肌肉移植物内;5） 将肌肉移植物折叠在束周围并固定。 请单击此处查看此图的较大版本。

讨论

RPNI 已证明其作为截肢后疼痛治疗以及预防疼痛性神经瘤发展的潜力。RPNI 手术与治疗神经瘤的替代方法（例如神经帽、施加近端压力或在远端神经上采用热程序）之间的根本区别在于切断的神经重新支配生理上适当的终末器官的主要目标。此外，RPNI 与神经瘤转位和肌肉植入和埋葬等技术之间的重要区别是神经末端靶点也适用，是使用去神经支配的肌肉靶点。在肌肉靶标已经受到神经支配的情况下，每根肌纤维都已经处于生理接触状态并被神经纤维占据。这意味着新切割的神经不能重新神经支配肌肉，因此更有可能重新发展出疼痛的神经瘤。此外，与 TMR 手术相比，在 TMR 手术中，新切割的神经末梢连接到附近的消耗性运动神经及其伴随的目标肌肉的运动末梢单位，这两种技术都使用去神经支配的目标肌肉。然而，区别在于 RPNI 采用非血管化的肌肉移植物，而在 TMR 中，神经重新支配血管化的肌肉。此外，TMR 还有另外两个重要区别，与供体和受体神经之间的相当大的口径不匹配以及需要牺牲其他健康的神经支配有关。供体神经和受体神经之间的大小不匹配可能会导致神经瘤连续性，并且牺牲的神经可能会发展为疼痛的神经瘤。此外，TMR 程序可以被认为比 RPNI 更复杂，因为它结合了神经转移和接合等技术。虽然 RPNI 需要纵向解剖来分离永不束，但其余步骤可以由更广泛的外科医生执行，包括骨科医生、普通外科医生和其他参与截肢的人，而不是完全需要神经外科医生、显微外科医生或手外科医生的专业知识。此外，RPNI 和 TMR 都使用每种技术的关键概念进行了多种组合。例如，神经-神经接合，包括游离肌肉移植物包裹接合²⁹ 或将神经一分为二，并与一部分和 RPNI 构建体进行接合³⁰。

该程序涉及必须仔细考虑的关键步骤，以确保成功的结果。首先，肌肉移植物采集过程应与肌肉纤维轴对齐，以防止单个肌肉纤维的破坏，并且应修剪所有结缔组织，以优化再生。收获地点的选择可能会因可用性而异。在初次截肢中，我们建议尽可能使用截肢部分。对于经桡动脉截肢，肱桡肌是合适的供体部位，而对于经肱骨截肢，可以使用肱三头肌。在下肢截肢的情况下，例如经桡动脉和经股骨截肢，同侧大腿近端，通常是股外侧肌，是合适的收获地点。此外，对于经股动脉截肢，缝匠肌和股薄肌也是可行的供体选择¹⁸。但是，每个截肢级别的这些提到的收获地点应被视为建议。在 RPNI 缓解疼痛的手术中，当截肢部分不可用时，采集部位可以来自上述任何部位，与截肢水平无关。

此外，考虑神经残端和肌肉移植物之间的比例也很重要。过厚的移植物易发生中央坏死，太薄或去神经支配不足的移植物会导致 RPNI 构建体内形成神经瘤。在该协议中，我们建议神经残端的最大直径为 4-6 毫米厚，用于尺寸为 3 厘米长、1.5 厘米宽和 0.5 厘米厚的肌肉移植物。尺寸可以根据神经的厚度进行调整;对于直径达 10 mm 的神经，神经移植物的宽度可达约 2 cm，但它仍应有助于神经的完全包裹，向神经末端近端延伸至少 1 cm¹⁸。应覆盖神经的周长而不会引起任何紧张，同时保持足够的厚度以进行血运重建。在神经较厚的情况下，例如坐骨神经，我们建议束清扫，创建多个 RPNI 而不是创建一个大的 RPNI（见 表1）。

RPNI 手术是一种简单、安全、直接和可靠的治疗方法;然而，与传统治疗相比，该技术有其缺点。正如 Dellon 等人之前在文献中记录的那样，这种方法涉及额外的手术步骤，需要使用更多的当前程序术语 （CPT） 代码，例如结合肌肉移植物。这反过来又导致手术室所需的时间增加，从而增加手术费用³¹。进行 RPNI 或 TMR 的额外手术时间在很大程度上取决于截肢水平和构建体的数量。然而，尽管相关的费用增加，但几个重要的长期考虑因素也在发挥作用。截肢后经历慢性疼痛的人需要持续的疼痛管理，包括药物治疗、康复和专业干预。此外，截肢后疼痛通常会导致医疗保健利用率的提高，包括频繁访问医疗保健提供者、急诊室旅行和住院。旨在治疗截肢后疼痛的 RPNI 或 TMR 等手术干预有可能显着延长截肢后疼痛患者的寿命、促进活动能力、有报酬的就业并提高整体生活质量。通过减轻痛苦、促进改善功能结果和促进心理健康，这些干预措施提供了宝贵的好处，远远超出了单纯的财务考虑。

除了在神经瘤管理中的作用外，RPNI 还被用于肢体丧失患者，以增强运动和感觉修复功能 30,32,33,34。通过在残余神经和假肢技术之间提供稳定且响应迅速的界面，RPNI 使肢体丧失的个体能够更自然、更精确地控制其假肢。这种进步有可能大大提高他们的活动能力、灵活性和生活质量³⁰。因此，RPNI 代表了一种多方面的方法，不仅可以管理神经瘤相关问题，还可以为截肢患者的更广泛需求提供有前途的解决方案，进一步强调了它们在截肢康复领域的重要性。

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
0.9% NaCl sterile solution	Thermo Fisher Scientific	Z1376	The company and the catalog number is one example.
6-0 Ethilon suture	Ethicon	660H	The company and the catalog number is one example.
Dissecting scissors	Stille	101-8172-23	The company and the catalog number is one example.
Gauze	Mölnlycke	152040	The company and the catalog number is one example.
Loupes	Zeiss	Various	User can choose loupes according to personal preferences.
Nerve cutting set	Checkpoint Surgical	9250	The company and the catalog number is one example.
Straight microscissors	S&T	SAS-12 R-7	The company and the catalog number is one example.