Live Imaging of Drug Responses in the Tumor Microenvironment in Mouse Models of Breast Cancer

The tumor microenvironment plays a pivotal role in tumor initiation, progression, metastasis, and the response to anti-cancer therapies. Three-dimensional ...

Watson School of Biological Sciences

Cold Spring Harbor Laboratory

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Solid tumors are not simply clones of cancer cells. Instead, they are abnormal organs composed of multiple cell types and extracellular matrix. Some aspects of tumor development resemble processes seen in developing organs, whereas others are more akin to tissue remodeling. Some microenvironments, particularly those associated with tissue injury, are favorable for progression of mutant cells, whereas others restrict it. Cancer cells can also instruct surrounding tissues to undergo changes that promote malignancy. Understanding the complex ways in which cancer cells interact with their surroundings, both locally in the tumor organ and systemically in the body as a whole, has implications for effective cancer prevention and therapy.

Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism.

Tumeurs solides ne sont pas simplement des clones de cellules canc&eacute;reuses. Au lieu de cela, ils sont anormaux organes compos&eacute;s de plusieurs types de cellules et la matrice extracellulaire. Certains aspects du d&eacute;veloppement de la tumeur ressemblent &agrave; des processus dans le d&eacute;veloppement des organes, tandis que d&#39;autres sont plus proche de remodelage tissulaire. Certains micro-environnements, particuli&egrave;rement celles associ&eacute;es aux l&eacute;sions tissulaires, sont favorables &agrave; la progression de cellules mutantes, tandis que d&#39;autres &agrave; la restreindre. Cellules canc&eacute;reuses peuvent &eacute;galement commander des tissus environnants &agrave; subir des changements qui favorisent la malignit&eacute;. Comprendre les fa&ccedil;ons complexes dont les cellules canc&eacute;reuses interagissent avec leur environnement, aussi bien localement dans l&#39;organe de la tumeur et syst&eacute;matiquement dans le corps dans son ensemble, a des implications pour la th&eacute;rapie et la pr&eacute;vention du cancer efficace.

Les tumeurs comme des organes : les tissus complexes qui s&#39;interfacent avec tout l&#39;organisme.

Tumori solidi non sono semplicemente i cloni di cellule tumorali. Invece, essi sono organi anomali composti da pi&ugrave; tipi di cellule e matrice extracellulare. Alcuni aspetti dello sviluppo del tumore assomigliano a processi visti nello sviluppo di organi, mentre altri sono pi&ugrave; simile al rimodellamento del tessuto. Alcuni microambienti, specialmente quelli associati a lesioni tessutali, sono favorevoli per la progressione delle cellule mutanti, mentre gli altri si limitano. Le cellule tumorali possono anche istruire i tessuti circostanti a subire cambiamenti che promuovono la malignit&agrave;. Comprendere i modi complessi in cui le cellule tumorali interagiscono con l&#39;ambiente circostante, sia localmente nell&#39;organo tumore e sistemica del corpo nel suo complesso, ha implicazioni per la prevenzione del cancro efficace e terapia.

Tumori come organi: complessi dei tessuti che si interfacciano con l&#39;intero organismo.

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Tumores s&oacute;lidos no son simplemente clones de c&eacute;lulas cancerosas. Al contrario, son &oacute;rganos anormales, compuestos por varios tipos de c&eacute;lulas y matriz extracelular. Algunos aspectos del desarrollo del tumor se asemejan a procesos vistos en el desarrollo de &oacute;rganos, mientras que otros son m&aacute;s afines a la remodelaci&oacute;n tisular. Algunos microambientes, particularmente aquellos relacionados con la lesi&oacute;n del tejido, son favorables para la progresi&oacute;n de las c&eacute;lulas mutantes, mientras que otros la restringen. Las c&eacute;lulas cancerosas tambi&eacute;n pueden indicar a los tejidos circundantes a sufrir cambios que promueven la malignidad. Entender las complejas formas en que las c&eacute;lulas cancerosas interact&uacute;an con su entorno, tanto localmente en el &oacute;rgano del tumor y sist&eacute;mico en el cuerpo como un todo, tiene implicaciones para la eficaz prevenci&oacute;n y terapia.

Tumores como &oacute;rganos: tejidos complejos que interact&uacute;an con el organismo entero.

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Little is known about the dynamics of cancer cell death in response to therapy in the tumor microenvironment. Intravital microscopy of chemotherapy-treated mouse mammary carcinomas allowed us to follow drug distribution, cell death, and tumor-stroma interactions. We observed associations between vascular leakage and response to doxorubicin, including improved response in matrix metalloproteinase-9 null mice that had increased vascular leakage. Furthermore, we observed CCR2-dependent infiltration of myeloid cells after treatment and that Ccr2 null host mice responded better to treatment with doxorubicin or cisplatin. These data show that the microenvironment contributes critically to drug response via regulation of vascular permeability and innate immune cell infiltration. Thus, live imaging can be used to gain insights into drug responses inÂ situ.

Imaging tumor-stroma interactions during chemotherapy reveals contributions of the microenvironment to resistance.

On en sait peu sur la dynamique de la mort des cellules canc&eacute;reuses dans la r&eacute;ponse au traitement dans le microenvironnement tumoral. La microscopie intravitale des carcinomes mammaires de souris trait&eacute;es &agrave; la chimioth&eacute;rapie a permis de suivre la distribution des m&eacute;dicaments, la mort cellulaire et des interactions tumeur-stroma. Nous avons observ&eacute; des associations entre une fuite vasculaire et r&eacute;ponse &agrave; la doxorubicine, y compris une r&eacute;ponse am&eacute;lior&eacute;e chez les souris de null matrix metalloproteinase-9 qui avaient augment&eacute; la perm&eacute;abilit&eacute; vasculaire. En outre, nous avons observ&eacute; l&#39;infiltration CCR2 d&eacute;pendante des cellules my&eacute;lo&iuml;des apr&egrave;s traitement et cette Ccr2 souris h&ocirc;te null mieux r&eacute;pondus au traitement par la doxorubicine ou cisplatine. Ces donn&eacute;es montrent que le microenvironnement contribue gravement &agrave; la r&eacute;action aux m&eacute;dicaments par l&#39;interm&eacute;diaire de r&eacute;gulation de la perm&eacute;abilit&eacute; vasculaire et l&#39;infiltration de cellules immunitaires inn&eacute;es. Ainsi, l&#39;imagerie direct peut servir &agrave; &eacute;clairer dans les r&eacute;ponses de drogue in situs.

Imagerie des interactions tumeur-stroma pendant la chimioth&eacute;rapie r&eacute;v&egrave;le des contributions du microenvironnement de r&eacute;sistance.

Poco si sa circa le dinamiche della morte delle cellule di cancro in risposta alla terapia nel microambiente del tumore. Intravital microscopia di carcinomi mammari mouse trattati con chemioterapia ci ha permesso di seguire la distribuzione di droga, morte cellulare e interazioni tumore-stroma. Abbiamo osservato le associazioni tra perdite vascolari e risposta alla doxorubicina, tra cui una migliore risposta in matrix metalloproteinase-9 null topi che avevano aumentato le perdite vascolari. Inoltre, abbiamo osservato l&#39;infiltrazione di cellule mieloidi CCR2-dipendente dopo il trattamento e che Ccr2 topi null host ha risposto meglio al trattamento con doxorubicina o cisplatino. Questi dati mostrano che il microambiente criticamente contribuisce alla risposta di droga tramite regolazione della permeabilit&agrave; vascolare e infiltrazione di cellule immuni innate. Cos&igrave;, dal vivo imaging pu&ograve; essere utilizzato per acquisire conoscenze in risposte di droga in situ.

Imaging interazioni tumore-stroma durante chemioterapia rivela contributi del microambiente di resistenza.

&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x816B;&#x760D;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x751F;&#x4F53;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7642;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x5206;&#x5E03;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3084;&#x816B;&#x760D;&#x9593;&#x8CEA;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x5F93;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x6F0F;&#x308C;&#x3084;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x6F0F;&#x308C;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 9 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; CCR2 &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3068; null &#x30DB;&#x30B9;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3001;Ccr2 &#x6D78;&#x6F64;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x85AC;&#x5264;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x3068;&#x751F;&#x6765;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306B;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6; &#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x85AC;&#x7269;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x5834;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xC791;&#xC740; &#xC885;&#xC591; microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD559;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. Intravital &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95;&#xC758; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; carcinomas &#xB9C8;&#xC57D; &#xC720;&#xD1B5;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xACFC; &#xC885;&#xC591;-&#xAE30;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD5C8;&#xC6A9;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; &#xAD00; &#xB204;&#xC124; &#xBC0F; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 9 null &#xC950; &#xD608;&#xAD00; &#xC720;&#xCD9C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;, &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; &#xAC04;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; CCR2 &#xC885;&#xC18D; &#xCE68;&#xD22C; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xADF8; Ccr2 null &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC950; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xB610;&#xB294; cisplatin&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC798; &#xBC18;&#xC751; &#xD6C4; &#xAD00;&#xCC30;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; microenvironment &#xD608;&#xAD00; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xBC0F; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xD22C;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC57D;&#xBB3C; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xACB0;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC601;&#xC0C1; &#xD604;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC57D; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95; &#xC911; &#xC885;&#xC591; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xC800;&#xD56D; microenvironment&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC; &#xAE08;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

Poco se sabe sobre la din&aacute;mica de muerte celular en respuesta a la terapia en el microentorno del tumor. Microscopia intravital de carcinomas mamarios de rat&oacute;n tratados con quimioterapia permiti&oacute; seguir la distribuci&oacute;n de los f&aacute;rmacos, muerte celular y las interacciones del tumor de estroma. Se observaron asociaciones entre salida vascular y la respuesta a la doxorrubicina, incluyendo mejorar la respuesta en ratones nulo de matriz metaloproteinasa 9 que hab&iacute;an aumentado la salida vascular. Adem&aacute;s, se observ&oacute; infiltraci&oacute;n CCR2 dependiente de c&eacute;lulas mieloides despu&eacute;s del tratamiento y eso Ccr2 ratones null anfitri&oacute;n respondieron mejor al tratamiento con doxorrubicina o cisplatino. Estos datos demuestran que el microambiente cr&iacute;ticamente contribuye a la respuesta de la droga mediante la regulaci&oacute;n de la permeabilidad vascular y la infiltraci&oacute;n de c&eacute;lulas inmunitarias innatas. As&iacute;, en proyecci&oacute;n de imagen puede utilizarse para ganar penetraciones en las respuestas de la droga in situ.

Elizabeth S. Nakasone

Watson School of Biological Sciences

Live Imaging of Drug Responses in the Tumor Microenvironment in Mouse Models of Breast Cancer