Packaging HIV- or FIV-based Lentivector Expression Constructs &amp; Transduction of VSV-G Pseudotyped Viral Particles

As with standard plasmid vectors, it is possible to transfect lentivectors in plasmid form into cells with low-to-medium efficiency to obtain transient ...

System Biosciences

&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; E1A deregulates &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x75C5;&#x6BD2; DNA &#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x63D0;&#x793A;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E3B;&#x8981;&#x901A;&#x8FC7;&#x6D46;&#x6DB2; BAK &#x5353;&#x6709;&#x6210;&#x6548;&#x5730;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x5728;&#x672A;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;BAK &#x662F;&#x7EDC;&#x5408;&#x4E0E;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1; BCL-2 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; 1 (MCL-1&#xFF09;&#x3002;&#x5728;&#x611F;&#x67D3;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE; E1A &#x5BFC;&#x81F4;&#x5177;&#x4F53;&#x4E0B;&#x8C03; MCL-1 &#x901A;&#x8FC7;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C; mRNA &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;MCL-1-BAK &#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;BAK &#x7EDC;&#x5408;&#x4E0E;&#x4EFB;&#x4E00; BAX &#x6D46;&#x6DB2; E1B &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6216;&#x4E0E;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; BCL-2 &#x540C;&#x7CFB;&#x7269; E1B 19 K &#x7EC6;&#x80DE;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6545;&#x3002;MCL-1 &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x7740;&#x624B;&#x5728;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x9014;&#x5F84;&#x5982; MCL-1 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x6551;&#x51FA;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; E1A &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; E1A &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;DNA &#x635F;&#x4F24;&#x4E0B;-&#x89C4;&#x5B9A; MCL-1 &#x548C;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x5BFC;&#x81F4;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; H2AX &#x548C;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;-&#x6BDB;&#x7EC6;&#x8840;&#x7BA1;&#x6269;&#x5F20;&#x75C7;&#x7A81;&#x53D8;&#x86CB;&#x767D; (ATM)&#xFF0C;DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;MCL-1 &#x901A;&#x8FC7;&#x7EF4;&#x62A4; BAK &#x5728;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x548C;&#x7ECF;&#x6D3B;&#x5316; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF0C;MCL-1 &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x4E5F;&#x8BB8;&#x901A;&#x8FC7;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x590D;&#x5236;&#x5E94;&#x529B;&#x53EF;&#x80FD;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x9700;&#x8981;&#x542F;&#x52A8;&#x51CB;&#x4EA1;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;

DNA &#x635F;&#x4F24;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C; MCL-1 &#x9500;&#x6BC1;&#x542F;&#x52A8;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Expression of adenovirus E1A deregulates cell proliferation to facilitate viral DNA replication, prompting the initiation of apoptosis signaled primarily through proapoptotic BAK in productively infected cells. We demonstrate here that in uninfected cells, BAK is complexed with the anti-apoptotic BCL-2 family member Myeloid Cell Leukemia 1 (MCL-1). E1A expression during infection resulted in the specific down-regulation of MCL-1 through destabilization of the protein and loss of the mRNA. Upon loss of the MCL-1-BAK complex, BAK complexed with either BAX in proapoptotic E1B mutant adenovirus-infected cells, or with the adenovirus BCL-2 homolog E1B 19K in cells infected with the wild-type virus in which apoptosis is inhibited. Loss of MCL-1 was required to initiate the apoptotic pathway in infected cells as restoration of MCL-1 expression rescued infected cells from E1A-induced apoptosis. Analogous to E1A expression, DNA damage down-regulates MCL-1, and adenovirus infection resulted in the accumulation of phosphorylated H2AX and ataxia-telangiectasia mutant protein (ATM), hallmarks of DNA double-strand breaks. Thus, MCL-1 may function by maintaining BAK in an inactive state, and the loss of MCL-1 upon activation of the DNA damage response, perhaps through replication stress induced in virus infected cells, may be required to initiate the apoptotic response.

DNA damage response and MCL-1 destruction initiate apoptosis in adenovirus-infected cells.

Expression de E1A de l&#39;ad&eacute;novirus d&eacute;r&eacute;glemente la prolif&eacute;ration des cellules pour faciliter la r&eacute;plication de l&#39;ADN virale, provoquant le d&eacute;clenchement de l&#39;apoptose signal&eacute; principalement par le biais de pro-apoptotique BAK dans les cellules infect&eacute;es de fa&ccedil;on productive. Nous d&eacute;montrons ici que dans les cellules non infect&eacute;es, BAK est complex&eacute; avec anti-apoptotiques BCL-2 membre de la famille 1 de leuc&eacute;mie des cellules my&eacute;lo&iuml;des (MCL-1). E1A expression lors de l&#39;infection par le bas-r&egrave;glement sp&eacute;cifique de MCL-1 par le biais de d&eacute;stabilisation de la prot&eacute;ine et la perte de l&#39;ARNm. Apr&egrave;s la perte du complexe MCL-1-BAK, BAK complex&eacute; avec soit BAX en pro-apoptotique E1B mutants cellules infect&eacute;es par des ad&eacute;novirus, ou avec l&#39;homologue de BCL-2 de l&#39;ad&eacute;novirus E1B 19 K dans les cellules infect&eacute;es par le virus de sauvage o&ugrave; l&#39;apoptose est inhib&eacute;e. Perte de MCL-1 devait ouvrir la voie d&#39;apoptose dans les cellules infect&eacute;es comme restauration de MCL-1 expression a sauv&eacute; les cellules infect&eacute;es de l&#39;apoptose induite par E1A. Analogue &agrave; l&#39;expression de E1A, dommages &agrave; l&#39;ADN down-r&eacute;glemente MCL-1, et infection par ad&eacute;novirus a entra&icirc;n&eacute; l&#39;accumulation de phosphoryl&eacute;s H2AX et ataxie-t&eacute;langiectasie prot&eacute;ine mutante (ATM), caract&eacute;ristiques des cassures double brin de l&#39;ADN. Ainsi, le MCL-1 peuvent fonctionner en maintenant BAK dans un &eacute;tat inactif et la perte de MCL-1 lors de l&#39;activation de la r&eacute;ponse aux dommages de l&#39;ADN, peut-&ecirc;tre par le biais de la r&eacute;plication stress induit dans les cellules infect&eacute;es par le virus, sont n&eacute;cessaires pour initier la r&eacute;ponse apoptotique.

R&eacute;ponse aux dommages de l&#39;ADN et de la destruction de la MCL-1 amorcer l&#39;apoptose dans les cellules infect&eacute;es par l&#39;ad&eacute;novirus.

DNA-Sch&#xE4;den Reaktion und MCL-1 Zerst&#xF6;rung einleiten Apoptose in Adenovirus-infizierten Zellen.

Espressione di adenovirus E1A allenta la proliferazione cellulare per facilitare la replicazione del DNA virale, spingendo l&#39;iniziazione del apoptosis segnalato principalmente attraverso Miselli BAK in cellule infettate produttivamente. Mostriamo qui che nelle cellule non infette, BAK &egrave; complessato con l&#39;anti-apoptotic BCL-2 famiglia membro 1 di leucemia delle cellule mieloidi (MCL-1). E1A espressione durante l&#39;infezione ha provocato le specifiche down-regulation della MCL-1 attraverso la destabilizzazione della proteina e la perdita del mRNA. Caso di perdita del complesso MCL-1-BAK, complessato BAK o BAX in Miselli E1B mutante adenovirus-cellule infette, o con l&#39;omologo di BCL-2 adenovirus E1B 19K nelle cellule infettati con il virus di selvaggio-tipo in cui apoptosi viene inibita. Perdita di MCL-1 &egrave; stato richiesta di avviare il pathway apoptotico nelle cellule infette come restauro della MCL-1 espressione salvato cellule infettate dall&#39;apoptosi indotta da E1A. Analoga all&#39;espressione E1A, danni del DNA gi&ugrave;-regola MCL-1, e infezione da adenovirus ha provocato l&#39;accumulo di H2AX e atassia-telangiectasia mutante proteina fosforilata (ATM), tratti distintivi delle rotture del doppio filamento del DNA. Cos&igrave;, MCL-1 maggio funzione mantenendo BAK in uno stato inattivo e la perdita della MCL-1 dopo l&#39;attivazione della risposta di danni del DNA, forse tramite replica stress indotto in cellule infettate virus, potrebbe essere necessario avviare la risposta apoptotica.

Risposta di danni del DNA e la distruzione di MCL-1 avviare il apoptosis in cellule infettate da adenovirus.

&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; E1A &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; DNA &#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x6B20;&#x3051;&#x308B;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x3092;&#x6C42;&#x3081;&#x308B;&#x4E3B;&#x306B;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066; BAK &#x751F;&#x7523;&#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x72B6;&#x614B;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;BAK &#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; BCL 2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; 1 (MCL-1) &#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;E1A &#x5F0F;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306B;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068; mRNA &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x898F;&#x5236; MCL 1 &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;MCL &#x535A;&#x5927; 1 &#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x6642;&#x306B;&#x3001;BAK &#x8907;&#x5408;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; E1B &#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; BCL 2 &#x76F8;&#x540C;&#x7269; E1B 19 K &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;MCL 1 &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F; MCL 1 &#x5F0F;&#x306E;&#x5FA9;&#x5143;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE; E1A &#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x6551;&#x51FA;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;E1A &#x5F0F;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x3001;DNA &#x640D;&#x50B7;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;-MCL 1 &#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306F;&#x86CB;&#x767D;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; H2AX &#x3068;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x62E1;&#x5F35;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x5931;&#x8ABF;&#x5909;&#x7570; (ATM)&#x3001;DNA &#x4E8C;&#x672C;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;MCL 1 &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F; BAK &#x975E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x72B6;&#x614B;&#x3068; MCL 1 &#x306E;&#x640D;&#x5931; DNA &#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x95A2;&#x6570;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F; DNA &#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068; MCL 1 &#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; E1A &#xC2DD; deregulates &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;, proapoptotic &#xBC15; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; apoptosis&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xBA54;&#xC2DC;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBC15; &#xC548;&#xD2F0; apoptotic bcl-2 &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; 1 (MCL-1)&#xC640; &#xD568;&#xAED8; complexed&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. E1A &#xC2DD; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; &#xD2B9;&#xC815; &#xB2E4;&#xC6B4;-&#xADDC;&#xC81C; MCL 1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBD88;&#xC548;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574;&#xB294; Mrna&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. MCL 1 BAK &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xC2DC; &#xBC15; complexed proapoptotic E1B &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; BAX &#xC5B4;&#xB290; &#xB610;&#xB294; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; BCL-2 &#xCCB4; E1B 19k &#xC140;&#xC5D0; apoptosis&#xB97C; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC;. MCL 1 &#xC190;&#xC2E4; &#xBCF5;&#xC6D0; MCL 1 &#xC2DD;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870; E1A &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC758; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; apoptotic &#xD1B5;&#xB85C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. E1A &#xC2DD; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xB2E4;&#xC6B4;-MCL 1, &#xC870;&#xC808; phosphorylated H2AX &#xBC0F; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC2E4; &#xC870; &#xC99D; telangiectasia &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (ATM), DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xAC10;&#xC5FC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, MCL 1 &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xBC0F; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; MCL 1 &#xC190;&#xC2E4; &#xC774;&#xBA85;&#xBC15;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; apoptotic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC18;&#xC751; &#xBC0F; MCL 1 &#xD30C;&#xAD34; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC2DC;&#xC791;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Expresi&oacute;n del adenovirus E1A desregula proliferaci&oacute;n celular para facilitar la replicaci&oacute;n del DNA viral, lo que provoc&oacute; el inicio de la apoptosis se&ntilde;ala principalmente a trav&eacute;s de proapopt&oacute;ticas BAK en c&eacute;lulas infectadas de forma productiva. Aqu&iacute; demostramos que en las c&eacute;lulas no infectadas, BAK es complejado con el miembro de la familia de la BCL-2 anti-apoptotic 1 de leucemia de c&eacute;lulas mieloides (MCL-1). E1A expresi&oacute;n durante la infecci&oacute;n result&oacute; en la abajo-regulaci&oacute;n espec&iacute;fica de MCL-1 a trav&eacute;s de la desestabilizaci&oacute;n de la prote&iacute;na y la p&eacute;rdida del mRNA. Sobre la p&eacute;rdida del complejo MCL-1-BAK, BAK complejado con cualquiera BAX en c&eacute;lulas infectadas por adenovirus mutantes proapopt&oacute;ticas E1B, o con el hom&oacute;logo de BCL-2 de adenovirus E1B 19 K en las c&eacute;lulas infectados con el virus de tipo salvaje en el que se inhibe la apoptosis. P&eacute;rdida de MCL-1 estaba obligada a iniciar la v&iacute;a apopt&oacute;tica en c&eacute;lulas infectadas como restauraci&oacute;n de MCL-1 expresi&oacute;n rescat&oacute; las c&eacute;lulas infectadas de apoptosis inducida por E1A. An&aacute;logo a la expresi&oacute;n de E1A, abajo-regula el da&ntilde;o de la DNA MCL-1 e infecci&oacute;n del adenovirus dio lugar a la acumulaci&oacute;n de fosforilada H2AX y la ataxia-telangiectasia prote&iacute;na mutada (ATM), sellos de roturas de doble cadena de ADN. As&iacute;, MCL-1 pueden funcionar manteniendo BAK en un estado inactivo y la p&eacute;rdida de MCL-1 en la activaci&oacute;n de la respuesta de da&ntilde;o del ADN, quiz&aacute;s a trav&eacute;s de replicaci&oacute;n tensi&oacute;n inducida en las c&eacute;lulas infectada del virus, puede ser necesario para iniciar la respuesta apopt&oacute;tica.

Respuesta de da&ntilde;o del ADN y la destrucci&oacute;n de MCL-1 inician la apoptosis en c&eacute;lulas infectadas por adenovirus.

&#x5220;&#x9664;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x764C;&#x75C7;-1 (DBC-1) &#x6700;&#x521D;&#x514B;&#x9686;&#x4ECE; homozygously &#x5DF2;&#x5220;&#x9664;&#x533A;&#x57DF;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x764C;&#x75C7;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 8 p 21&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x6CA1;&#x6709;&#x529F;&#x80FD;&#x800C;&#x95FB;&#x540D;&#x5B83;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4EA7;&#x54C1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x4EE3;&#x6C28;&#x57FA;&#x8EAB;&#x60A3;&#x622A;&#x65AD;&#x7684;&#x7248;&#x672C;&#x7684; DBC 1 &#x671F;&#x95F4;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF)-&alpha;-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x5168;&#x957F; 150 kDa DBC 1 &#x672F;&#x540E;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x5728;&#x4F9D;&#x8D56;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x5904;&#x7406;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4EA7;&#x751F; p120 DBC-1 &#x548C; p66 DBC-1 &#x7FA7;&#x57FA;&#x7AEF;&#x7247;&#x6BB5;&#x3002;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; DBC 1 &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E3A;&#x5065;&#x5EB7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#xFF0C;&#x4F46;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E2D;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x4ECB;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x7B26;&#x5408;&#x6C28;&#x57FA;&#x603B;&#x7AD9;&#x542B;&#x6709;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6C28;&#x57FA;&#x672B;&#x7AEF;&#x622A;&#x65AD; DBC 1&#xFF0C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; p120 DBC 1 &#x9020;&#x6210;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x805A;&#x7C7B;&#x3001; &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x77E9;&#x9635;&#x51DD;&#x7ED3;&#x548C;&#x81F4;&#x654F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;DBC-1 &#x7684;&#x7FA7;&#x57FA;&#x7AEF;&#x5377;&#x7EBF;&#x5708;&#x57DF;&#x8D1F;&#x8D23;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76; DBC 1 &#x6B7B;&#x4EA1;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x52A0;&#x5DE5; DBC-1 &#x53EF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x524D;&#x9988;&#x673A;&#x5236;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x8FD8;&#x9700;&#x8981;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x3002;DBC-1&#xFF0C;&#x50CF;&#x5176;&#x540C;&#x6E90;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8C03;&#x63A7;&#x86CB;&#x767D;-1 (&#x9CA4;&#x9C7C;-1&#xFF09;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x52A0;&#x5DE5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6D46;&#x6DB2;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x671F;&#x95F4;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x4E73;&#x623F;&#x764C; 1 &#x4E2D;&#x5220;&#x9664;&#x3002;

Deleted in breast cancer-1 (DBC-1) was initially cloned from a homozygously deleted region in breast and other cancers on human chromosome 8p21, although no function is known for the protein product it encodes. We identified the generation of amino-terminally truncated versions of DBC-1 during tumor necrosis factor (TNF)-alpha-mediated apoptosis. Full-length 150 kDa DBC-1 underwent caspase-dependent processing during TNF-alpha-mediated death signaling, to produce p120 DBC-1 and p66 DBC-1 carboxy-terminal fragments. Endogenous DBC-1 localized to the nucleus in healthy cells, but localized to the cytoplasm during TNF-alpha-mediated apoptosis, consistent with the loss of the amino-terminus containing the nuclear localization signal. Overexpression of an amino-terminal truncated DBC-1, resembling p120 DBC-1, caused mitochondrial clustering, mitochondrial matrix condensation, and sensitized cells to TNF-alpha-mediated apoptosis. The carboxy-terminal coiled-coil domain of DBC-1 was responsible for the cytoplasmic and mitochondrial localization, and for the death-promoting activity of DBC-1. Thus, caspase-dependent processing of DBC-1 may act as a feed-forward mechanism to promote apoptosis and possibly also tumor suppression. DBC-1, like its homolog cell cycle and apoptosis regulatory protein-1 (CARP-1), may function in the regulation of apoptosis.

Caspase-dependent processing activates the proapoptotic activity of deleted in breast cancer-1 during tumor necrosis factor-alpha-mediated death signaling.

Supprim&eacute; dans le cancer du sein cancer-1 (DBC-1) a &eacute;t&eacute; clon&eacute; initialement d&#39;une r&eacute;gion homozytgote supprim&eacute;e dans les cancers du sein et autres sur le chromosome humain 8 p 21, m&ecirc;me si aucune fonction n&#39;est connue pour le produit de prot&eacute;ine il encode. Nous avons identifi&eacute; la g&eacute;n&eacute;ration des versions amino terminalement tronqu&eacute;es de DBC-1 au cours du facteur de n&eacute;crose tumorale (TNF) - alpha - m&eacute;di&eacute;e par apoptose. Pleine longueur 150 kDa DBC-1 a subi une d&eacute;pendante de la caspase traitement au cours de la mort de TNF-alpha-mediated signaling, pour produire p120 DBC-1 et p66 DBC-1 carboxy-terminale des fragments. DBC-1 endog&egrave;ne localis&eacute;es dans le noyau dans les cellules saines, mais localis&eacute;e dans le cytoplasme au cours de l&#39;apoptose induite par la TNF-alpha, compatible avec la perte de la-amin&eacute;e contenant le signal de localisation nucl&eacute;aire. La surexpression de l&#39;amin&eacute;-terminal tronqu&eacute; DBC-1, ressemblant &agrave; p120 DBC-1, caus&eacute; mitochondriale de clustering, condensation de la matrice mitochondriale et cellules sensibilis&eacute;es &agrave; l&#39;apoptose induite par la TNF-alpha. Le domaine carboxy-terminal de coiled-coil de DBC-1 a &eacute;t&eacute; responsable de la localisation cytoplasmique et mitochondriale et pour l&#39;activit&eacute; de promotion de la mort de DBC-1. Ainsi, la caspase-d&eacute;pendant de traitement de DBC-1 peut agir comme un m&eacute;canisme de feed-forward pour promouvoir l&#39;apoptose et peut-&ecirc;tre aussi la suppression tumorale. DBC-1, comme son homologue cell cycle apoptose r&eacute;glementaire et prot&eacute;ine-1 (carpe-1), peut-&ecirc;tre fonctionner dans la r&eacute;gulation de l&#39;apoptose.

Caspase-d&eacute;pendant de traitement active l&#39;activit&eacute; pro-apoptotique de supprim&eacute; dans le cancer du sein-1 au cours de la signalisation de la mort provoqu&eacute;e par le facteur de n&eacute;crose tumorale-alpha.

Caspase-abh&#xE4;ngige Verarbeitung aktiviert die pro-apoptotische Aktivit&#xE4;t von gel&#xF6;scht bei Brustkrebs-1 w&#xE4;hrend der Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-vermittelten Signalgebung Tod.

Eliminato in seno cancro-1 (DBC-1) inizialmente &egrave; stato clonato da una regione homozygously eliminata nel seno e altri tumori sul cromosoma umano 8 p 21, anche se nessuna funzione &egrave; conosciuta per il prodotto proteina che esso codifica. Abbiamo individuato la generazione del amminico-terminale troncato versioni di DBC-1 durante il fattore di necrosi tumorale (TNF) - Alfa - mediate apoptosis. Full-length 150 kDa DBC-1 sub&igrave; caspasi-dipendente di elaborazione durante la segnalazione di morte di TNF-alfa-mediata, per produrre p120 DBC-1 e p66 DBC-1 frammenti carbossi-terminale. DBC-1 endogeno localizzato nel nucleo in cellule sane, ma localizzato nel citoplasma durante l&#39;apoptosi mediata da TNF-alfa, coerente con la perdita del amminico-terminale contenente il segnale nucleare di localizzazione. Sovraespressione di un amino-terminale troncato DBC-1, simile a p120 DBC-1, causato clustering mitocondriale, condensazione di matrice mitocondriale e sensibilizzate le cellule all&#39;apoptosi mediata da TNF-alfa. Il dominio carbossi-terminale coiled-coil DBC-1 &egrave; stato responsabile per la localizzazione citoplasmatica e mitocondriale e la morte-promozione attivit&agrave; di DBC-1. Cos&igrave;, elaborazione caspasi-dipendente di DBC-1 pu&ograve; agire come un meccanismo di feed-forward per promuovere l&#39;apoptosi e possibilmente anche soppressione tumorale. DBC-1, come il suo omologo ciclo cellulare e apoptosi regulatory protein-1 (CARP-1), potrebbe funzionare nella regolazione dell&#39;apoptosi.

Caspasi-dipendente elaborazione attiva l&#39;attivit&agrave; Miselli di eliminati nel cancro al seno-1 durante la morte di fattore di necrosi tumorale-alfa-mediata segnalazione.

&#x524A;&#x9664;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x3092;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x95A2;&#x6570;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x4E73;&#x623F;&#x306E;&#x304C;&#x3093;-1 (DBC-1&#xFF09; &#x5F53;&#x521D;&#x4E73;&#x623F;&#x3068;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 8 p 21 &#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E; homozygously &#x524A;&#x9664;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5730;&#x57DF;&#x304B;&#x3089;&#x8907;&#x88FD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF) - &alpha; - &#x4E2D;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x672B;&#x7AEF;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3; DBC 1 &#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9; 150 kDa DBC 1 &#x65BD;&#x884C;&#x3057;&#x305F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6B7B;&#x304C; TNF &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x4E2D;&#x306B;&#x3001;p120 DBC 1 &#x3068; p66 DBC 1 &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x51E6;&#x7406;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x672B;&#x7AEF;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3002;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; DBC 1 &#x306F;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6838;&#x3078;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3078; TNF &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x6838;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x672B;&#x7AEF;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x6642;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x672B;&#x7AEF;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;DBC-1 p120 DBC-1 &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF; &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x51DD;&#x7E2E;&#x3068; TNF &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x611F;&#x4F5C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4F3C;&#x305F;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x672B;&#x7AEF;&#x30B3;&#x30A4;&#x30EB;&#x30C9; &#x30B3;&#x30A4;&#x30EB; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; DBC 1 &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x6B7B;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x6D3B;&#x52D5; DBC 1 &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;DBC 1 &#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x51E6;&#x7406;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306B;&#x3082;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9; &#x30D5;&#x30A9;&#x30EF;&#x30FC;&#x30C9; &#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;DBC 1 &#x305D;&#x306E;&#x76F8;&#x540C;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x898F;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1 &#xFF08;&#x30B3;&#x30A4;-1) &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x51E6;&#x7406;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x4E2D;&#x306B;&#x4E73;&#x623F;&#x764C; 1 &#x3067;&#x524A;&#x9664;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720; &#xBC29; &#xC554;-1 (DBC-1)&#xB294; &#xCC98;&#xC74C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC554;&#xC5D0; &#xC778;&#xAC04; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 21, p 8&#xC5D0;&#xC11C; homozygously &#xC0AD;&#xC81C; &#xB41C; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD568;&#xC218;&#xAC00; &#xADF8;&#xAC83; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC81C;&#xD488;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;. &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xB9D0;&#xAE30; &#xC798;&#xB9B0;&#xB41C; &#xBC84;&#xC804;&#xC758; DBC 1 &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; (TNF)-&#xC54C;&#xD30C;-&#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC911;&#xC7AC; apoptosis&#xC758; &#xC138;&#xB300;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; 150 kDa DBC 1 &#xC218;&#xC220; caspase &#xC885;&#xC18D; p120 DBC-1&#xACFC; p66 DBC-1 &#xC0DD;&#xC0B0; TNF-&#xC54C;&#xD30C; &#xC911;&#xC7AC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCC98;&#xB9AC; carboxy &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC870;&#xAC01;. &#xC0DD; DBC-1 &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC744; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; TNF-&#xC54C;&#xD30C; &#xC911;&#xC7AC; apoptosis, &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xB9D0;&#xB2E8; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;. Overexpression &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110;&#xC758; DBC-1, p120 DBC-1, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130;&#xB9C1; &#xBC1C;&#xC0DD;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD589;&#xB82C; &#xC751;&#xCD95; &#xBC0F; TNF-&#xC54C;&#xD30C; &#xC911;&#xC7AC; apoptosis &#xBBFC;&#xAC10;&#xD558;&#xAC8C; &#xC140;&#xC744; &#xB2EE;&#xC740; &#xC798;&#xB9BD;&#xB2C8;&#xB2E4;. DBC-1 carboxy-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xCF54;&#xC77C; &#xCF54;&#xC77C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC640; DBC-1 &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; DBC 1 caspase &#xC885;&#xC18D; &#xCC98;&#xB9AC; apoptosis &#xBC0F; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558; &#xAC8C; &#xB610;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD53C;&#xB4DC; &#xD3EC;&#xC6CC;&#xB4DC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. DBC 1 &#xCCB4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC88B;&#xC544;&#xD558;&#xACE0; apoptosis &#xADDC;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-1 (&#xC789;&#xC5B4;-1), apoptosis&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xB3D9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Caspase &#xC885;&#xC18D; &#xCC98;&#xB9AC; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; &#xC911;&#xC7AC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; 1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC758; proapoptotic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Eliminado en mama c&aacute;ncer-1 (DBC-1) fue inicialmente reproducido de una regi&oacute;n homozygously eliminada en mama y otros c&aacute;nceres en el cromosoma humano 8p21, aunque ninguna funci&oacute;n es conocida por el producto de la prote&iacute;na codifica. Identificamos la generaci&oacute;n de versiones amino terminal truncado de DBC-1 durante el factor de necrosis tumoral (TNF) - alfa - mediada por apoptosis. Larga duraci&oacute;n 150 kDa DBC-1 experiment&oacute; dependiente de caspasa tratamiento durante la se&ntilde;alizaci&oacute;n mediada por TNF-alfa de la muerte, para producir p120 DBC-1 y p66 DBC-1 fragmentos de carboxi-terminal. End&oacute;geno DBC-1 localizado en el n&uacute;cleo de las c&eacute;lulas sanas, pero localizada en el citoplasma durante la apoptosis mediada por TNF-alfa, consistente con la p&eacute;rdida de la amino terminal que contiene la se&ntilde;al de localizaci&oacute;n nuclear. Sobreexpresi&oacute;n de un amino-terminal truncado DBC-1, que se asemejan a p120 DBC-1, causado clustering mitocondrial, condensaci&oacute;n de la matriz mitocondrial y c&eacute;lulas sensibilizadas a la apoptosis mediada por TNF-alfa. El dominio de coiled-coil carboxi-terminal de DBC-1 fue responsable de la localizaci&oacute;n citoplasm&aacute;tica y mitocondrial y para la actividad de promoci&oacute;n de la muerte de DBC-1. Por lo tanto, dependiente de caspasa procesamiento de DBC-1 puede actuar como un mecanismo de feed-forward para promover la apoptosis y posiblemente tambi&eacute;n de supresi&oacute;n tumoral. DBC-1, como su hom&oacute;logo ciclo de celular y apoptosis regulaci&oacute;n protein-1 (carpa-1), puede funcionar en la regulaci&oacute;n de la apoptosis.

Procesamiento dependiente de caspasa activa la actividad proapopt&oacute;ticas de elimina en c&aacute;ncer de mama-1 durante la se&ntilde;alizaci&oacute;n mediada por factor de necrosis tumoral-alfa de la muerte.

Mangelhafte Apoptose rendert verewigt Epithelzellen hoch tumorigenic, aber wie dies andere gemeinsame Tumor-Mutationen betroffen ist, ist nicht bekannt. In Apoptose-defekte Zellen verleiht Hemmung der Autophagy AKT Aktivierung oder durch allelische Unterbrechung der beclin1 Empfindlichkeit zu metabolischen Stress durch die Hemmung von einem Autophagy abh&auml;ngigen &uuml;berleben-Weg. W&auml;hrend Autophagy Puffer metabolischen Stress wirkt, f&ouml;rdert die kombinierte Beeintr&auml;chtigung der Apoptose und Autophagy nekrotischen Zelltod in vitro und in vivo. So Autophagy unter Bedingungen N&auml;hrstoff Verj&auml;hrung Hemmung Zelltod Apoptose-resistentem Tumoren wiederherstellen kann, aber diese Nekrose ist verbunden mit einer Entz&uuml;ndung und Tumorwachstum beschleunigt. Somit Autophagy in Tumor Unterdr&uuml;ckung metabolische Belastung und, im Konzert mit Apoptosis, funktionieren m&ouml;glicherweise durch Verhinderung von Tod durch Nekrose.

Autophagy f&ouml;rdert Tumor Zelle &uuml;berleben und beschr&auml;nkt Nekrose, Entz&uuml;ndung und Tumorentstehung.

Apoptosis difettoso rende immortalate nelle cellule epiteliali altamente cancerogeni, ma non &egrave; noto come questo &egrave; influenzato da altre comuni mutazioni del tumore. Nelle cellule apoptosis difettoso, inibizione di autophagy mediante l&#39;attivazione di AKT o di interruzione allelica del beclin1 conferisce sensibilit&agrave; a stress metabolico inibendo un percorso di sopravvivenza autophagy-dipendente. Mentre autophagy agisce a stress metabolico buffer, il danno combinato dell&#39;apoptosi e autophagy promuove la morte necrotica delle cellule in vitro e in vivo. Quindi, inibendo autophagy in condizioni di limitazione dei nutrienti pu&ograve; ripristinare morte cellulare per apoptosi-refrattario tumori, ma questa necrosi &egrave; associata con l&#39;infiammazione e accelerare la crescita del tumore. Cos&igrave;, autophagy potrebbe funzionare nella soppressione del tumore di mitigare lo stress metabolico e, di concerto con il apoptosis, impedendo la morte di necrosi.

Autophagy promuove la sopravvivenza delle cellule tumorali e limita la necrosi, infiammazione e tumorigenesi.

Apoptose d&eacute;fectueux rend les cellules &eacute;pith&eacute;liales immortalis&eacute;es hautement tumorig&egrave;nes, mais comment cela est influenc&eacute;e par les autres mutations courantes de la tumeur n&#39;est pas connue. Dans les cellules de l&#39;apoptose-d&eacute;fectueux, l&#39;inhibition de l&#39;autophagie par activation AKT ou perturbation all&eacute;lique des beclin1 conf&egrave;re sensibilit&eacute; aux stress m&eacute;tabolique en inhibant une voie de survie autophagie-d&eacute;pendante. Alors que l&#39;autophagie joue au stress m&eacute;tabolique de tampon, la d&eacute;pr&eacute;ciation combin&eacute;e d&#39;apoptose et autophagie favorise la mort des cellules n&eacute;crotiques in vitro et in vivo. Ainsi, inhibant l&#39;autophagie dans des conditions de limitation des &eacute;l&eacute;ments nutritifs peut restaurer la mort des cellules de tumeurs r&eacute;fractaires &agrave; l&#39;apoptose, mais cette n&eacute;crose est associ&eacute;e &agrave; l&#39;inflammation et l&#39;acc&eacute;l&eacute;ration de la croissance de la tumeur. Ainsi, autophagie peut fonctionner dans la suppression tumorale en att&eacute;nuant le stress m&eacute;tabolique et, de concert avec l&#39;apoptose, en emp&ecirc;chant la mort par n&eacute;crose.

Autophagie favorise la survie des cellules tumorales et restreint la n&eacute;crose, l&#39;inflammation et tumorigen&egrave;se.

&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5448;&#x73B0;&#x6C38;&#x751F;&#x5316;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AD8;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x77E5;&#x9053;&#x8FD9;&#x5982;&#x4F55;&#x5F71;&#x54CD;&#x5176;&#x4ED6;&#x5E38;&#x89C1;&#x80BF;&#x7624;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; AKT &#x6D3B;&#x5316;&#x6216; beclin1 &#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x81EA;&#x566C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x751F;&#x5B58;&#x9014;&#x5F84;&#x8D4B;&#x4E88;&#x5BF9;&#x4EE3;&#x8C22;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x81EA;&#x566C;&#x5BF9;&#x7F13;&#x51B2;&#x533A;&#x4EE3;&#x8C22;&#x80C1;&#x8FEB;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x635F;&#x5BB3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53CA;&#x81EA;&#x566C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x574F;&#x6B7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x81EA;&#x566C;&#x7684;&#x8425;&#x517B;&#x76D0;&#x9650;&#x5236;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8FD8;&#x539F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x96BE;&#x6CBB;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6B64;&#x574F;&#x6B7B;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x52A0;&#x901F;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x81EA;&#x566C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F5C;&#x7528;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x4E2D;&#x901A;&#x8FC7;&#x51CF;&#x8F7B;&#x4EE3;&#x8C22;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x97F3;&#x4E50;&#x4F1A;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x9632;&#x6B62;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x6765;&#x574F;&#x6B7B;&#x3002;

&#x81EA;&#x566C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x9650;&#x5236;&#x574F;&#x6B7B;&#x3001; &#x708E;&#x75C7;&#x3001; &#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;

Defective apoptosis renders immortalized epithelial cells highly tumorigenic, but how this is impacted by other common tumor mutations is not known. In apoptosis-defective cells, inhibition of autophagy by AKT activation or by allelic disruption of beclin1 confers sensitivity to metabolic stress by inhibiting an autophagy-dependent survival pathway. While autophagy acts to buffer metabolic stress, the combined impairment of apoptosis and autophagy promotes necrotic cell death in vitro and in vivo. Thus, inhibiting autophagy under conditions of nutrient limitation can restore cell death to apoptosis-refractory tumors, but this necrosis is associated with inflammation and accelerated tumor growth. Thus, autophagy may function in tumor suppression by mitigating metabolic stress and, in concert with apoptosis, by preventing death by necrosis.

Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis.

&#x6B20;&#x9665;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x9AD8;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x4ED6;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x4E0D;&#x826F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; AKT &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F; beclin1 &#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306A;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; &#x30D0;&#x30C3;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3059;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x6E1B;&#x640D; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6804;&#x990A;&#x5236;&#x9650;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x518D;&#x71C3;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5FA9;&#x5143;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306E;&#x767A;&#x706B;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3092;&#x7DE9;&#x548C;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x58CA;&#x6B7B;, &#x708E;&#x75C7;, &#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; apoptosis &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB192;&#xC740; tumorigenic &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294;&#xC774; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC885;&#xC591; &#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5; &#xC774;&#xB2E4;. Apoptosis &#xACB0;&#xD568; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; AKT &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB610;&#xB294; beclin1&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; autophagy&#xC758; &#xC800;&#xD574; autophagy &#xC885;&#xC18D; &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xB85C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xB300;&#xC0AC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBBFC;&#xAC10;&#xB3C4; &#xC218; &#xC5EC;. Autophagy &#xC5ED;&#xD560; &#xBC84;&#xD37C; &#xB300;&#xC0AC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; apoptosis&#xC640; autophagy&#xC758; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC2B9;&#xC9C4; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xC81C;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy &#xC5B5;&#xC81C; apoptosis &#xB2E4;&#xB8E8;&#xAE30; &#xD798;&#xB4E0; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;&#xC774; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418; &#xACE0; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, autophagy &#xC791;&#xB3D9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; apoptosis, &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC644;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xAD34; &#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC;.

Autophagy &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xAD34; &#xC0AC;, &#xC5FC;&#xC99D;, &#xBC0F; tumorigenesis&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Apoptosis defectuoso hace inmortalizadas c&eacute;lulas epiteliales altamente tumor&iacute;geno, pero no se sabe c&oacute;mo esto se ve afectado por otras mutaciones comunes del tumor. En las c&eacute;lulas de la apoptosis defectuoso, inhibici&oacute;n de la autofagia por activaci&oacute;n de AKT o interrupci&oacute;n al&eacute;lica de beclin1 confiere sensibilidad al estr&eacute;s metab&oacute;lico mediante la inhibici&oacute;n de una v&iacute;a de supervivencia de autofagia-dependiente. Mientras autofagia act&uacute;a a estr&eacute;s metab&oacute;lico de b&uacute;fer, la debilitaci&oacute;n combinada de la apoptosis y la autofagia promueve la muerte celular necr&oacute;tica in vitro e in vivo. Por lo tanto, inhibiendo la autofagia en condiciones de limitaci&oacute;n de nutrientes puede restaurar la muerte celular apoptosis-refractarios tumores, pero esta necrosis se asocia con inflamaci&oacute;n y acelerado crecimiento del tumor. As&iacute;, autofagia puede funcionar en la supresi&oacute;n tumoral al reducir el estr&eacute;s metab&oacute;lico y, en conjunto con la apoptosis, evitando la muerte por necrosis.

Autofagia promueve la supervivencia de la c&eacute;lula del tumor y restringe la tumorig&eacute;nesis, inflamaci&oacute;n y necrosis.

&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x6781;&#x6027;&#x548C;&#x5F02;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EA4;&#x754C;&#x5904;&#x5F62;&#x6210;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x4E2D;&#x662F;&#x53EF;&#x601C;&#x7684; prognosticator&#xFF0C;&#x6781;&#x6027;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x7B5B;&#x9009;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x679C;&#x8747;&#x6781;&#x6027;&#x8C03;&#x8282;&#x5242;&#x9762;&#x5305;&#x5C51;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269; orthologue &#x4F5C;&#x4E3A;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;&#x5176;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x795E;&#x4ED9;&#x5B9D;&#x8D1D;&#x9F20;&#x6807;&#x80BE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#x83B7;&#x5F97;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x6240;&#x9009;&#x663E;&#x793A;&#x620F;&#x5267;&#x6027;&#x9547;&#x538B;&#x7684; crumbs3 (crb3) &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x7D27;&#x5BC6;&#x8FDE;&#x63A5;&#x5F62;&#x6210;&#x3001; apicobasal &#x6781;&#x6027;&#x548C;&#x63A5;&#x89E6;&#x6291;&#x5236;&#x589E;&#x957F;&#x4E2D;&#x65AD;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;Crb3 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x8FD8;&#x539F;&#x62A5;&#x559C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8DEF;&#x53E3;&#x3001; &#x6781;&#x6027;&#x548C;&#x63A5;&#x89E6;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x6781;&#x6027;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x7684;&#x730E;&#x6237;&#x5EA7;&#x7684;&#x6781;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x764C;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x6781;&#x6027;&#x884C;&#x5217;&#x5F0F;&#x9762;&#x5305;&#x5C51;&#x6291;&#x5236;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E0A;&#x76AE;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Most tumors are epithelial-derived, and although disruption of polarity and aberrant cellular junction formation is a poor prognosticator in human cancer, the role of polarity determinants in oncogenesis is poorly understood. Using in vivo selection, we identified a mammalian orthologue of the Drosophila polarity regulator crumbs as a gene whose loss of expression promotes tumor progression. Immortal baby mouse kidney epithelial cells selected in vivo to acquire tumorigenicity displayed dramatic repression of crumbs3 (crb3) expression associated with disruption of tight junction formation, apicobasal polarity, and contact-inhibited growth. Restoration of crb3 expression restored junctions, polarity, and contact inhibition while suppressing migration and metastasis. These findings suggest a role for mammalian polarity determinants in suppressing tumorigenesis that may be analogous to the well-studied polarity tumor suppressor mechanisms in Drosophila.

Role of the polarity determinant crumbs in suppressing mammalian epithelial tumor progression.

La plupart des tumeurs sont d&eacute;riv&eacute;es &eacute;pith&eacute;liales, et bien que la perturbation de la polarit&eacute; et de la formation de jonctions cellulaires aberrants est un pi&egrave;tre Pronostiqueur dans le cancer humain, le r&ocirc;le des d&eacute;terminants de la polarit&eacute; dans l&#39;oncogen&egrave;se est mal compris. Utilisant la s&eacute;lection in vivo, nous avons identifi&eacute; un mammif&egrave;re orthologue des drosophile polarit&eacute; r&eacute;gulateur miettes comme un g&egrave;ne dont la perte d&#39;expression favorise la progression tumorale. Cellules &eacute;pith&eacute;liales de rein souris de b&eacute;b&eacute; immortel s&eacute;lectionn&eacute;s in vivo d&#39;acqu&eacute;rir la tumorig&eacute;nicit&eacute; affichent une r&eacute;pression dramatique de crumbs3 (crb3) expression associ&eacute;e &agrave; la perturbation de la formation de jonctions serr&eacute;es et polarit&eacute; apicobasal contact-inhibe la croissance. Restauration d&#39;expression crb3 restaur&eacute; des jonctions, polarit&eacute; et l&#39;inhibition de contact tout en supprimant la migration et la m&eacute;tastase. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent un r&ocirc;le des d&eacute;terminants de la polarit&eacute; de mammif&egrave;res en supprimant la tumorigen&egrave;se pouvant &ecirc;tre analogue &agrave; des m&eacute;canismes de suppresseur de tumeur polarit&eacute; bien &eacute;tudi&eacute;s chez la drosophile.

R&ocirc;le de d&eacute;terminant de la polarit&eacute; de miettes dans la suppression de la progression des tumeurs &eacute;pith&eacute;liales chez les mammif&egrave;res.

Die meisten Tumoren sind epitheliale abgeleitet, und obwohl Unterbrechung der Polarit&auml;t und aberrante zellul&auml;re Kreuzung Bildung eine schlechte Prognosticator im menschlichen Krebs befindet, wird die Rolle der Polarit&auml;t Determinanten in Onkogenese schlecht verstanden. Mit in-vivo-Auswahl, wurden ein S&auml;ugetier-Orthologue von der Taufliege Polarit&auml;t Regler Kr&uuml;mel als deren Verlust des Ausdrucks Tumor Fortschreiten f&ouml;rdert gen. Unsterbliche Baby Maus Niere Epithelzellen in Vivo Tumorigenicity erwirbt ausgew&auml;hlte angezeigt dramatische Unterdr&uuml;ckung der crumbs3 (crb3) Ausdruck, Unterbrechung der tight Junction-Formation, Apicobasal Polarit&auml;t und Kontakt-gehemmt Wachstum. Restaurierung des crb3 Ausdrucks wiederhergestellt Kreuzungen, Polarit&auml;t und Kontakt-Hemmung w&auml;hrend unterdr&uuml;ckt, Migration und Metastasierung. Diese Ergebnisse weisen auf eine Rolle f&uuml;r S&auml;ugetier-Polarit&auml;t Determinanten bei der Unterdr&uuml;ckung der Tumorentstehung, die analog zu den gut erforscht Polarit&auml;t Tumorsuppressor Mechanismen in Drosophila.

Rolle der Polarit&auml;t-Determinante Kr&uuml;mel in S&auml;ugetieren epitheliales Fortschreiten zu unterdr&uuml;cken.

La maggior parte dei tumori sono derivati epiteliali, e anche se la perturbazione della polarit&agrave; e giunzione cellulare aberrante formazione &egrave; un povero prognosticator nel cancro umano, il ruolo di determinanti di polarit&agrave; nell&#39;oncogenesi &egrave; capito male. Usando la selezione in vivo, abbiamo identificato un mammifero orthologue delle polarit&agrave; della drosofila regolatore briciole come un gene cui perdita di espressione favorisce la progressione del tumore. Le baby immortale del mouse Rene cellule epiteliali selezionate in vivo di acquisire tumorigenicity visualizzato drammatica repressione della crumbs3 (crb3) espressione associata perturbazione della formazione tight junction, apicobasal polarit&agrave; e crescita inibita da contatto. Restauro di espressione crb3 restaurato giunzioni, polarit&agrave; e inibizione del contatto mentre sopprimere la migrazione e le metastasi. Questi risultati suggeriscono un ruolo per determinanti di polarit&agrave; dei mammiferi nel sopprimere la tumorigenesi che potrebbero essere analogo ai meccanismi di soppressore tumorale polarit&agrave; ben studiata in drosofila.

Ruolo del determinante polarit&agrave; briciole nel sopprimere la progressione del tumore epiteliale dei mammiferi.

&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1; Bcl-2 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458; Bfl 1 &#x662F;&#x4E0A;&#x8C03;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; (NF-&#x6D3B;&#x5316;&#xFF09; &#x7275;&#x8FDE;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x6709;&#x5F88;&#x5927;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684; bfl 1 &#x548C; Bfl 1 &#x86CB;&#x767D;&#x4E5F;&#x53D7;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38; Bfl 1 &#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x65B9;&#x9762;&#x6240;&#x8D77;&#x7684;&#x4E0D;&#x662F;&#x77E5;&#x9053;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x6CDB;&#x8010;&#x836F;&#x7A81;&#x53D8;&#x682A;&#x7684; Bfl 1 &#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x548C;&#x5927;&#x5927;&#x52A0;&#x901F;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;/&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E5F;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6FC0;&#x6D3B; IkappaB &#x6FC0;&#x9176;&#x3001; Akt&#xFF0C;&#x548C;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x54EA;&#x4E9B;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x4E86;&#x8354;&#x679D;&#x662F;&#x4E0A;&#x8C03;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x3002;Bfl-1 &#x548C;&#x4E00;&#x79EF;&#x6781;&#x8354;&#x679D;&#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x800C;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8354;&#x679D;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x6291;&#x5236;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;/lymphomagenesis&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x6CDB;&#x662F; Bfl 1 &#x529F;&#x80FD;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE; bfl 1 &#x6216;&#x63A7;&#x5236;&#x5176;&#x6CDB;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x5C55;&#x5230;&#x764C;&#x75C7;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; bfl 1 &#x4E0A;&#x8C03;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#x8868;&#x660E;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB; Bfl 1 &#x6CDB;&#x53EF;&#x80FD;&#x6539;&#x5584;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1; Bfl 1 &#x7F3A;&#x9677;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6CDB;&#x7D20;&#x964D;&#x89E3;&#x7F6A;&#x9B41;&#x7978;&#x9996;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x3002;

The antiapoptotic Bcl-2 family member Bfl-1 is up-regulated in many human tumors in which nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) is implicated and contributes significantly to tumor cell survival and chemoresistance. We previously found that NF-kappaB induces transcription of bfl-1 and that the Bfl-1 protein is also regulated by ubiquitin-mediated proteasomal degradation. However, the role that dysregulation of Bfl-1 turnover plays in cancer is not known. Here we show that ubiquitination-resistant mutants of Bfl-1 display increased stability and greatly accelerated tumor formation in a mouse model of leukemia/lymphoma. We also show that tyrosine kinase Lck is up-regulated and activated in these tumors and leads to activation of the IkappaB kinase, Akt, and extracellular signal-regulated protein kinase signaling pathways, which are key mediators in cancer. Coexpression of Bfl-1 and constitutively active Lck promoted tumor formation, whereas Lck knockdown in tumor-derived cells suppressed leukemia/lymphomagenesis. These data demonstrate that ubiquitination is a critical tumor suppression mechanism regulating Bfl-1 function and suggest that mutations in bfl-1 or in the signaling pathways that control its ubiquitination may predispose one to cancer. Furthermore, because bfl-1 is up-regulated in many human hematopoietic tumors, this finding suggests that strategies to promote Bfl-1 ubiquitination may improve therapy.

Defective ubiquitin-mediated degradation of antiapoptotic Bfl-1 predisposes to lymphoma.

Membre de la famille Bcl-2 d&#39;antiapoptotiques Bfl-1 est r&eacute;gul&eacute;e dans les tumeurs humaines nombreuses dans laquelle le facteur nucl&eacute;aire-kappaB (NF-kappaB) est impliqu&eacute;e et contribue de mani&egrave;re significative &agrave; la chimior&eacute;sistance et survie des cellules tumorales. Pr&eacute;c&eacute;demment, nous avons constat&eacute; que le NF-kappaB induit la transcription de bfl-1 et que la prot&eacute;ine Bfl-1 est &eacute;galement r&eacute;glement&eacute;e par d&eacute;gradation induite par l&#39;ubiquitine prot&eacute;asome. Cependant, le r&ocirc;le que le d&eacute;r&egrave;glement d&#39;&eacute;coutes de chiffre d&#39;affaires de Bfl-1 dans le cancer ne sait pas. Nous d&eacute;montrons que les mutants r&eacute;sistants &agrave; l&#39;ubiquitination de Bfl-1 &eacute;cran une stabilit&eacute; accrue et grandement acc&eacute;l&eacute;r&eacute; la formation de tumeurs dans un mod&egrave;le murin de leuc&eacute;mie/lymphome. Nous montrons &eacute;galement que tyrosine kinase Lck est r&eacute;gul&eacute;e et activ&eacute; dans ces tumeurs et conduit &agrave; l&#39;activation de la IkappaB, Akt et extracellulaire signal-regulated protein kinase signaling pathways, qui sont les principaux m&eacute;diateurs dans le cancer. Coexpression de Bfl- 1et/Lck constitutivement actif favoris&eacute; la formation de tumeurs, alors que Lck knockdown dans les cellules d&eacute;riv&eacute;es de tumeurs supprim&eacute;e leuc&eacute;mie/lymphomagen&egrave;se. Ces donn&eacute;es d&eacute;montrent que l&#39;ubiquitination est un m&eacute;canisme de suppression tumorale critique Bfl-1 fonction de r&eacute;gulation et sugg&egrave;rent que des mutations &agrave; bfl-1 ou dans les voies de signalisation qui contr&ocirc;lent son ubiquitination peuvent pr&eacute;disposer au cancer. En outre, parce que bfl-1 est r&eacute;gul&eacute;e dans nombreuses tumeurs h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques humaines, cette conclusion donne &agrave; penser que les strat&eacute;gies visant &agrave; promouvoir l&#39;ubiquitination Bfl-1 peut-&ecirc;tre am&eacute;liorer la th&eacute;rapie.

La d&eacute;gradation induite par l&#39;ubiquitine d&eacute;fectueuse d&#39;antiapoptotiques Bfl-1 pr&eacute;dispose au lymphome.

Das Familienmitglied Antiapoptotic Bcl-2 Bfl-1 ist oben-geregelt in vielen menschlichen Tumoren in denen nuclear Factor-KappaB (NF-KappaB) verwickelt ist und tr&auml;gt wesentlich zum Tumor Zelle &uuml;berleben und Chemoresistance. Vorher finden wir, dass NF-KappaB Transkription des Bfl-1 induziert, und dass das Bfl-1-Protein auch durch Ubiquitin-vermittelte Proteasomal Abbau reguliert wird. Allerdings ist die Rolle die Dysregulation der Bfl-1 Umsatz spielt bei Krebs nicht bekannt. Hier zeigen wir, da&szlig; Ubiquitination-resistente Mutanten Bfl-1 Display Stabilit&auml;t erh&ouml;hte und Tumorbildung in einem Mausmodell der Leuk&auml;mie/Lymphom beschleunigt. Wir zeigen auch die Tyrosinkinase, die lck oben-geregelt und aktiviert wird, in diesen Tumoren und f&uuml;hrt zur Aktivierung der IkappaB Kinase, Akt, und extrazellul&auml;re Signal-regulierten Proteinkinase Signalisierung Wege, die wichtigsten Mediatoren bei Krebs sind. Coexpression von Bfl-1 und konstitutiv aktive Lck bef&ouml;rdert Tumorbildung, wohingegen Lck Niederschlag in Tumor-abgeleitete Zellen Leuk&auml;mie/Lymphomagenesis unterdr&uuml;ckt. Diese Daten zeigen, dass Ubiquitination ist ein kritischer Tumor Unterdr&uuml;ckung Mechanismus zur Regelung Bfl-1-Funktion und schlagen vor, da&szlig; Mutationen im Bfl-1 oder in der Signalwege, die seine Ubiquitination steuern k&ouml;nnen man Krebs pr&auml;disponieren. Dar&uuml;ber hinaus da Bfl-1 oben-geregelt in vielen menschlichen h&auml;matopoetischen Tumoren ist, schl&auml;gt diese Feststellung, dass Strategien zur F&ouml;rderung von Bfl-1 Ubiquitination Therapie verbessern k&ouml;nnen.

Defekte Ubiquitin vermittelten Degradation der Antiapoptotic Bfl-1 pr&auml;disponiert zu Lymphom.

Il membro della famiglia Bcl-2 antiapoptotici Bfl-1 &egrave; up-regolato in molti tumori umani nel quale fattore-kappaB nucleare (NF-kappaB) &egrave; implicata e contribuisce significativamente alla chemoresistance e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Abbiamo trovato in precedenza che NF-kappaB induce la trascrizione di bfl-1 e che la proteina Bfl-1 &egrave; regolata anche da proteosomale di ubiquitin-mediato degradazione. Tuttavia, il ruolo che disregolazione dei giochi fatturato Bfl-1 in cancro non &egrave; noto. Qui vi mostriamo che mutanti resistenti alla ubiquitination Bfl-1 display maggiore stabilit&agrave; e notevolmente accelerato tumorale in un modello murino di linfoma/leucemia. Mostriamo anche quella tirosina chinasi Lck &egrave; up-regolato e attivato in questi tumori e conduce all&#39;attivazione della chinasi IkappaB, Akt e della chinasi di proteina segnale-regolata extracellulare signaling pathways, che sono mediatori chiave nel cancro. Coexpression di Bfl-1 e costitutivamente attive Lck promosso tumorale, mentre Lck atterramento in cellule derivate da tumore soppressa leucemia/lymphomagenesis. Questi dati dimostrano che ubiquitination &egrave; un meccanismo di soppressione del tumore critica Bfl-1 funzione di regolazione e suggeriscono che mutazioni bfl-1 o le vie di segnalazione che controllano il ubiquitination possono predisporre uno al cancro. Inoltre, poich&eacute; bfl-1 &egrave; up-regolata in molti tumori ematopoietici umani, questa scoperta suggerisce che strategie per promuovere ubiquitination Bfl-1 possono migliorare la terapia.

Difettoso di ubiquitin-mediato degradazione della antiapoptotici Bfl-1 predispone a linfoma.

&#x6297; Bcl 2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x4E00;&#x54E1; Bfl 1 &#x306F;&#x3001;&#x6838;&#x8981;&#x56E0; kappaB (NF-&kappa; b&#xFF09; &#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x304C;&#x8ABF;&#x6574;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D; NF-&kappa; b bfl 1 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068; Bfl 1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x307E;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x52A3;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x7834;&#x7DBB; Bfl 1 &#x56DE;&#x8EE2;&#x518D;&#x751F;&#x304C;&#x3093;&#x3067;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x8010;&#x6027;&#x5909;&#x7570; Bfl 1 &#x30C7;&#x30A3;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x304C;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;/&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x304C;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x52A0;&#x901F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3068; IkappaB &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;, Akt, &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x764C;&#x3067;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; Lck &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x898F;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Lck &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x816B;&#x760D;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;/&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x767A;&#x751F;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; Bfl 1 &#x3068;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027; Lck &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316; Bfl 1 &#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x3001;bfl 1 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x5236;&#x5FA1;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x764C;&#x306B;&#x3057;&#x5411;&#x3051;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3092;&#x30C7;&#x30E2;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x9020;&#x8840;&#x5668;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5; bfl 1 &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E; Bfl 1 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x6226;&#x7565;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;.

&#x6297; Bfl 1 &#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x52A3;&#x5316;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306E;&#x7D20;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Antiapoptotic bcl-2 &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; Bfl 1 &#xD575; &#xC778;&#xC790;-kappaB (NF kappaB) &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; chemoresistance&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xB9CE;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xCD5C;&#xB300; &#xADDC;&#xC81C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; NF kappaB bfl 1&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; Bfl 1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC911;&#xC7AC; proteasomal &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC5ED;&#xD560; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; Bfl 1 &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xC5F0;&#xADF9;&#xC758; dysregulation&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; ubiquitination &#xB0B4;&#xC131; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Bfl 1 &#xB514;&#xC2A4;&#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;/&#xB9BC;&#xD504; &#xC885;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC885;&#xC591;&#xC640; IkappaB kinase, Akt, &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638; &#xADDC;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC554; &#xC8FC;&#xC694; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB294; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xB9AC;&#xB4DC; &#xADF8; tyrosine kinase Lck &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C; &#xBC0F; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bfl 1&#xACFC; constitutively &#xD65C;&#xC131; Lck&#xC758; coexpression Lck &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xB798; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;/lymphomagenesis &#xBC18;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;, &#xC2B9;&#xC9C4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; ubiquitination &#xBCF4;&#xC5EC; Bfl-1 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBCC0;&#xC774; bfl-1 &#xB610;&#xB294; &#xD574;&#xB2F9; ubiquitination &#xC81C;&#xC5B4; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xC554; &#xD558;&#xB098; predispose &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB9CE;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870; &#xD608; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xCD5C;&#xB300; &#xADDC;&#xC81C; bfl 1 &#xC774;&#xBBC0;&#xB85C;&#xC774; &#xCC3E;&#xB294; &#xC804;&#xB7B5; &#xD64D;&#xBCF4; Bfl 1 ubiquitination &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Antiapoptotic Bfl 1&#xC758; &#xACB0;&#xD568; &#xC788;&#xB294; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC911;&#xC7AC; &#xC800;&#xD558; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885;&#xC5D0; &#xAC78;&#xB9AC;&#xAE30;.

El miembro de la familia antiapopt&oacute;ticos Bcl-2 Bfl-1 es para arriba-reguladas en muchos tumores humanos en que nuclear factor kappa b (NF-kappaB) est&aacute; implicado y contribuye significativamente a la quimiorresistencia y supervivencia de la c&eacute;lula del tumor. Previamente, encontramos que el NF-kappaB induce la transcripci&oacute;n de bfl-1 y que la prote&iacute;na Bfl-1 tambi&eacute;n est&aacute; regulada por la degradaci&oacute;n proteasomal mediada por ubiquitina. Sin embargo, el papel dysregulation de Bfl-1 juegos de facturaci&oacute;n en c&aacute;ncer se desconoce. Aqu&iacute; demostramos que los mutantes resistentes a ubiquitinaci&oacute;n de Bfl-1 pantalla mayor estabilidad y aceleraron considerablemente la formaci&oacute;n de tumores en un modelo murino de la leucemia/linfoma. Tambi&eacute;n mostramos tirosina quinasa Lck para arriba-regulado y activa en estos tumores y conduce a la activaci&oacute;n de la cinasa IkappaB, Akt y cinasa de prote&iacute;na regulada por se&ntilde;al extracelular se&ntilde;alizaci&oacute;n de caminos, que son mediadores claves en el c&aacute;ncer. Coexpresi&oacute;n de Bfl-1 y Lck constitutivamente activa promovi&oacute; la formaci&oacute;n de tumores, mientras que la ca&iacute;da de Lck en c&eacute;lulas derivadas del tumor hab&iacute;a suprimido leucemia/lymphomagenesis. Estos datos demuestran ubiquitinaci&oacute;n es un mecanismo de supresi&oacute;n tumoral cr&iacute;tica Bfl-1 funci&oacute;n reguladora y sugieren que mutaciones en bfl-1 o en las v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n que controlan su ubiquitinaci&oacute;n pueden predisponer a c&aacute;ncer. Adem&aacute;s, porque bfl-1 es para arriba-reguladas en muchos tumores hematopoy&eacute;ticos humanos, este hallazgo sugiere que las estrategias para promover la ubiquitinaci&oacute;n de Bfl-1 pueden mejorar terapia.

Chandreyee Mukherjee

System Biosciences

Packaging HIV- or FIV-based Lentivector Expression Constructs & Transduction of VSV-G Pseudotyped Viral Particles